组蛋白去乙酰化酶6在糖尿病及其并发症中的作用

The role of histone deacetylase 6 in diabetes mellitus and its complications

摘要

糖尿病（Diabetics mellitus，DM）是一种以持续高血糖为特征的代谢性疾病，伴随的高血糖会导致各种组织、脏器的损害（如肌肉、大脑、眼、肾、心脏和血管等），从而引发多种并发症包括糖尿病肾病（肾小球滤过功能下降）、糖尿病急性心脏损伤（心肌梗死）、糖尿病认知功能障碍（记忆力下降、注意力不集中、思维迟钝和学习能力减退等）、糖尿病性肌萎缩（肌肉组织的萎缩和肌力减弱）和糖尿病眼病（视网膜病变、视力下降和眼部症状）等。研究发现，人类许多疾病都与组蛋白去乙酰化酶（Histone deacetylase，HDAC）的失调有关，其中包括糖尿病。组蛋白去乙酰化酶6（Histone deacetylase 6，HDAC6）是组蛋白去乙酰化酶家族中独特的一员，与其他家族成员不同的是，HDAC6定位于细胞质中，它几乎只对细胞质的蛋白质进行脱乙酰化。研究表明，HDAC6在神经退行性疾病、急性肝损伤和肿瘤动物模型中的表达和活性增加。此外，研究发现，HDAC6在糖尿病及其并发症中发挥重要作用，且HDAC6抑制剂有效减缓了各种代谢性疾病的进展，这表明靶向抑制HDAC6的表达或活性可能为治疗糖尿病提供一种新的方法。本文综述了HDAC6的独特功能，并概述其抑制剂在治疗糖尿病及其并发症中的潜力。

关键词

糖尿病 / 组蛋白去乙酰化酶6 / 表观遗传学 / 并发症

Key words

Diabetes mellitus / Histone deacetylase 6 / Epigenetics / Complication

根据2023年4月6日发布的第10版《全球糖尿病概览》数据显示，截至2023年，全球约有5.37亿糖尿病（Diabetics mellitus，DM）患者，中国糖尿病患者人数达1.41亿，发病率高达12.8％^［1-2］。糖尿病是一组由多病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，长期高血糖会导致多系统损害，如眼、肾、神经、心脏、血管等组织器官出现慢性进行性病变和功能减退及衰竭。病情严重或应激时，可发生急性严重代谢紊乱，如糖尿病酮症酸中毒和高渗高血糖综合征。当机体长期处在高血糖环境时，机体代谢发生紊乱从而导致一系列的并发症，如感染性疾病、微血管病变、动脉粥样硬化性心血管疾病、神经系统并发症和糖尿病足等。

表观遗传指的是不涉及DNA序列改变的可遗传的基因表达变化，组蛋白的共价修饰在其中起着重要作用，主要包括磷酸化、乙酰化、甲基化和泛素化等^［3］。这些表观遗传调控方式对于确保细胞中基因活性的稳定转录至关重要，任何异常的调控方式都会导致不适当的基因表达^［4］。近年来，表观遗传在疾病的发病机制中起着重要作用，且许多表观遗传的改变是可逆的，这为未来实现个体化医疗和精准医疗提供可能。乙酰化修饰和脱乙酰化修饰是重要的修饰方式，是基因表达调控的主要驱动力。在正常生理状态下，组蛋白乙酰化与脱乙酰化的动态平衡由组蛋白乙酰基转移酶与组蛋白去乙酰化酶（Histone deacetylase，HDAC）调控，共同影响染色体构型的重组与变化。HDAC家族中，HDAC6具有独特的结构和功能，其定位于细胞质而非细胞核。越来越多的研究表明，HDAC6参与了糖尿病及其并发症的发生发展^［5-10］。因此，本文对HDAC6在糖尿病及其并发症中的作用及机制进行综述，以期为糖尿病及其并发症的临床治疗提供参考。

1 HDAC6的结构与功能

目前在人体中发现了18种HDACs，分为4个类别：Ⅰ、Ⅱa/Ⅱb、Ⅲ和Ⅳ，其中Ⅰ、Ⅱa/Ⅱb和Ⅳ类属于依赖Zn离子的HDAC，Ⅲ类属于依赖NAD^＋的沉默调节蛋白。HDAC在体内广泛表达，发挥修饰组蛋白和非组蛋白、调节染色质结构、抑制或激活基因表达以及调节细胞代谢的作用。Ⅰ类（HDACs1、HDACs2、HDACs3和HDACs8）在人类细胞系和细胞核组织中广泛表达；Ⅱ类（HDACs4、HDACs5、HDACs6、HDACs7、HDACs9和HDACs10）表现出组织特异性表达，并可在细胞核和细胞质之间穿梭；Ⅲ类或乙酰化酶（Sirtuins，SIRTs）依赖于NAD^＋，与其他类HDACs相比，具有非常独特的去乙酰化催化机制；Ⅳ类仅包含1个酶：HDAC11。HDAC11在大脑、心脏、肌肉、肾脏和睾丸都有表达，然而目前对其功能知之甚少^［11］。树状图显示，HDAC6在进化上与HDAC10最密切相关（图1）。由于HDAC6与其他类HDAC的同一性较低，这导致其在进化的过程中易与其他HDAC分离，成为独立的一支。HDAC6是经典HDAC家族中相当独特的酶，因为它含有串联排列的2个催化结构域^［12-13］（图2）。

在18种HDACs中，HDAC6因其独特的功能（主要在细胞质中去乙酰化非组蛋白蛋白质），与癌症、神经退行性疾病、炎症和代谢紊乱等多种疾病相关，在细胞自噬中的关键角色、调控炎症反应以及作为潜在药物靶点的优势，引起广泛关注。HDAC6具有多功能性的酶，不仅可以去除组蛋白上的乙酰基，还作用于多种非组蛋白底物，广泛参与细胞生物学过程，特别是细胞应激反应、信号传导、细胞运动和聚集等。HDAC6包含多个主要结构域，其中催化结构域（CD1和CD2）分别位于N端和C端附近^［14］，能够去乙酰化多种非组蛋白底物如α-微管蛋白^［15］。HDAC6的底物包括α-微管蛋白（通过去乙酰化影响微管稳定性和细胞运动）、HSP90（通过去乙酰化调节其功能，影响蛋白质折叠和稳定性）、Cortactin（通过去乙酰化影响细胞骨架重组和运动）、聚泛素链（通过结合参与蛋白质降解和自噬途径）以及一些细胞外基质蛋白质和转录因子（通过去乙酰化影响基因表达和细胞信号传导）。HDAC6通过其多样的结构域和底物，参与多个细胞功能和信号通路^［16］，成为研究细胞生物学过程、疾病机制和潜在治疗靶标的重要分子^［17］。

2 HDAC6与糖尿病及并发症的关系

2.1　HDAC6与糖尿病

糖尿病是一种代谢性疾病，其基本特征是持续性高血糖。但病因和发病机制尚不明确，胰岛素分泌缺陷、肝糖原输出增多等均可导致糖尿病。胰腺β细胞数目减少及体积的减小是2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）发病的关键因素之一^［18-20］。有研究^［21］发现，采用HDAC6的特异性抑制剂Tubacin处理MIN6细胞后，胰岛素受体底物2（Insulin receptor substrate 2，IRS2）的表达和胰岛素信号均被下调（Akt和S6的磷酸化被抑制），而采用siRNA技术下调HDAC6的表达后，也显著下调了胰岛素信号。同样，在培养的db/db小鼠胰岛中也发现，HDAC6抑制剂也能抑制胰岛中的胰岛素信号，且db/db小鼠胰岛中HDAC6的表达上调^［21］。这些结果表明HDAC6可能通过调节胰岛素信号传导参与糖尿病发生发展。

2.2　HDAC6与糖尿病肾病

糖尿病肾病（Diabetic nephropathy，DN）是糖尿病最常见、最严重的并发症之一，影响约40%的T2DM患者，主要由肾小球和肾小管微血管病变引起。DN的主要病理特征包括肾小球系膜细胞肥大、基底膜增厚、足细胞损伤、肾小管肥大和间质纤维化，易导致肾小球硬化^［22-24］。有研究^［25］表明，HDAC抑制剂在DN中发挥保护作用，如曲古抑菌素A（Trichostatin A，TSA）和伏立诺他（Suberoylanilide hydroxamic acid，SAHA）等，具有抗纤维化、抑制炎症反应和阻断EGFR信号传导等功能^［26］。HDAC6抑制剂TSA在DN大鼠模型中降低细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）蛋白表达，防止上皮细胞-间充质转化（Epithelial-mesenchymal transition，EMT）^［27］。抑制组蛋白去乙酰化酶2活性可降低活性氧（Reactive oxygen species，ROS）生成，抑制TGF-β/Smads信号通路介导的纤维化^［28］。表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor，EGFR）信号通路可被乙酰化调控，而EGFR活化可介导DN发生发展^［29］。因此，糖尿病早期肾损害可能与表观遗传学调节有关。研究表明，通过抑制HDAC，可以调控EGFR的表达，从而发挥肾脏保护作用^［30］。研究发现，HDAC6在T2DM患者和具有白蛋白尿的db/db小鼠的肾脏中显著激活，同时在晚期糖基化终产物（Advanced glycation end products，AGE）处理的足细胞中也被显著激活^［7］。抑制HDAC6活性或表达可保护db/db小鼠肾脏免受高血糖的影响并抑制DN发展，同时降低了微管的稳定性，进而抑制足细胞运动。研究发现，HDAC6是通过去乙酰化赖氨酸40残基的α-微管蛋白来部分调节AGE处理的足细胞的自噬和运动^［7］。siRNA或选择性抑制剂Tubacin抑制HDAC6可恢复足细胞的自噬水平和运动能力，证明HDAC6活性增强可减少乙酰化的α-微管蛋白，促进AGE处理下的足细胞运动能力，抑制自噬，加快DM的发展。

2.3　HDAC6与糖尿病急性心脏损伤

DM是发生冠心病的最重要危险因素之一，长期血糖控制不佳导致糖尿病周围血管病变，可引发动脉粥样硬化，导致血管供血不足。因此，糖尿病患者更易发生心肌缺血和再灌注（Myocardial ischemic and reperfusion，MI/R）损伤，这与过量的ROS产生和抗氧化防御能力下降直接相关。HDAC6是抗氧化蛋白过氧化物酶1（Peroxiredoxin 1，Prdx1）的调节剂，与心血管疾病相关。研究表明，HDAC6活性过高和乙酰化Prdx1水平降低会使糖尿病心脏更易受到MI/R损伤^［31］。TSA的应用能有效抑制HDAC6的表达与活性，从而缓解并改善糖尿病MI/R大鼠的心脏功能，减少心肌梗死，减弱ROS的生成能力，减轻对血管的损伤，并增加Prdx1的水平。此外，HDAC6通过调节Prdx1的K197位点的乙酰化，恢复了ROS的消除能力，为对抗MI/R或缺氧/复氧（Hypoxia reoxygenation，H/R）损伤提供保护作用。

2.4　HDAC6与糖尿病认知功能障碍

认知功能可以分为记忆力、计算力、思维理解判断能力、定向力和执行功能等。记忆力、处理速度、执行功能和注意力降低严重影响生活自理，且社会功能大幅下降，将其称为认知功能障碍。研究表明，T2DM会增加认知功能障碍的风险，尤其在患者年龄增长时，痴呆的患病率也上升^［32］。在T2DM患者中，持续高血糖环境易导致缺氧代谢性酸中毒，损害脑细胞，进而影响中枢神经系统。此外，晚期糖基化终末产物在患者中显著积累，并通过多种机制对神经细胞产生毒性，导致认知功能障碍^［33］。神经变性可能由转录失调、神经保护基因抑制和凋亡基因激活引起，而表观遗传修饰变化可能导致神经元损伤，最终导致认知功能障碍。这些表观遗传修饰主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰和miRNAs修饰。组蛋白乙酰化、甲基化和磷酸化等修饰可能干扰与大脑可塑性和记忆形成相关的基因转录调节。研究发现，组蛋白乙酰化在1型糖尿病（Type 1 diabetes mellitus，T1DM）和T2DM认知功能障碍中发挥重要作用，T1DM和T2DM小鼠脑区HDAC活性显著升高，组蛋白乙酰转移酶活性保持不变^［1］。在T1DM和T2DM脑区观察到HDAC2、HDAC3 mRNA和蛋白表达显著增加，证实了HDAC活性增加。而糖尿病脑组织中HDAC1、HDAC5、HDAC6、HDAC7 mRNA和蛋白表达均无明显变化。T1DM和T2DM通过上调HDACs调控H3和H4乙酰化稳态，导致记忆和突触可塑性相关蛋白如脑源性神经营养因子、突触素和小鼠突触后密度蛋白-95显著减少，从而导致糖尿病相关的认知功能下降。然而给予HDAC抑制剂后可以减轻糖尿病所造成的认知功能下降和记忆损伤，表明HDAC可能是治疗糖尿病认知功能障碍的重要靶点。

2.5　HDAC6与糖尿病性肌萎缩

肌肉萎缩的主要症状包括肌肉无力、收缩困难和肌肉体积明显减小。其组织病理学表现为肌纤维形态异常增大、质量下降、脂肪和结缔组织取代肌纤维^［34］。糖尿病性肌萎缩症是糖尿病的一种并发症，主要表现为神经病变引起的感觉和运动神经损害^［35］。研究发现，二甲双胍在调节肌肉萎缩方面发挥作用，而HDAC6也参与其中^［36］。虽然二甲双胍是T2DM患者的首选药物，但其也有许多不良反应，包括影响肌肉功能等。研究发现，阿卡地辛（Acadesine，AICAR）、二甲双胍和干扰素（Interferon，IFN）/肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor，TNF）治疗均可激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK），但只有AICAR可预防IFN/TNF诱导的萎缩^［36］。AICAR和二甲双胍均可激活AMPK，但与AICAR联合治疗（不包括二甲双胍）可阻止细胞因子诱导的肌管萎缩的进展^［37］。另一方面，二甲双胍对肌肉肥大有负面影响。在野生型和db/db小鼠中，其后肢肌肉、胫骨前肌、股四头肌和指长伸肌的肌生成抑制素表达均未出现显著变化。此外，二甲双胍对肌肉质量的影响也因肌肉类型的不同而异。股四头肌和比目鱼肌的重量有所下降，而指长伸肌、腓肠肌和胫骨前肌肌肉的重量无明显变化，这说明有可能另一个调节肌肉的机制存在。有研究^［36］表明，糖尿病患者和非糖尿病患者对二甲双胍的反应差异有统计学意义，如在动物实验中，给药二甲双胍的db/db小鼠在握力测试中与未给药二甲双胍的db/db小鼠差异无统计学意义，但给药二甲双胍的野生型小鼠肌肉握力显著下降；再根据其体外实验结果得出，二甲双胍作用下肌生成抑制素上调是由活化的P-AMPK控制的，它调节亚细胞定位并最终使FoxO3a和肌生成抑制素结合。在肌生成抑制素启动子区域，FoxO3a结合到假定的结合位点并且直接激活肌生成抑制素表达，从而造成肌肉萎缩。由于HDAC6在这个分子过程中也与FoxO3a结合，HDAC6可能调节乙酰化的FoxO3a并增加FoxO3a表达。因此HDAC6也可能调节肌肉萎缩。

2.6　HDAC6与糖尿病伤口愈合

炎症是糖尿病的致病因素。HDAC6抑制剂的局部应用促进了糖尿病小鼠的伤口愈合，揭示了HDAC6在糖尿病小鼠伤口中的过度表达及其在延迟伤口愈合中起关键作用^［38］。糖尿病伤口延迟愈合的特征包括炎症小体的持续激活和巨噬细胞中IL-1β表达增加。巨噬细胞已被证明在人类的慢性伤口愈合中发挥重要作用^［39］。研究表明，在高糖和脂多糖的刺激下，巨噬细胞中HDAC6和IL-1β表达上调，IL-10表达下调^［38］。HDAC6抑制剂TSA能抑制高糖刺激巨噬细胞IL-1β分泌，促进IL-10分泌。HDAC6的抑制通过激活P38-MAPK信号通路，在脂多糖刺激的巨噬细胞中促进IL-10的表达。糖尿病导致创面愈合延迟，伤口中HDAC6和IL-1β水平上升，局部应用HDAC6抑制剂可以降低糖尿病创面中IL-1β表达，加速创面愈合^［40］。综上所述，HDAC6在高糖刺激的巨噬细胞和糖尿病伤口中表达上调，抑制HDAC6有助于抑制糖尿病伤口愈合并促进IL-10表达，进而导致糖尿病的持续发展。

2.7　HDAC6与糖尿病眼病

糖尿病眼病主要是视网膜血管内皮损伤引起的病理性变化，其中视网膜病变（Diabetic retinopathy，DR）是糖尿病的神经血管并发症，其特征包括微血管阻塞、视网膜水肿和新生血管形成。长期高血糖会导致氧化还原反应失衡，并通过多种炎症反应途径影响视网膜血管。研究发现，在链脲佐菌素（Streptozotocin，STZ）糖尿病视网膜大鼠和供体中，HDAC6表达和活性上调^［5］。HDAC6的下调通过HDAC6抑制剂TSA与GLP-Ⅰ协同作用，减轻氧化应激诱导的视网膜细胞凋亡和自噬，从而降低衰老标志物γH2AX表达，增加SIRT1表达，减缓氧化还原失衡，保护视网膜色素上皮（Retinal pigment epithelium，RPE）免受高糖诱导的氧化应激。HDAC6的表达与活性的增强促进了氧化/消化应激反应（在DR的发病机制中起关键作用）并致使线粒体功能障碍，从而加速了视网膜慢性炎症、微血管损伤和细胞衰老的发展。HDAC6活性的阻断是通过抑制NF-κB和NLRP3炎性体途径保护RPE免受高糖诱导的氧化应激。因此，HDAC6抑制剂TSA在视网膜神经变性疾病模型中展现出有益的抗氧化作用^［5］。

3 以HDAC6为靶点的抗糖尿病及其并发症的药物

HDAC6参与了多种肿瘤的发生发展，如胆囊癌、骨肉瘤、胶质母细胞瘤、胰腺癌、卵泡淋巴瘤、急性髓性白血病、胃癌和前列腺癌等^［41-50］。此外，其在非癌性疾病中也发挥重要作用，如炎症、呼吸性疾病、神经性疼痛、急性肝功能衰竭和阿尔茨海默病及风湿性关节炎等疾病^{［38，51-56］}。因此，研发针对HDAC6的小分子抑制剂至关重要，可用于治疗与HDAC6靶点相关的疾病（表1）。目前已知的HDAC6小分子抑制剂主要包括羟肟酸类、环四肽类、短链脂肪酸和苯酰胺类等^［57］。

HDAC6也参与了糖尿病及其并发症的发生发展。在高糖诱导的人视网膜色素上皮细胞（ARPE-19）糖尿病视网膜病变模型中，HDAC6在高糖刺激的ARPE-19细胞中表达上调，诱发视网膜炎症^［58］。视力下降又与RPE细胞的损伤密切相关，高葡萄糖水平会导致RPE细胞发生氧化应激、炎症反应和凋亡，最终损害视觉功能。炎症是糖尿病视网膜病变的主要致病因素，减轻氧化应激、炎症和凋亡是治疗糖尿病视网膜病变的有效治疗方式。HDAC6抑制剂Cay10603通过调节NF-κB和NLRP3炎症小体通路，抑制高糖刺激引起的氧化应激、炎症和凋亡，表明Cay10603可能具有治疗DR的潜力，为未来治疗糖尿病视网膜病变提供新途径^［59］。

糖尿病患者更易发生MI/R损伤，这与ROS生成过多和抗氧化防御降低有关。HDAC6是Prdx1的调节因子，与心血管系统的几种病理状况有关。研究发现，糖尿病心脏中HDAC6过度激活和乙酰化Prdx1水平降低与MI/R损伤易发相关^［30］。在STZ诱导的糖尿病大鼠MI/R损伤以及H9C2细胞暴露于HG后诱发H/R模型中，HDAC6表达上调。体内实验在使用HDAC6抑制剂TSA后，心功能显著改善，减少心肌梗死，证实糖尿病心脏中ROS积累伴随HDAC6活性增加和Prdx1乙酰化降低^［31］。TSA在体内和体外抑制HDAC6活性可减轻MI/R或H/R诱导的ROS产生和细胞损伤。

糖尿病创面延迟愈合的特征包括炎症小体的持续激活和巨噬细胞中IL-1β表达增加。发现和验证IL-1β表达调控新途径将为糖尿病创面治疗提供治疗靶点^［38］。HDAC6在糖尿病创面和高糖刺激的巨噬细胞中表达上调。进一步应用HDAC6抑制剂TSA可通过调节IL-1β和IL-10的表达促进糖尿病小鼠创面愈合，减少微管蛋白介导的IL-1β胞外分泌，加速糖尿病小鼠模型的伤口愈合，并提高IL-10的表达^［38］。

4 小结与展望

HDAC6在糖尿病及其并发症中的调节作用广泛，包括糖尿病、糖尿病肾病、糖尿病心脏损伤、糖尿病认知功能障碍、糖尿病性肌萎缩、糖尿病伤口愈合和糖尿病眼病等。针对HDAC6开发的治疗策略有望为糖尿病患者提供新的治疗途径。虽然目前已开发出一些有效的HDAC6抑制剂，但由于其合成过程繁琐或生物活性较低，临床转化仍存在挑战。因此，继续研发新的HDAC6靶向调节化合物将为个体化医疗和精准医疗提供更多可能性，有助于进一步改善糖尿病及其并发症的治疗效果。

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基金资助

国家自然科学基金项目(31960150)

江西省大学生创新创业项目(S202110413002)