慢性阻塞性肺疾病合并肌少症和骨质疏松症研究进展

The research progress on chronic obstructive pulmonary disease complicated with sarcopenia and osteoporosis

摘要

肌少症和骨质疏松症是慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）常见的合并症，严重影响患者生活质量和预后。目前对于COPD同时合并肌少症和骨质疏松症的机制及治疗方案的研究较少，本文就以上两个方面进行综述。文献复习表明，慢性全身炎症、低氧血症、氧化应激、糖皮质激素的应用、维生素D缺乏、营养不良、吸烟及肌肉骨骼的相互作用等是导致肌少症和骨质疏松症在COPD中共存的主要原因。对COPD合并肌少症和骨质疏松症的治疗主要以改变生活方式及药物治疗为主。这些研究结果可为COPD合并肌少症和骨质疏松症的早期发现及治疗提供参考，有利于COPD的全面管理。

关键词

慢性阻塞性肺疾病 / 肌少症 / 骨质疏松症

Key words

Chronic obstructive pulmonary disease / Sarcopenia / Osteoporosis

慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）简称慢阻肺，以进行性、不完全可逆性气流受限和持续性呼吸道症状为特征，是呼吸系统常见慢性炎症性疾病。根据2018年的一项调查研究显示，我国20岁及以上成年人COPD患病率为8.6%，40岁及以上成年人患病率高达13.7%^［1］，且随着人口老龄化及人均寿命的延长，这一数据将逐年上升。COPD不仅是一种仅累及肺部的疾病，更是一种复杂的、具有异质性的、影响全身多个器官或组织的临床综合征，表现为一系列肺外合并症，如肌少症（Sarcopenia，SP）、骨质疏松症（Osteoporosis，OP）、肺栓塞、肺癌、糖尿病、胃食管反流、抑郁及焦虑等，这些合并症与患者的生活质量、未来急性加重风险和死亡率息息相关，是管理和评估COPD不可分割的一部分^［2］。其中肌少症和骨质疏松症作为COPD的常见合并症，常同时存在，特别是在中重度COPD患者中，数据显示约63%合并有肌少症的COPD患者同时合并有骨质疏松症^［3］。

由于肌少症和骨质疏松症常同时存在，因此2009年BINKLEY N等^［4］提出了“肌少-骨质疏松症”（Osteosarcopenia）的概念，定义为存在骨质疏松症的同时伴有肌肉质量和/或功能的下降，提议将肌少-骨质疏松症看作一种活动障碍综合征。而在COPD背景下，肌少症和骨质疏松症共存更加常见，并显著增加老年人摔倒、骨折、衰弱、失能、残疾及死亡的风险，对患者家庭和社会造成巨大的经济负担^［3］。而肌肉和骨骼不止在空间上紧密相连，还在内分泌和旁分泌的水平上相互影响，可被视为是一个交互作用的整体。因此提出针对COPD同时合并肌少症和骨质疏松症的有效防治措施势在必行，也是全面管理COPD不可或缺的一部分。本文从COPD合并肌少症和骨质疏松症的发病机制和治疗策略进行综述，为研究或改进防治方案提供参考及思路。

1 肌少症和骨质疏松症的定义及诊断

1.1　肌少症的定义及诊断

ROSENBERG I H^［5］首次提出了肌少症的概念，将其描述为与增龄相关的肌肉质量减少性疾病。随着研究深入，现认为肌少症是因年龄增长、身体活动减少或某些疾病等引发的一种广泛性、进行性骨骼肌质量、力量下降和/或功能减退的一种综合征，患者可表现为虚弱、容易跌倒、行走困难、步态缓慢、四肢纤细和无力等^［6］。其诊断包括3个方面的评估测定：⑴骨骼肌质量的降低：主要用多频生物电阻抗分析法（Bioelectrical impedance analysis，BIA）或双能X线吸收测定法（Dual-energy X-ray absorptiometry，DXA）测定；⑵肌肉力量的下降：以握力为评判标准；⑶躯体功能的减退：以6米步行速度或简易体能测量表或5次起坐时间为评判标准。

目前受到广泛认可的肌少症诊断标准有欧洲肌少症老年人工作组和亚洲肌少症工作组发布的共识。因欧洲人群与亚洲人群的人种、生活及饮食习惯不同，因此欧洲肌少症的诊断标准数值与亚洲也有所差异。其中亚洲人群诊断肌少症标准数值具体为：⑴骨骼肌指数：男性＜7.0 kg·m^-2（无论DXA或BIA），女性＜5.4 kg·m^-2（DXA）或＜5.7 kg·m^-2（BIA），认为存在肌肉质量下降；⑵肌肉力量（握力）：男性＜28 kg，女性＜18 kg，认为存在肌肉力量下降；⑶躯体功能：6米步行速度＜1.0 m·s^-1或简易体能测试≤9分或5次起坐时间≥12 s，认为存在躯体功能下降。其中符合诊断标准⑴+⑵或⑴+⑶，即可诊断为肌少症；若是同时符合上述3个诊断标准，则可诊断为严重肌少症^［6］。

1.2　骨质疏松症的定义及诊断

脊椎动物的整个生命周期中，骨骼在成骨细胞和破骨细胞的作用下维持骨量和钙稳态。在一些病理条件下，骨骼细胞的破坏增加、生成减少，从而导致骨质疏松。骨质疏松症是一种全身骨骼系统性疾病，以骨密度减低、周身性骨量减少和骨微结构退化或损坏为特征性表现，可导致骨脆性增大和骨折的风险增加。由于骨质疏松性骨折的发生与骨强度有关，而骨强度的70%与骨密度有关，因此临床上以骨密度作为诊断是否有骨质疏松及预测骨质疏松性骨折风险的最佳定量标准。目前测量骨密度的“金标准”是双能X线吸收测定法，认为骨密度测量值≤同性别、同种族正常成年人骨峰值2.5个标准差者可诊断为骨质疏松症^［7］。

2 COPD合并肌少症和骨质疏松症的流行病学

数据显示，肌少症在社区健康老年人中的患病率约10%^［8］。而一项研究结果显示，COPD患者中肌少症的总体患病率为27.5%，中重度COPD患者为37.6%^［9］。YU Z等^［10］研究发现COPD合并肌少症的总体患病率为29%。在一项针对东南亚COPD患者的横断面研究中，结果显示约24%的COPD就诊患者合并肌少症^［11］。这些数据都表明COPD合并肌少症的患病率远高于未患有COPD的肌少症患者。骨质疏松症在COPD患者中的患病率同样较高。COPD患者合并骨质疏松症的患病率是未患有COPD者的2.6倍，且57.1%的COPD合并有骨质疏松症的患者有骨折病史^［12］。KAENMUANG P等^［13］研究则显示31.5%的COPD患者合并骨质疏松症，且35.3%的骨质疏松症患者在1年后的随访中发生骨折事件。

但上述这些研究数据都只针对COPD合并肌少症或骨质疏松症的单个合并症的研究，对于COPD同时合并肌少症及骨质疏松症的研究较少。一项菲律宾的横断面研究表明，约63%合并有肌少症的COPD患者同时合并有骨质疏松症^［3］。这一数据说明肌少症和骨质疏松症常同时存在于COPD患者中，但由于该项研究样本量（n=41）较小，需要大样本研究进一步证实。

3 COPD合并肌少-骨质疏松症的危险因素及机制

3.1　慢性全身炎症

COPD患者持续存在的慢性炎症反应，是致使同时合并肌少症和骨质疏松症的主要原因。COPD患者由于存在持续慢性气道炎症，肺部有大量炎症因子聚集，这些炎症因子会通过血流等途径传到全身，导致全身的慢性炎症。相关研究证实，无论是稳定期还是急性加重期，COPD患者循环系统中的炎症因子［如肿瘤坏死因子α（Tumor necrosis factor α，TNF-α）、白细胞介素4（Interleukin-4，IL-4）、IL-6、IL-7等］都较未患有COPD者显著提高，并与肌肉减少和肌肉功能障碍相关^［14-15］。研究发现，TNF-α及IL-6被认为是导致肌肉减少的关键因素，其机制为TNF-α与NF-κB受体相互作用增加，激活转录因子NF-κB使泛素-蛋白酶体系统（Ubiquitin-proteasome system，UPS）活化上调，导致肌肉分解；IL-6则可通过增加肌松蛋白和半胱天冬酶-3在肌纤维中表达，导致肌肉蛋白水解增加，最终造成肌肉质量下降^［16］。

在COPD患者合并骨质疏松症机制中，慢性炎症同样是关键因素。研究发现，大部分炎症因子如IL-1、IL-17、TNF-α等都会促使骨吸收增加，其主要机制是通过调节RANK-RANKL-OPG系统所致^［17］。NF-κB受体活化因子配体（Receptor activator of NF-κB Ligands，RANKL）是破骨细胞生成所需配体，NF-κB受体活化因子（Receptor activator of NF-κB，RANK）是RANKL的受体，而骨保护素（Osteoprotegerin，OPG）是RANKL的竞争性配体。研究表明，RANKL与RANK结合可促进破骨细胞的分化与成熟，OPG则作为竞争性配体与RANK结合，抑制破骨细胞的活化和功能^［18］。在COPD患者中，持续存在的慢性炎症因子可通过诱导RANKL表达，降低OPG浓度，促进破骨细胞活动，导致骨质疏松症的发生^［19］。

因此，研究相关炎症因子的特异性抗体，或许能改善COPD患者的全身炎症反应，并进一步应用于COPD合并症的治疗。

3.2　低氧血症与氧化应激

慢性阻塞性肺疾病患者因存在通气功能障碍，机体常处于慢性缺氧状态，特别是疾病控制不佳患者。研究证实，低氧血症会导致肌肉氧化应激增加，从而激活UPS和增加自噬溶酶体系统的活性，导致肌肉分解增加^［20］。其中UPS是骨骼肌细胞内蛋白质降解的主要途径，自噬溶酶体系统则对维持肌细胞稳态及调节肌肉质量有重要作用，这两者的活化上调是骨骼肌质量下降的关键因素。此外，COPD的过度炎症也会进一步促进骨骼肌中氧化应激产生，氧化应激则可通过缺氧诱导因子1α（Hypoxia-inducible factor 1α，HIF-1α）介导的细胞因子（如IL-8和TNF-α）驱动炎症，形成“炎症-缺氧”的恶性循环^［21］。

在骨骼方面，缺氧产生的活性氧自由基（Reactive oxygen species，ROS）不仅抑制骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化，还会增强破骨细胞生成基因表达及破骨细胞分化^［22］。研究证实，氧化应激可以通过对细胞外调节蛋白激酶通路和丝裂原活化蛋白激酶通路的激活，增加RANKL的产生，并抑制OPG的生成，以利于破骨细胞的形成及活化^［23］。此外，缺氧条件下HIF-1α稳定表达，也可增加RANKL的表达，导致骨质流失^［24］。而在COPD小鼠模型中，研究人员发现抗氧化剂Nrf2信号传导受抑制导致皮质骨重塑受损，给予Nrf2激活剂硫福拉芬则可以促进皮质骨愈合^［25］。进一步证实缺氧及氧化应激是COPD易合并骨质疏松症的重要原因，也可能是靶向治疗或预防COPD患者合并骨质疏松症的新方向。

3.3　糖皮质激素的应用

目前糖皮质激素（Glucocorticoid，GC）在COPD的治疗中依然是一线用药，但GC的应用可诱导肌肉萎缩和骨质疏松。GC致使肌少症的机制主要是通过调控相关基因（如FOXO、Atrogin-1和MuRF-1等相关基因组）抑制氨基酸向细胞内转运，在翻译起始水平上阻碍Ⅱ型肌纤维蛋白合成，并激活UPS和自噬溶酶体系统，使骨骼肌蛋白质分解增加及合成减少^［26］。同时GC还可以拮抗合成代谢调节因子（如胰岛素生长因子-1）的作用，影响肌肉蛋白转运，造成肌肉流失^［27］。

在GC导致骨质疏松症的发生机制中，GC可以通过抑制信号传导分子Wnt蛋白产生、干扰骨形态发生蛋白（Bone morphogenetic protein，BMP）信号传导途径、增加RANKL/OPG比值等，使成骨细胞生成减少和破骨细胞生成增加，打破骨形成和分解的平衡，导致骨质疏松^［28］。体外实验发现GC还可以通过降低血管内皮生长因子表达，阻碍内膜骨血管生成，促进骨细胞死亡，造成骨质疏松^［29］。

3.4　维生素D缺乏

维生素D缺乏不仅会导致肠道对钙、磷吸收减少，还会促使甲状旁腺功能亢进发生，最终导致骨质疏松。研究显示，维生素D在预防肌肉萎缩方面也有重要作用，维生素D不仅可以通过改善线粒体磷酸化功能提高骨骼肌的功能，还能抑制肌肉负调节因子肌肉生长抑制素的表达，防止肌肉退化，并参与肌源性分化途径，增加Ⅱ型肌细胞的数量及直径^［30］。此外，维生素D活性代谢产物（1，25-二羟基维生素D₃）与维生素D受体结合后会影响许多基因转录，如可通过抑制FOXO基因转录活性预防骨骼肌流失^［31］。

一项Meta分析结果显示，与未患有COPD者比较，COPD患者血清中的25-（OH）D水平显著降低，且25-（OH）D水平与COPD患者病情严重程度呈负相关^［32］。这可能与COPD患者活动受限导致的户外活动减少、营养摄入不良及皮肤老化造成的维生素D合成能力下降相关。因此，维生素D缺乏也是COPD患者易合并肌少-骨质疏松症的重要原因。

3.5　吸烟

COPD患者大多有吸烟病史，研究发现，烟草烟雾与肌肉萎缩的发生相关^［33］。因香烟中的烟雾成分［如醛类、ROS和活性氮（Reactive nitrogen species，RNS）等］进入血液并到达吸烟者的骨骼肌，导致氧化应激增加。氧化应激增加会导致细胞内信号通路激活，包括p38 MAPK和NF-κB信号通路，从而导致肌肉特异性E3泛素连接酶的上调，激活泛素-蛋白酶体系统，导致肌肉蛋白降解增加^［33］。对暴露于烟草烟雾中的小鼠进行肌肉活检研究发现，小鼠出现神经肌肉接头退化，这表明烟草会导致神经肌肉接头功能障碍，致使去神经性的肌肉萎缩^［34］。

研究表明，与不吸烟者相比，吸烟者的骨密度更低，骨折风险更高^［35］。吸烟导致骨质疏松的机制有：⑴烟草中的尼古丁直接或间接刺激破骨细胞的活性，增加血钙和尿钙浓度，导致骨质丢失^［36］；⑵雌激素可以抑制破骨细胞分化和骨骼吸收，而烟草中的尼古丁却能够干扰雌激素代谢，降低雌激素水平，引起破骨细胞活化增强^［37］；⑶吸烟会导致血管收缩，减少骨骼血流，影响骨骼代谢。因此，吸烟也是COPD患者易合并肌少症和骨质疏松症的重要原因，COPD患者戒烟对预防及治疗肌少症及骨质疏松症有重要意义。

3.6　营养不良

COPD患者的营养障碍可能与肺部疾病本身有关，也可能与治疗的药物有关。有研究^［38］指出，与健康人群相比，COPD患者的饮食摄入碳水化合物、蛋白质、不同维生素及脂肪酸等更少，合并有肌少症的患者饮食摄入更加不合理。COPD患者由于存在多种不同的代谢紊乱及呼吸做功的增加，常会出现高消耗状态，需要更多的能量、营养摄入。这些因素均会导致营养和能量的负平衡，最终导致COPD患者肌肉质量下降和肌肉功能障碍。

在骨质疏松症的发生机制中，营养不良会导致维生素D或钙缺乏，致使骨骼合成降低。研究发现，肠道微生物代谢产物短链脂肪酸可以通过诱导胰岛素样生长因子合成及下调破骨细胞基因表达，从而促进骨量增加^［39-40］。但营养不良患者肠道菌群常会发生改变，从而影响骨骼代谢，对于需使用抗生素治疗的COPD患者更是如此。

3.7　肌肉-骨骼的相互作用

3.7.1　机械刺激

由于肌肉和骨骼在解剖结构上紧密相连，因此在日常活动中肌肉对骨骼时刻存在机械刺激。当肌肉对骨骼刺激超过一定机械阈值时，可诱导骨的合成代谢增加，促进骨密度增加；若机械刺激低于一定机械阈值，骨组织就会发生骨吸收，形成骨质流失^［41］。而COPD患者由于缺氧、虚弱、疾病消耗等因素，活动减少，导致机械刺激减少，从而导致肌少症和骨质疏松症同时发生。

3.7.2　IL-6

IL-6作为关键的促炎症细胞因子在COPD患者中高表达。而循环IL-6水平升高不仅仅与COPD患者一秒用力呼气量、股四头肌力量和运动能力降低有关，还可以促进RANKL产生，增强破骨细胞活性^［42-43］。但有研究^［44］证实，肌源性分泌的IL-6在运动过程中可促进肌纤维的营养吸收和分解代谢，并促进破骨细胞分化和OPG释放，从而增强运动能力。这表明IL-6对肌肉和骨骼的作用复杂，具体机制仍需进一步研究。

3.7.3　鸢尾素

鸢尾素作为受运动调控由骨骼肌合成分泌的细胞因子，不仅可以促进肌细胞肥大，提高肌肉质量^［45］，还可以通过RANKL/OPG途径促进成骨细胞分化及抑制破骨细胞形成，以增加骨密度^［46］。但其作为可以抑制肌肉及骨骼减少发生的细胞因子，在COPD患者血清中的水平常低于未患有COPD者^［47］。

3.7.4　肌肉生长抑制素

肌肉生长抑制素是骨骼肌生长发育的负性调节剂，与肌肉质量呈负相关，但研究发现肌肉生长抑制素还能够通过调节Ccdc50基因表达和RANKL途径促进破骨细胞生成，引起骨量丢失^［48］。而作为促进肌肉和骨量减少的细胞因子，肌肉生长抑素血清水平在COPD患者中则要显著高于健康人群^［49］。

3.7.5　RANKL

骨骼分泌的细胞因子RANKL被明确认为是促进破骨细胞分化的重要因子，但研究发现其在促进肌肉萎缩方面也有重要作用，暴露于烟草烟雾中小鼠RANKL水平上调，出现肌肉萎缩，而RANKL表达抑制的小鼠不会出现肌肉萎缩，并且RANKL表达抑制的小鼠中肌肉生长抑制素的水平也显著降低^［50］。这表明RANGKL/RANK通路不仅是骨骼形成和吸收的重要通路，在肌肉的合成与分解中也起着重要作用。

4 肌少症和骨质疏松症对COPD的影响

研究证实，肌少症是COPD患者病死率增加的独立危险因素，可显著增加COPD患者的急性加重风险、肺部感染发生率及全因死亡率，导致患者预后更差^［51］。此外，COPD患者的骨骼肌障碍还表现为骨骼肌纤维的变化，主要为更具氧化能力的Ⅰ型肌纤维数量减少，Ⅱ型肌纤维数量增加，导致骨骼肌在工作时更不易耐受疲劳，从而降低患者的运动能力^［52］。有研究^［53］提出“呼吸肌减少症”的概念，将其定义为呼吸肌和全身骨骼肌的肌纤维萎缩和无力，认为呼吸肌的减少导致呼吸功能进一步受阻，增加COPD急性加重的风险。

骨质疏松症作为一种慢性隐匿性疾病，常无明显症状，但骨质疏松症的发生会增加脆性骨折的发生风险，尤其是椎体的骨折，导致患者疼痛及卧床，增加痛苦和经济负担^［54］。数据显示，COPD合并骨质疏松症骨折的发生风险是单纯骨质疏松症骨折发生风险的4.7倍^［13］。而COPD患者合并骨折后，需要长期卧床，且咳嗽、咳痰能力下降，易导致肺部感染及病情急性加重，从而增加死亡风险。有研究^［55］表明，骨密度评分与COPD患者死亡率呈负相关，骨密度每下降1个单位，死亡率增加4%。因此无论是肌少症或骨质疏松症都会导致COPD患者预后更差，两者共存则会进一步降低COPD患者的整体健康、远期预后及生存质量。

5 COPD合并肌少症和骨质疏松症的治疗

5.1　COPD合并肌少症的治疗

亚洲肌少症专家共识提出抗阻运动是肌少症的主要治疗方法，在提高骨骼肌力量和质量方面有显著效果^［6］。但在COPD背景下，不仅要考虑对肌肉萎缩进行干预治疗，还要考虑原发病COPD的干预治疗。其中肺康复被认为是COPD最有效的非药物治疗方法，有氧运动则是肺康复的基石。因此，对于COPD合并肌少症的患者应推荐耐力训练即有氧运动联合抗阻运动同时进行。其中有氧训练可以减少脂肪比例、减轻慢性炎症及改善心肺功能，抗阻运动则可以增加肌肉力量、促进肌源性因子释放及拮抗肌肉萎缩。

然而处于终末期阶段的COPD患者常丧失运动能力，且部分患者不愿接受或不能耐受运动训练，因此针对此类患者，采用神经肌肉电刺激（Neuromuscular electrical stimulation，NMES）的方法进行外部刺激，能唤起骨骼肌中的动作电位，从而引起骨骼肌的不自主收缩，形成被动运动训练。研究证实，NMES作为一种补充治疗形式，能提高COPD患者运动耐量、增加肌肉数量、改善肺功能和呼吸困难^［56］。但目前针对NMES治疗肌少症的临床研究样本量偏小，仍需大样本多中心研究以进一步证实并探讨标准化疗程。

此外，营养障碍不仅是COPD合并肌少症的危险因素，且进行肺康复训练也需要蛋白质的足量摄入。因此，对COPD合并肌少症患者补充足量的蛋白质也是治疗的核心。在药物治疗方面，目前并无针对肌少症的一线推荐用药。但对于明确缺乏维生素D的患者，补充维生素D可以促进肌肉合成。此外，临床上用于控制和治疗COPD的药物不仅能缓解肌肉疲劳，还可减少肌肉蛋白质的流失。一项随机对照试验证实，口服沙丁胺醇可抵消抗阻运动后骨骼肌的负蛋白平衡，提高蛋白质转换率^［57］。

5.2　COPD合并骨质疏松症的治疗

COPD合并骨质疏松症的治疗强调综合干预，主要包括基础治疗和抗骨质疏松药物治疗。基础治疗主要是健康的生活方式，包括戒烟、戒酒、饮食均衡及体育锻炼等。其中体育锻炼可以通过肌肉对骨骼肌的机械刺激和运动分泌的细胞因子，促进骨的形成，是骨质疏松症患者维持骨量、减少骨质丢失的有效手段。

在抗骨质疏松症药物治疗方面，主要以双膦酸盐类药物、维生素D及其类似物和钙剂为主。其中双膦酸盐类药物在预防及治疗骨质疏松症方面应用极其广泛，其能够特异性与骨骼羟基磷灰石结合，使羟磷灰石溶解过程被抑制，且能抑制破骨细胞功能，其常用药物有阿仑膦酸钠、唑来膦酸等，是治疗骨质疏松症的一线用药。维生素D被证实能够增加肠道对钙磷吸收及促进骨骼矿化，并对肌肉质量及力量的增加也有显著正向影响。且充足的维生素D可以预防甲状旁腺功能亢进，对预防及治疗骨质疏松症有极大的意义。RANKL抑制剂目前代表药物为地舒单抗，能够抑制RANKL与RANK的结合从而抑制骨吸收，且不良反应发生率低，有广阔的应用前景。降钙素作为甲状腺滤泡旁细胞分泌的一种生理性激素，不仅可用于治疗骨质疏松症，还能缓解骨质疏松导致的疼痛。此外，其他治疗骨质疏松症的药物包括：甲状旁腺激素类似物（特立帕肽）、硬骨抑素单克隆抗体（罗莫佐单抗）、选择性雌激素受体调节剂类（雷洛昔芬）等^［7］。

6 小结

对于慢性阻塞性肺疾病患者，肌少症或骨质疏松症单一合并症对其整体健康、生活质量及疾病预后有重大影响，而肌肉和骨骼作为紧密相连的2个身体组织，肌少症和骨质疏松症的同时发生则会产生协同效应，导致机体功能下降和彼此发病率增加的恶性循环。这也进一步突显了对COPD患者合并肌少症或骨质疏松症早期发现、管理和治疗的重要性，以及对肌肉和骨骼疾病的综合治疗策略研究的必要性。早期发现肌少症和骨质疏松症，及时协同干预和治疗，是防止COPD患者病情恶化，改善生活质量和预后的重要举措，亦为协同防治肌少-骨质疏松症提供研究方向，有助于COPD的全面管理。

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