甘油三酯-葡萄糖指数在2型糖尿病及其微血管并发症中的研究进展

Research progress of triglyceride-glucose index in type 2 diabetes mellitus and its microvascular complications

摘要

2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）是全球最常见的慢性病之一，其发病机制主要是胰岛素抵抗（Insulin resistance，IR）和（或）胰岛素分泌不足。目前T2DM及其微血管并发症的患病率持续增加，治疗效果差。为了早期防治T2DM及其微血管并发症，研究人员提出甘油三酯-葡萄糖（Triglyceride-glucose，TyG）指数作为预测糖尿病及其微血管并发症的有效指标，TyG指数简单可靠，具有较高的临床价值。本文结合近年相关文献对TyG指数与T2DM及其微血管并发症的相关性进行综述。文献复习结果表明，TyG指数与T2DM及其微血管并发症相关，因此认为TyG指数可以作为T2DM及其微血管并发症的有效预测指标。

关键词

甘油三酯-葡萄糖指数 / 2型糖尿病 / 2型糖尿病微血管并发症

Key words

Triglyceride-glucose index / Type 2 diabetes mellitus / Microvascular complications in type 2 diabetes mellitus

糖尿病是以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，其发病机制主要是胰岛素抵抗（Insulin resistance，IR）和（或）胰岛素分泌不足，其中2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）以IR为主，IR是靶器官对胰岛素作用的敏感性和反应性降低的一种状态，肥胖和体力活动减少都可导致IR^［1］。截至2021年，全世界20～79岁人群中糖尿病患者总数超过5亿，2045年预计上升至7.832亿^［2］。现有糖尿病患病人数中，T2DM占90%^［3］，T2DM患病率增加，其微血管并发症发生率也会随之增加^［4］，大多数T2DM患者至少患有一种并发症^［3］。甘油三酯-葡萄糖（Triglyceride-glucose，TyG）指数可作为预测糖尿病及其微血管并发症的有效指标，本文对TyG指数与T2DM及其微血管并发症的相关性进行综述。

1 T2DM微血管并发症

T2DM微血管并发症最常见的是糖尿病肾脏病（Diabetic kidney disease，DKD）、糖尿病视网膜病变（Diabetic retinopathy，DR）和糖尿病周围神经病变（Diabetic peripheral neuropathy，DPN）。

1.1　DKD

DKD是以糖代谢异常、肾脏血流动力学改变、氧化应激、免疫炎症为发病机制的最为常见的慢性肾脏病，主要随肥胖相关T2DM发病率的增加而增加，有研究表明可以通过控制高血糖、高血压和高脂血症来防治DKD^［5］。肾脏移植费用高昂，干细胞治疗还不够成熟，需要进一步的临床验证^［6］，临床迫切寻找可以早期预测DKD的标志物。

1.2　DR

DR是因慢性高血糖导致的神经血管变性，脂质诱导的动脉粥样硬化是DR的主要病理因素之一。严重者治疗不当会导致失明，大部分DR造成的视力丧失是可预防的，目前患病总人数在逐年增加^［7］，但还没有特定的生物标志物能准确预测DR的发生风险^［8］。现阶段全视网膜激光光凝术、光学相干断层扫描、玻璃体内抗血管内皮生长因子治疗能够改善DR的视力结局，但上述治疗仍存在一定缺陷，如玻璃体内抗血管内皮生长因子治疗未能改善视网膜缺血，在停药后经常迅速复发且费用较高昂^［7］，因此寻找有效预测DR的生物标记物，对及早预防DR的发生有重大的临床意义。

1.3　DPN研究现状

DPN发病机制不明，可能与高血糖、高甘油三酯及IR有关。在产生明显的症状后病变将难以逆转，并存在截肢风险。DPN缺乏精准客观的检查，目前提倡的诊断方法集中在大的神经纤维，对早期异常不敏感，太耗时且具有侵入性而不能用于重复测量，一些非侵入性的方法，如角膜共聚焦显微镜，已被开发作为DPN的替代措施。但DPN尚无最佳生物标志物，因此，寻找有助于早期诊断以便临床及时干预的生物标志物对早期防治DPN至关重要^［9］。

2 TyG指数与T2DM

稳态模型评估胰岛素抵抗（Homeostasis Model Assessment-Insulin Resistance，HOMA-IR）指数是目前在临床上使用的一种检测β细胞功能和IR的方法，但其应用有一定条件限制且受年龄影响，难以大规模实施，另外葡萄糖钳夹技术（Hyperglycemic clamp technique，HEGC）成本高且难以操作^［10］。因此，TyG指数在2008年应运而生，其计算公式为ln［空腹甘油三酯（mg·dL^-1）×空腹血糖（mg·dL^-1）/2］^［11］。2016年，一项研究表明TyG指数能够更好地预测患者是否有患糖尿病的风险，对其早期干预提供了帮助^［12］。目前T2DM发生机制尚不清楚，肥胖是T2DM发病的重要因素，其与循环游离脂肪酸浓度升高相关，随着循环游离脂肪酸升高，过量的脂肪酸伴随着甘油三酯在肌肉、肝脏、胰腺β细胞等胰岛素敏感的非脂肪组织中积累，导致慢性细胞功能障碍和损伤。这个过程被称为脂毒性，脂毒性对葡萄糖稳态具有不利影响，同时机体在高血糖状态下产生氧化应激作用导致胰腺β细胞受损，具有协同毒性作用（葡萄糖毒性），葡萄糖毒性和脂毒性共同诱导胰岛β细胞功能障碍，改变胰岛素基因转录和胰岛素分泌，这些已被认为是T2DM发展的机制之一^［13］。TyG指数在临床应用前景广阔，现已被证明可以预测患心血管疾病、消化系统癌症风险等^［14］。

在临床应用中，TyG指数简单可靠，2011年，一项横断面研究得出TyG指数是比HOMA-IR指数更好的IR估计标志物^［15］，但样本量小，结论不可靠。有研究^［11］指出，与金标准HEGC相比，TyG指数显示出高灵敏度和特异性，由于没有可以精确测定IR的方法，自此TyG指数可作为IR的有效评估工具应用于临床。

研究表明，TyG指数与T2DM发病率之间呈非线性趋势，当TyG指数＞8.6时，剂量-反应曲线变得越来越陡峭^［16］。2021年，XUAN X等^［17］在日本人群中观察到基线TyG指数与发病T2DM之间存在U型关联，提出女性TyG指数＞7.27，男性＞7.97与T2DM事件呈正相关。国内通过一项为期15年的前瞻性研究发现TyG指数＞8.51时T2DM发病风险显著增加^［18］，不同地区的TyG指数阈值存在差异。在T2DM患者中密切监测TyG指数有助于糖尿病及其微血管并发症的早期防治^［19］。2021年有学者通过随访发现TyG指数在预测T2DM发生风险方面优于HOMA-IR^［20］。由于早期TyG指数在儿童和青少年T2DM中的作用研究很少，通过一项对儿童和青少年的横断面研究，ROC分析发现TyG指数在识别T2DM患者方面比HOMA-IR更佳，因此TyG指数也可用于预测儿童和青少年T2DM发生风险^［21］。通过对不同地区的114 700例20岁及以上的参与者进行随访，ROC曲线分析显示TyG是T2DM风险的最佳预测指标，敏感性分析显示TyG与T2DM发病率增加之间存在关联^［22］。2022年，WANG X等^［23］对48 013例未患糖尿病的参与者进行了前瞻性研究，使用不同年份区间计算的3个TyG指数值的标准差评估TyG指数变异性，发现中国人群中的参与者患糖尿病的风险随TyG指数的大幅波动而增加。综上，TyG指数可预测大部分人群的T2DM发病率，但两者的相关性以及具体阈值需进一步研究，目前可以合理推断的是通过对TyG指数的组成因素控制能够阻止或延缓T2DM的发生^［24］。此外针对美国中年或老年T2DM患者的研究表明，TyG水平越高，死亡率越高，因此TyG指数也可以作为一项预测死亡概率的指标^［25］。

2023年KUANG M等^［26］通过纵向队列研究发现，TyG相关指数，包括甘油三酯葡萄糖体重指数、甘油三酯葡萄糖腰围和甘油三酯葡萄糖腰臀比，筛选易患T2DM个体优于TyG指数，甘油三酯葡萄糖腰围是评估和预测短期（2～6年）糖尿病风险的临床有效标志物，甘油三酯葡萄糖腰臀比水平有助于预测中长期（6～12年）糖尿病发病风险。在筛查易患T2DM的男性个体时，甘油三酯葡萄糖腰臀比优于TyG指数^［27］。因此TyG指数及其相关参数的临床应用还要进一步研究。

一项回顾性队列研究，提出空腹血糖可能是比TyG指数预测T2DM发生更好的指标^［28］。根据ROC曲线分析，γ-谷氨酰转移酶与高密度脂蛋白胆固醇之比比TyG指数更能预测T2DM患者的代谢综合征^［29］，但其作为横断面研究难以区分暴露因素与结果的因果关系，且存在一些未确定的混杂因素，需要进行前瞻性研究来验证。

3 TyG指数与T2DM微血管并发症

TyG指数对T2DM慢性并发症也有重要意义，TyG指数和TyG相关指数已被提议作为预测T2DM并发症的可靠指标^［30］。有研究^［31］提示，血清甘油三酯升高与早期糖尿病微血管病的发生有关，同时通过对500例T2DM患者的横断面研究发现，有糖尿病微血管并发症的患者TyG指数显著高于无并发症的患者。以下就TyG指数与T2DM微血管并发症的关系展开探讨。

3.1　TyG指数与DKD

IR与DKD的发展有关。目前可知胰岛素抵抗与肾小球静水压力升高相关，导致肾血管通透性增加，最终导致肾小球滤过率升高。LIU L等^［32］对2007年1月至2009年12月住院的682例成年T2DM患者进行横断面研究，通过多元回归分析，TyG指数升高被证明是DKD的独立危险因素，与HOMA2-IR相比，TyG指数显示出与DKD有更强的相关性，是比HOMA2-IR更好的DKD的识别指标，但这项研究仅针对住院患者，具有一定局限性。SHANG J等^［33］提出TyG指数在9.05～9.09之间可能可以识别DKD高危人群。DUAN S等^［34］认为TyG指数的最佳临界值为9.17，ROS曲线在TyG指数与DKD进展风险之间呈现倒S形关系，TyG指数升高与DKD进展风险发展相关。国内最新研究得出，在新诊断的T2DM患者中当TyG指数＞9.68时，DKD风险增加^［35］。另外一项研究指出，TyG指数与DKD的高发病率相关，TyG指数＞8.9时迅速增加，TyG指数的最佳临界值为9.295^［36］。有研究^［37］发现，可以通过TyG指数初步筛查T2DM患者是否患有DKD。此外通过与内脏肥胖指数、脂质积累产物和HOMA-IR对比，TyG指数与T2DM患者白蛋白尿的相关性最为显著^［38］。TyG指数较高的患者发生微量白蛋白尿的风险更高^［39］。这些研究均支持TyG指数与DKD的发生呈正相关，此外还发现TyG指数也可作为DKD治疗的早期敏感指标^［40］。但上述研究大部分没有将这些结果与HEGC进行比较，准确性有待验证。

3.2　TyG指数与DR

TyG指数与DR的关系存在争议。虽然TyG指数在DR发病机制中的作用尚不清楚，但已认识到与IR相关的一些潜在机制，通过一项对107例T2DM患者的横断面研究，发现患者血脂异常与DR相关^［41］。一项回顾性横断面研究表明TyG指数和DR之间没有相关性^［42］。2021年，YAO L等^［8］研究发现，在2 112例受试者中，TyG指数随着DR严重程度的增加而降低，对任意严重程度DR具有显著的鉴别能力。TyG指数对DR的评估有一定的作用，但该研究对象均为中国T2DM住院患者，具有一定局限性。对13 716例T2DM患者TyG指数与DR患病率之间的关系进行分析，结果显示，TyG指数高者更容易发生DR，较高的TyG指数可能与T2DM患者DR患病率增加有关^［43］。2023年，一项研究发现，DR患者的平均TyG指数高于无DR患者^［44］。以上研究都存在研究人数较少的问题，不一定适用于更广泛的人群，因此，认为TyG指数很可能是DR的潜在预测指标。

3.3　TyG指数与DPN

研究显示，TyG指数值越高，发生DPN的可能性越大^［45］。同时有研究^［46］表明，有DPN的T2DM患者TyG指数明显高于无DPN的T2DM患者，它可以用于检测DPN。因此TyG指数可能是DPN的一个有效的预测指标。目前对DPN的研究较少，还有待进一步探索。

4 总结与展望

TyG指数简便可行，在过去的几年中，已清楚TyG指数与T2DM及其微血管并发症有一定的相关性，因此可以作为T2DM及其微血管并发症有效预测指标。TyG指数与T2DM、DKD、DPN的发病风险呈正相关，但对DR的研究还存在一定争议。目前绝大多数研究仅限于T2DM住院患者的数据分析，部分研究的样本量较少不具有代表性，对其研究还需深入，未来TyG指数有望成为临床广泛应用的T2DM预测指标。

参考文献

[1] DEFRONZO R A. Banting lecture from the triumvirate to the ominous octet：a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus［J］. Diabetes， 2009， 58（4）： 773-795.

[2] SUN H， SAEEDI P， KARURANGA S， et al. IDF Diabetes atlas： global， regional and country-level diabetes prevalence estimates for 2021 and projections for 2045［J］. Diabetes Res Clin Pract， 2022， 183： 109119.

[3] ZHENG Y， LEY S H， HU F B. Global aetiology and epidemiology of type 2 diabetes mellitus and its complications［J］. Nat Rev Endocrinol， 2018， 14（2）： 88-98.

[4] ALI M K， PEARSON-STUTTARD J， SELVIN E， et al. Interpreting global trends in type 2 diabetes complications and mortality［J］. Diabetologia， 2022， 65（1）： 3-13.

[5] GUO W， SONG Y， SUN Y， et al. Systemic immune-inflammation index is associated with diabetic kidney disease in type 2 diabetes mellitus patients： evidence from NHANES 2011-2018［J］. Front Endocrinol， 2022， 13： 1071465.

[6] NATESAN V， KIM S J. Diabetic nephropathy - a review of risk factors， progression， mechanism， and dietary management［J］. Biomol Ther （Seoul）， 2021， 29（4）： 365-372.

[7] TAN T E， WONG T Y. Diabetic retinopathy： looking forward to 2030［J］. Front Endocrinol （Lausanne）， 2023， 13： 1077669.

[8] YAO L， WANG X， ZHONG Y， et al. The triglyceride-glucose index is associated with diabetic retinopathy in Chinese patients with type 2 diabetes： a hospital-based， nested， case-control study［J］. Diabetes Metab Syndr Obes， 2021， 14： 1547-1555.

[9] CARMICHAEL J， FADAVI H， ISHIBASHI F， et al. Advances in screening， early diagnosis and accurate staging of diabetic neuropathy［J］. Front Endocrinol， 2021， 12： 671257.

[10] DEFRONZO R A， TOBIN J D， ANDRES R. Glucose clamp technique： a method for quantifying insulin secretion and resistance［J］. Am J Physiol， 1979， 237（3）： E214-E223.

[11] TAO L C， XU J N， WANG T T， et al. Triglyceride-glucose index as a marker in cardiovascular diseases： landscape and limitations［J］. Cardiovasc Diabetol， 2022， 21（1）： 68.

[12] NAVARRO-GONZÁLEZ D， SÁNCHEZ-ÍÑIGO L， PASTRANA-DELGADO J， et al. Triglyceride-glucose index （TyG index） in comparison with fasting plasma glucose improved diabetes prediction in patients with normal fasting glucose： the vascular-metabolic CUN cohort［J］. Prev Med， 2016， 86： 99-105.

[13] LYTRIVI M， CASTELL A L， POITOUT V， et al. Recent insights into mechanisms of β-cell lipo- and glucolipotoxicity in type 2 diabetes［J］. J Mol Biol， 2020， 432（5）： 1514-1534.

[14] FRITZ J， BJØRGE T， NAGEL G， et al. The triglyceride-glucose index as a measure of insulin resistance and risk of obesity-related cancers［J］. Int J Epidemiol， 2020， 49（1）： 193-204.

[15] VASQUES A C， NOVAES F S， DE OLIVEIRA M D A S， et al. TyG index performs better than HOMA in a brazilian population： a hyperglycemic clamp validated study［J］. Diabetes Res Clin Pract， 2011， 93（3）： e98-e100.

[16] PRANATA R， HUANG I， IRVAN， et al. The association between triglyceride-glucose index and the incidence of type 2 diabetes mellitus-a systematic review and dose-response meta-analysis of cohort studies［J］. Endocrine， 2021， 74（2）： 254-262.

[17] XUAN X， HAMAGUCHI M， CAO Q， et al. U-shaped association between the triglyceride-glucose index and the risk of incident diabetes in people with normal glycemic level： a population-base longitudinal cohort study［J］. Clin Nutr， 2021， 40（4）： 1555-1561.

[18] WANG Z， ZHAO L， HE S. Triglyceride-glucose index as predictor for future type 2 diabetes mellitus in a Chinese population in Southwest China： a 15-year prospective study［J］. Endocrine， 2021， 72（1）： 124-131.

[19] PAN Y， ZHONG S， ZHOU K， et al. Association between diabetes complications and the triglyceride-glucose index in hospitalized patients with type 2 diabetes［J］. J Diabetes Res， 2021， 2021： 8757996.

[20] PARK H M， LEE H S， LEE Y J， et al. The triglyceride-glucose index is a more powerful surrogate marker for predicting the prevalence and incidence of type 2 diabetes mellitus than the homeostatic model assessment of insulin resistance［J］. Diabetes Res Clin Pract， 2021， 180： 109042.

[21] YOON J S， LEE H J， JEONG H R， et al. Triglyceride glucose index is superior biomarker for predicting type 2 diabetes mellitus in children and adolescents［J］. Endocr J， 2022， 69（5）： 559-565.

[22] HE L， ZHENG W， LI Z， et al. Association of four lipid-derived indicators with the risk of developing type 2 diabetes： a Chinese population-based cohort study［J］. Lipids Health Dis， 2023， 22（1）： 24.

[23] WANG X， CHEN Y， HUANG Z， et al. Visit-to-visit variability in triglyceride-glucose index and diabetes： a 9-year prospective study in the Kailuan study［J］. Front Endocrinol， 2022， 13： 1054741.

[24] SHARAFI M， AMIRI Z， PEZESHKI B， et al. Predictive value of triglycerides to high-density lipoprotein cholesterol and triglyceride glycemic index for diabetes incidence in pre-diabetes patients： a prospective cohort study［J］. J Health Popul Nutr， 2023， 42（1）： 67.

[25] ZHAO M， XIAO M， TAN Q， et al. Triglyceride glucose index as a predictor of mortality in middle-aged and elderly patients with type 2 diabetes in the US［J］. Sci Rep， 2023， 13（1）： 16478.

[26] KUANG M， YANG R， HUANG X， et al. Assessing temporal differences in the predictive power of baseline TyG-related parameters for future diabetes： an analysis using time-dependent receiver operating characteristics［J］. J Transl Med， 2023， 21（1）： 299.

[27] XUAN W， LIU D， ZHONG J， et al. Impacts of triglyceride glucose-waist to height ratio on diabetes incidence： a secondary analysis of A population-based longitudinal data［J］. Front Endocrinol， 2022， 13： 949831.

[28] CHAMROONKIADTIKUN P， ANANCHAISARP T， WANICHANON W. The triglyceride-glucose index， a predictor of type 2 diabetes development： a retrospective cohort study［J］. Prim Care Diabetes， 2020， 14（2）： 161-167.

[29] GONG S， GAN S， ZHANG Y， et al. Gamma-glutamyl transferase to high-density lipoprotein cholesterol ratio is a more powerful marker than TyG index for predicting metabolic syndrome in patients with type 2 diabetes mellitus［J］. Front Endocrinol， 2023， 14： 1248614.

[30] MALEK M， KHAMSEH M E， CHEHREHGOSHA H， et al. Triglyceride glucose-waist to height ratio： a novel and effective marker for identifying hepatic steatosis in individuals with type 2 diabetes mellitus［J］. Endocrine， 2021， 74（3）： 538-545.

[31] ARO A， KAUPPINEN A， KIVINEN N， et al. Life style intervention improves retinopathy status-the Finnish diabetes prevention study［J］. Nutrients， 2019， 11（7）： 1691.

[32] LIU L， XIA R， SONG X， et al. Association between the triglyceride-glucose index and diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes： a cross-sectional study［J］. J Diabetes Investig， 2021， 12（4）： 557-565.

[33] SHANG J， YU D， CAI Y， et al. The triglyceride glucose index can predict newly diagnosed biopsy-proven diabetic nephropathy in type 2 diabetes： a nested case control study［J］. Medicine， 2019， 98（46）： e17995.

[34] DUAN S， ZHOU M， LU F， et al. Triglyceride-glucose index is associated with the risk of chronic kidney disease progression in type 2 diabetes［J］. Endocrine， 2023， 81（1）： 77-89.

[35] JIANG Y， LAI X. Association between the triglyceride glucose index， triglyceride-glucose body mass index and diabetic kidney disease in adults with newly diagnosed type 2 diabetes［J］. Front Med （Lausanne）， 2024， 11： 1328601.

[36] YAN H， ZHOU Q， WANG Y， et al. Associations between cardiometabolic indices and the risk of diabetic kidney disease in patients with type 2 diabetes［J］. Cardiovasc Diabetol， 2024， 23（1）： 142.

[37] OU Y L， LEE M Y， LIN I T， et al. Obesity-related indices are associated with albuminuria and advanced kidney disease in type 2 diabetes mellitus［J］. Ren Fail， 2021， 43（1）： 1250-1258.

[38] NABIPOORASHRAFI S A， ADELI A， SEYEDI S A， et al. Comparison of insulin resistance indices in predicting albuminuria among patients with type 2 diabetes［J］. Eur J Med Res， 2023， 28（1）： 166.

[39] LV L， ZHOU Y， CHEN X， et al. Relationship between the TyG index and diabetic kidney disease in patients with type-2 diabetes mellitus［J］. Diabetes Metab Syndr Obes， 2021， 14： 3299-3306.

[40] LI H F， MIAO X， LI Y. The triglyceride glucose （TyG） index as a sensible marker for identifying insulin resistance and predicting diabetic kidney disease［J］. Med Sci Monit， 2023， 29： e939482.

[41] TOMIĆ M， VRABEC R， VIDAS PAUK S， et al. Systemic inflammation and dyslipidemia are associated with retinopathy in type 2 but not in type 1 diabetes［J］. Scand J Clin Lab Invest， 2020， 80（6）： 484-490.

[42] CHIU H， TSAI H J， HUANG J C， et al. Associations between triglyceride-glucose index and micro- and macro-angiopathies in type 2 diabetes mellitus［J］. Nutrients， 2020， 12（2）： 328.

[43] ZHOU J， ZHU L， LI Y. Association between the triglyceride glucose index and diabetic retinopathy in type 2 diabetes： a meta-analysis［J］. Front Endocrinol （Lausanne）， 2023， 14： 1302127.

[44] NEELAM K， AUNG K C Y， ANG K， et al. Association of triglyceride glucose index with prevalence and incidence of diabetic retinopathy in a Singaporean population［J］. Clin Ophthalmol， 2023， 17： 445-454.

[45] 田福璐. 血清甘油三酯葡萄糖乘积指数与2型糖尿病周围神经病变相关性研究［D］. 昆明： 昆明医科大学， 2020.

[46] KASSAB H S， OSMAN N A， ELRAHMANY S M. Assessment of triglyceride-glucose index and ratio in patients with type 2 diabetes and their relation to microvascular complications［J］. Endocr Res， 2023， 48（4）： 94-100.

基金资助

江西省教育厅科学技术研究项目(GJJ2201434)

江西省卫生健康委员会科技计划项目(202210870)

赣南医学院第一附属医院博士启动基金项目(QD082)