冠心病降脂治疗的研究进展

Progress of lipid-lowering therapy for coronary heart disease

摘要

血脂异常是冠心病主要的致病因素，其会引起血管内皮细胞损伤、动脉粥样硬化，进而导致冠心病发生。降脂治疗是冠心病管理重要策略之一，可以减少动脉粥样硬化斑块的形成和进展，改善血管功能，降低冠心病的发生率。目前，关于临床中不同患者降脂方案的选择仍存在争议。本文结合了国内外的研究，从不同类别的降脂药物调控血脂代谢机制及不同患者个性化降脂方案选择两方面进行综述。文献复习结果表明，临床中常用的降脂药物分为他汀类药物、贝特类药物、胆固醇吸收抑制剂、前蛋白转化酶枯草溶菌素9（Pro-protein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制剂、烟酸和高纯度鱼油制剂等，不同药物降脂机制各异，但均可以达到降脂目的。针对合并高血压、糖尿病、慢性肾脏病及妊娠等患者，需制定个性化的血脂管理方案，最大限度降低降脂药物对靶器官的损害，同时降低冠心病等心血管疾病的发病风险，为患者带来更大的临床获益。

关键词

血脂异常 / 冠心病 / 降脂 / 药物

Key words

Dyslipidemia / Coronary heart disease / Lipid lowering / Drugs

冠心病是一种严重的心血管疾病，其在全球范围内的发病率和死亡率均不断上升^［1-3］。根据流行病学数据，我国冠心病现患人数超过3.3亿，死亡率高达322.31/10万，是导致我国居民死亡的主要原因之一^［4-5］。冠心病的发病机制复杂，涉及多种因素，包括高血压、高血脂、糖尿病、肥胖以及不健康的生活方式等^［6］。高血脂是冠心病的主要危险因素之一，当血液中血脂水平升高时，其可以在血管壁上沉积，形成动脉粥样硬化斑块，从而导致血管狭窄和堵塞，增加心脏病发病风险。因此在冠心病的管理中，降脂治疗起重要作用。通过降低血脂水平，可以减少动脉粥样硬化斑块的形成和进展，改善血管功能，降低血栓形成的风险，进而降低冠心病的发生^［7］。本文综述了降脂治疗在冠心病管理中的进展，以期为冠心病的预防和治疗提供参考。

1 冠心病与血脂异常

血脂异常是指血液中脂质水平异常升高或降低^［8］，其不仅直接影响血管内皮细胞功能，还通过多种途径参与冠心病发病过程^［9］。一项纳入4 400多例患者的多中心随机临床对照试验表明，冠心病患者甘油三酯、低密度脂蛋白（Low density lipoprotein，LDL）水平显著升高，且将LDL水平控制在50～70 mg·dL^-1对冠心病的预防效能不亚于高强度他汀类药物疗效^［10］。调查研究显示，在成年冠心病患者中，75%患者的LDL水平未达到美国心脏病学会（American college of cardiology， ACC）/美国心脏协会（American heart association， AHA）指南的目标，90%患者未达到欧洲心脏病学会（European society of cardiology， ESC）指南的目标，提示LDL与冠心病发生发展密切相关^［11］。高胆固醇水平，特别是LDL的升高，可引起其在血管内皮沉积。在巨噬细胞作用下发生氧化，成为氧化型低密度脂蛋白（Oxidized low density lipoprotein，oxLDL）。oxLDL促进氧自由基产生，从而直接损伤内皮细胞。此外，oxLDL可通过核转录因子-κB（Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells，NF-κB）途径^［12］，促进白细胞介素1（Interleukin-1，IL-1）、肿瘤坏死因子α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎症介质释放，从而下调Bcl-2相对表达和上调Caspase-9相对表达，促进血管内皮细胞凋亡^［13］，导致内皮细胞损伤。受损的内皮细胞使血液中的胆固醇、脂蛋白等脂质物质能够更容易穿过血管壁，进入动脉壁内。这些脂质物质在动脉壁内逐渐沉积，进而引发炎症反应，炎症刺激下内皮细胞表面黏附分子表达增加^［14］，吸引单核巨噬细胞进入血管壁并聚集于动脉壁内。单核巨噬细胞进入血管内壁后，可以摄取脂质颗粒，形成泡沫细胞，并最终导致动脉粥样斑块形成。随着脂质不断沉积，动脉粥样硬化斑块逐渐增大并破裂，斑块破裂后，血液中的血小板会聚集并形成血栓，阻塞冠状动脉，导致心肌缺血和心肌梗死。

2 降脂药物的分类和作用机制

对血脂异常的监测和调控，特别是高胆固醇、高甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇的控制，对于预防和治疗冠心病具有重要的临床意义，ZHANG Y等^［15］对18 288例不同年龄段的参与者调查显示，调节LDL水平可降低动脉粥样硬化性冠心病的终生发病风险。目前，临床中常用的降脂药物分为他汀类药物、贝特类药物、胆固醇吸收抑制剂、前蛋白转化酶枯草溶菌素9（Pro-protein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制剂、烟酸、高纯度鱼油制剂和红曲制剂等。

2.1　他汀类药物

他汀类药物是一类3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（Hydroxymethylglutaryl coenzyme A，HMG-CoA）还原酶抑制剂。HMG-CoA是脂质代谢关键酶，他汀类药物具有与HMG-CoA相似化学结构，能够与HMG-CoA还原酶的活性部位结合，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，从而减少肝脏中胆固醇的合成^［16］。当肝脏中胆固醇水平下降时，肝细胞通过“反馈机制”增加细胞LDL受体数量来增加胆固醇摄取，从而维持胆固醇平衡。因此，他汀类药物还可间接增加肝细胞表面LDL受体数量，加速血液中LDL胆固醇清除^［17］，从而降低血液中LDL水平。据报道，瑞舒伐他汀可将65～70岁患者主要不良心血管事件（Major adverse cardiovascular events，MACE）的发生风险降低49%，而70岁以上人群可降低26%^［18］。另外一项多中心随机临床对照试验结果显示，相较于安慰剂，他汀类药物治疗可以降低心血管疾病的发生风险^［19］。中国血脂管理指南也推荐对于高危患者，他汀类药物可用于一级预防用药（Ⅰ类推荐），而对于冠心病二级预防需常规使用，以降低心血管事件复发风险^［20］。

尽管他汀类药物调节血脂疗效确切，然而临床调查显示仍高达50%的人群会由于他汀类药物的不良反应而终止使用^［21］，其中他汀类相关性肌病是最常见的不良反应之一，其临床发生率为1.5%～10.0%，可导致患者肌无力、肌痛等，严重者甚至出现横纹肌溶解。目前关于他汀类药物相关肌病的具体发病机制尚不十分明确，多数学者认为与基因多态性、线粒体功能损伤、HMG-CoA途径调控异常、他汀类药物介导免疫反应等相关^［22］。此外，研究显示老年、体质量指数低、甲状腺功能减退、合并其他系统疾病和重大手术等因素均会增加他汀类药物相关肌病的发生风险^［23］。因此，临床上对以上人群他汀类药物使用要谨慎。目前国内临床上他汀类药物有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀，根据强度可分为中等强度他汀治疗与高强度他汀治疗。其中高强度他汀治疗降低低密度脂蛋白胆固醇（Low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平＞50%，中等强度他汀治疗降低LDL⁃C水平25%～50%。不同种类与剂量的他汀类药物降胆固醇幅度有一定差别。但任何一种他汀类药物剂量倍增时，LDL-C进一步降低幅度仅约6%，即所谓“他汀类药物疗效6%效应”。

2.2　贝特类药物

贝特类药物是一类苯氧芳酸类调脂药，可以激活过氧化物酶增殖体激活受体（Peroxidase proliferator activated receptor a，PPARa），诱导脂蛋白酯酶表达，同时抑制ApoCⅢ合成，促进甘油三酯（Triglycerides，TG）脂解及极低密度脂蛋白（Very low-density lipoprotein，VLDL）清除，贝特类药物可将TG降低25%～50%^［24］。此外，脂蛋白酯酶还可以增加肝脏脂肪酸转运蛋白的表达或活性，促进肝脏摄取更多的脂肪酸，减少脂肪酸在血液中的浓度。代表药物有非诺贝特、吉非罗齐、氯贝丁酯和苯扎贝特、佩玛贝特。贝特类药物还可抑制激素敏感性酯酶活性，减少肝脏合成甘油三酯的量，改善脂质代谢和调节血脂水平。研究发现，辛伐他汀联合非诺贝特可以显著降低患者血脂水平，降低心血管事件发生风险^［25］。有研究证实基因多态性是影响贝特类药物降脂疗效的主要因素之一，APOA1/C3/A4/A5基因多态性与非诺贝特降脂治疗的反应性相关，APOB基因多态性中rs676210阳性个体可显示出对非诺贝特较好的敏感性^［26］。因此，结合基因检测指导个体化用药，对提高患者降脂疗效、优化临床管理策略至关重要。

2.3　胆固醇吸收抑制剂

人体血液循环中胆固醇主要来自2种途径，即体内代谢途径和肠道吸收。体内代谢途径主要是在肝脏内进行，其中HMG-CoA为该途径的关键酶。他汀类药物作用机制即通过抑制HMG-CoA活性，减少内源性胆固醇合成。胆固醇的肠道吸收主要依靠核孔蛋白（Nucleoporins，NPC）。NPC是位于小肠黏膜刷状缘的一种特殊转运蛋白，用于维持核孔形态及管理物质运输^［27］。正常情况下，来自食物或胆汁内的胆固醇进入小肠后，经NPC转运进入血液。胆固醇吸收抑制剂可选择性抑制NPC活性，从而有效减少肠道内胆固醇的吸收，降低血浆胆固醇水平。代表药物有依折麦布、海博麦布，其中依折麦布的推荐剂量为10 mg·d^-1，可晨服或晚上服用，其安全性和耐受性良好。研究表明，单独应用依折麦布可使LDL-C和胆固醇水平降低15%以上^［28］。由于依折麦布作用机制与他汀类具有互补作用，因此临床中可以联合使用2种降脂药物，提高降脂疗效。他汀类药物与依折麦布联合使用，可产生良好协同作用。

2.4　PCSK9抑制剂

PCSK9在低密度脂蛋白的代谢调控中扮演着关键角色（图1），正常情况下，LDLR从细胞膜上将LDL转移到细胞内，在溶酶体的作用下被降解，而LDLR则会移至细胞表面进行下一轮转运^［29］。PCSK9可与细胞膜表面的LDLR结合，促进LDLR降解，进而降低LDL-C的清除效率，使血液中的LDL-C水平升高。PCSK9抑制剂可抑制PCSK9活性，降低对LDL-R的抑制作用，使机体血脂水平降低。

目前PCSK9抑制剂根据各自作用靶点不同，主要分为3类：⑴反义寡核苷酸或小干扰RNA（Small interfering RNA，siRNA）：siRNA是一种由21～23个核苷酸组成的RNA分子，其包含导引链和反义链2个部分，前者具有与PCSK9 mRNA特定序列互补的序列，可将siRNA导向目标PCSK9 mRNA并相互结合，导致PCSK9 mRNA的结构改变，诱导PCSK9 mRNA降解，从而抑制PCSK9转录及合成^［30］；代表药物有Inclisiran、AZD8233。⑵单克隆抗体或模拟抗体蛋白物^［31］：通过靶向结合PCSK9，阻断PCSK9与LDL-R结合，减少PCSK9对LDL-R的抑制作用；此外，PCSK9还可模拟LDLR的特定结构，并特异性结合PCSK9的C末端发挥抑制PCSK9功能的作用；代表药物有Evolocumab、Alirocumab、托莱西单抗等。⑶作用于PCSK9蛋白催化部位的小分子肽类^［32］：这类肽类可与PCSK9蛋白的催化部位结合，从而改变蛋白构象，进而影响PCSK9蛋白与LDLR结合。代表药物有Enlicitide、DC371739。

一项纳入375例患者的2b期临床试验结果显示，MK-0616可使患者LDL-C水平降低41.2%～60.9%^［33］。BITTNER V A等^［34］对18 924例冠心病患者使用阿利西尤单抗治疗随访显示，治疗12个月后，阿利西尤单抗可将脂蛋白（a）降低5.0 mg·dL^-1，将LDL-C降低51.1 mg·dL^-1。阿利西尤单抗治疗可使STEMI患者接受直接经皮冠状动脉介入治疗后LDL降低22%，使LDL达标率提高2倍^［35］。

HAN Y等^［36］选取接受最大耐受剂量他汀类药物治疗LDL⁃C仍不达标［＞1.8 mmol·L^-1（70 mg·dL^-1）］的动脉粥样硬化性心血管疾病（Atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）高危患者共615例，2∶1随机接受阿利西尤单抗或依折麦布治疗24周，结果显示，使用阿利西尤单抗治疗的LDL-C降幅和达标率均高于依折麦布治疗，提示在最大耐受剂量他汀类药物应用基础上，阿利西尤单抗的降脂幅度优于依折麦布。研究发现，在接受依洛尤单抗治疗5年的随访期间，除注射部位不良反应外，不增加其他不良反应发生率，具有良好的临床安全性^［37］。CHEN Y等^［38］评估了依洛尤单抗在2型糖尿病伴血脂异常人群中的应用效果，结果显示，治疗12周时，依洛尤单抗可显著降低患者LDL⁃C水平74.8%～85.0%。上述研究证实了PCSK9抑制剂联用他汀类药物在降脂治疗中明确的临床获益及良好的安全性。因此，对于超高危ASCVD患者，可考虑联合PCSK9抑制剂治疗，使患者LDL⁃C水平达标。

PCSK9抑制剂在降低LDL-C水平方面表现出卓越的效果，成为促进动脉粥样硬化性心血管疾病患者血脂管理达标的重要药物。PCSK9抑制剂的有效性不仅局限于特定患者群体，而在多样化患者人群中也得到了验证。这为广泛的患者群体提供了一种有效的降脂治疗选择，尤其是对其他降脂药物不耐受或LDL-C水平无法达到目标的患者，提供了一种安全、有效且能显著降低心血管风险的选择。

2.5　烟酸类药物

烟酸属于B族维生素类药物，大剂量烟酸可与G蛋白偶联受体GPR109A结合，抑制甘油酯酶表达和活性，进而抑制脂肪动员，减少肝脏VLDL合成，使VLDL向LDL转化减少，从而降低LDL-C水平；此外，烟酸还可以增加脂蛋白酯酶（Lipoprotein lipase，LPL）活性，促进甘油三酯降解^［39］。研究显示，烟酸对TG的降低幅度约为35%^［24］。阿昔莫司、烟酸缓释片可将脂蛋白（a）降低40%^［24］。

2.6　高纯度鱼油制剂

高纯度鱼油制剂中含有活性成分Omega-3脂肪酸，可降低甘油三酯水平，也可作为常规降脂方案的辅助治疗。有研究表明Omega-3脂肪酸可使其甘油三酯水平降低约20%～30%，进而降低心血管疾病发病风险^［40］。

2.7　红曲制剂

血脂康为红曲提取物，含有天然他汀类成分以及不饱和脂肪酸、植物甾醇、黄酮苷、生物碱和多种氨基酸等活性成分，其降脂机制与他汀类药物类似，常用剂量为0.6 g，2次·d^-1。血脂康能全面调节血脂谱，可将总胆固醇降低20%、LDL-C降低26%～34%、TG降低32%、ApoB降低27%、HDL-C升高18%、ApoA1升高13%、主要终点事件发生风险降低45.1%、全因死亡风险降低33%^［41-42］。其他红曲制剂包括脂必泰和脂必妥，可将TG降低35%左右^［43-45］。

血脂异常的监测和调控在预防和治疗冠心病方面具有极其重要的临床意义。不同类别的降脂药物以其独特的机制调控血脂代谢，为预防和治疗冠心病提供了广泛而多样化的选择。这种多样性使医师能根据患者的具体情况和需要，选择最合适的降脂药物，从而更有效地管理患者的血脂水平，进一步降低冠心病等心血管疾病的发病风险。

3 降脂药物的预期降幅

不同种类与剂量他汀类药物LDL-C预期降幅见表1。胆固醇吸收抑制剂单用时LDL-C预期降幅为15%～22%，与他汀类药物联用时可进一步降低21%～27%；PCSK9抑制剂单独使用时LDL-C预期降幅为47%～57%，与他汀类药物或胆固醇吸收抑制剂联用时可进一步降低44%～75%^［46-47］。

4 降脂药物的选择

对于最大耐受剂量他汀类药物治疗4～6周后LDL-C不达标的超高危ASCVD患者，可考虑联合非他汀类药物治疗。对于预计他汀类药物联合依折麦布治疗可达标（＜1.4 mmol·L^-1且较基线降幅≥50%）的患者，建议他汀类药物联合依折麦布；对于预计不达标的患者，建议他汀类药物联合PCSK9抑制剂；对于他汀类药物联合依折麦布治疗4～6周后LDL-C仍不达标的患者，建议联合PCSK9抑制剂；如患者出现肌病或肝功能受损，经评估明确为他汀类药物（任何种类或剂量）不耐受的患者，建议采用PCSK9抑制剂治疗，以降低LDL-C水平。

5 特定人群的个体化降脂治疗

5.1　高血压患者

应根据危险分层，确定高血压个体相应的LDL-C目标值，予以积极降胆固醇治疗^［48］。

5.2　糖尿病高危患者

建议选择他汀类药物作为基础降脂治疗，如果LDL-C不达标，需联合胆固醇吸收抑制剂或PCSK9抑制剂^［49-50］。如果LDL-C达标后仍有TG增高或非HDL-C不达标，考虑联合高纯度IPE、ω-3脂肪酸或贝特类药物^［51-53］。

5.3　慢性肾脏病（Chronic kidney disease，CKD）患者

贝特类药物可升高肌酐水平，中重度CKD患者联合使用贝特类与他汀类药物强化降脂时，可能增加肌病风险^［20］。因此，CKD患者应避免大剂量应用他汀类药物。

5.4　动脉粥样硬化性缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作（Transient Ischemic Attack，TIA）患者

推荐他汀类药物作为首选治疗药物^［54-55］。他汀类药物治疗LDL-C不达标者可加用胆固醇吸收抑制剂^［50］；对于动脉粥样硬化性缺血性脑卒中或TIA，他汀类药物联合胆固醇吸收抑制剂治疗LDL-C不达标者，可加用PCSK9抑制剂^{［49，56］}。

5.5　75岁及以上老年人

常患有多种慢性疾病需服用多种药物，大多有不同程度的肝肾功能减退，降脂药物剂量的选择需要个体化，起始剂量不宜太大，应根据治疗效果调整降脂药物剂量并监测肝肾功能和肌酸激酶^［20］。

5.6　妊娠患者

血脂管理重点是筛查，药物选择非常有限，高胆固醇血症患者通常不建议使用他汀类药物、胆固醇吸收抑制剂和PCSK9抑制剂。对于妊娠合并急性冠脉综合征（Acute coronary syndrome，ACS）患者可考虑使用胆酸螯合剂，家族性高胆固醇血症合并ASCVD可考虑使用脂蛋白分离（Lipoprotein apheresis，LA）治疗；对于严重高TG血症（＞5.6 mmol·L^-1）患者可考虑使用高纯度ω-3脂肪酸；严重高TG患者，谨慎使用贝特类药物；对于合并胰腺炎患者可考虑LA治疗^［20］。

5.7　家族性高胆固醇血症患者

尽早发现和确诊以尽早启动和终身坚持降胆固醇治疗是家族性高胆固醇血症患者预防心血管并发症的根本治疗措施，根据LDL-C达标需求和个体耐受情况选择单药或联合降LDL-C药物，包括他汀类药物、胆固醇吸收抑制剂、PCSK9抑制剂等^［20］。

6 小结与展望

冠心病是一种常见且危险的心血管疾病，降脂治疗是预防和控制冠心病的重要策略之一。目前临床常用的降脂药物包括他汀类药物、贝特类药物、胆固醇吸收抑制剂、PCSK9抑制剂、烟酸、高纯度鱼油制剂和红曲制剂等。这些药物以不同的机制调节血脂代谢，提供了广泛而多样化的选择。他汀类药物可减少内源性胆固醇的合成，间接增加肝细胞表面的LDL受体数量，从而降低血液中LDL水平。贝特类药物通过激活过氧化物酶增殖体激活受体降低血脂水平。胆固醇吸收抑制剂可抑制肠道内胆固醇吸收。PCSK9抑制剂可提高LDL受体活性，从而降低血液中LDL-C水平。大剂量烟酸通过抑制甘油酯酶活性、增加脂蛋白脂酶的活性以及降低VLDL分泌等方式达到降脂目的。高纯度鱼油制剂通过减少TG合成与分泌及TG掺入VLDL、增强TG从VLDL颗粒中清除降低血清TG浓度。红曲制剂的降脂机制与他汀类药物类似。针对不同患者，需制定个性化的血脂管理方案，最大限度降低冠心病等心血管疾病的发病风险。

近年来，一些新型降脂药物如siRNA、单克隆抗体等的研发和临床应用拓宽了降脂治疗的选择范围，提供了更多适用于不同患者的治疗策略。对于新型的降脂药物，其长期疗效、安全性和具体作用机制需要进一步深入研究和探索。同时，目前基因多态性对降脂药物的疗效研究很少。面对这些挑战，未来的研究方向应当着眼于加深对新型降脂药物的了解，同时深入研究基因多态性对降脂治疗的影响，为患者带来更大的临床获益。

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