核酸感应模式识别受体在机体抗白念珠菌感染中的作用研究进展

Research progress in the roles of nucleic acid-sensing pattern recognition receptors in the host defense against Candida albicans infection

摘要

在正常人体内存在许多共生菌，而白念珠菌是其中较为常见的一种共生真菌。当免疫系统出现紊乱时，白念珠菌从正常菌转变为致病菌。机体主要通过模式识别受体（Pattern recognition receptors，PRRs）触发先天免疫反应，识别病原菌，抗感染，包括Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs）、NOD样受体（NOD-like receptors，NLRs）、RIG-Ⅰ样受体（RIG-Ⅰ-like receptors，RLRs）、AIM2样受体（AIM2-like receptors，ALRs）和C型凝集素样受体（C-type lectin-like receptors，CLRs）。识别外来或自身病原体核酸的PRRs称为核酸感应PRRs。某些核酸感应PRRs一方面可介导趋化因子和细胞因子分泌，通过中性粒细胞抵抗白念珠菌感染或者产生干扰素来保护宿主免受侵袭。另一方面可通过抑制AKT活化、增强巨噬细胞凋亡和损害巨噬细胞吞噬杀菌功能，促进宿主感染。本综述主要介绍核酸感应PRRs在机体抗白念珠菌感染中的重要作用及其复杂机制，为白念珠菌感染的临床治疗带来新的启示与方向。

Abstract

Many commensal organisms exist in the normal human body， and Candida albicans is one of the more common commensal fungi. Candida albicans transforms from a normal to a pathogenic fungus when there is a disturbance in the immune system. The host triggers an innate immune response to recognize pathogenic bacteria and fight against infection mainly through pattern recognition receptors （PRRs）， including Toll-like receptors （TLRs）， NOD-like receptors （NLRs）， RIG-Ⅰ-like receptors （RLRs）， AIM2-like receptors （ALRs） and C-type lectin-like receptors （CLRs）. PRRs that recognise nucleic acids of foreign or self-pathogens are known as nucleic acid-sensing PRRs. On the one hand， some nucleic acid-sensing PRRs mediate the secretion of chemokines and cytokines to fight against Candida albicans infections via neutrophils or produce interferons to protect the host from invasion. On the other hand， these receptors can promote host infection by inhibiting AKT activation， enhancing macrophage apoptosis and impairing phagocytosis and bactericidal function of macrophages.This review will discuss the important roles of nucleic acid-sensing PRRs in the host defense against Candida albicans infection and its complex mechanism，which will bring new insights and directions for future clinical treatment of Candida albicans infection.

关键词

受体，模式识别 / 核酸 / 白念珠菌 / 免疫系统 / 细胞因子

Key words

Receptors，pattern recognition / Nucleic acid / Candida albicans / Immune system / Cytokine

白念珠菌又称白假丝酵母菌，是一种可能致病的共生真菌，通常存在于正常人的口腔、上呼吸道、肠道和阴道中^［1］。正常情况下，这种共生真菌很少，不会致病。当宿主免疫功能下降或受到抑制时，如放疗、化疗、使用抗菌药物等，白念珠菌就会发生形态改变并侵入宿主体内^［2-4］。过去几十年，全球侵袭性真菌感染的发病率不断上升，其中白念珠菌是最常见的人类真菌病原体^［5］。临床抗真菌药物数量有限和耐药性是造成侵袭性白念珠菌感染发病率和死亡率高的主要原因^［6-7］。

在白念珠菌入侵宿主的过程中，先天免疫反应是抵御白念珠菌感染的第一道防线^［8］。模式识别受体（Pattern recognition receptors，PRRs）在宿主免疫系统的抗原递呈细胞（如单核细胞和巨噬细胞等）中高度表达，是最先识别白念珠菌病原体相关分子模式（Pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）的受体^［9-10］。参与识别白念珠菌的PRRs主要包括Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs）家族、NOD样受体（NOD-like receptors，NLRs）家族、RIG-Ⅰ样受体（Retinoic acid inducible gene-Ⅰ-like receptors，RLRs）家族、AIM2样受体（Absent in melanoma 2-like receptors，ALRs）家族和C型凝集素样受体（C-type lectin-like receptor，CLRs）家族。PRRs通过感知白念珠菌的成分并产生一系列炎症因子和趋化因子，来抵抗病原菌感染^［11］。

PRRs能感知病原体的核酸（DNA或RNA），被称为核酸感应模式识别受体，负责识别DNA的PRRs包括黑色素瘤缺乏因子2（Absent in melanoma 2，AIM2）、γ干扰素诱导蛋白-16（Interferon gamma inducible protein 16，IFI16）、环鸟苷酸-腺苷酸合酶（Cyclic GMP-AMP synthase，cGAS）、干扰素基因刺激因子（Stimulator of interferon genes，STING）和RNA聚合酶Ⅲ（RNA polymerase Ⅲ，Pol Ⅲ）等^［12］。负责识别RNA的PRRs包括TLRs（如TLR3、TLR7、TLR8、TLR9和TLR13）、RLRs（如RIG-Ⅰ）和黑色素瘤分化相关基因5（Melanoma differentiation-related genes 5，MDA5）、DExD/H盒核酸螺旋酶（DDX1、DDX3、DDX5、DDX6、DDX17、DDX21、DDX41和DDX60）^［13］、核糖核酸聚合酶9（Polyribonucleic acid polymerase 9，PAR9）^［14］、含有中心核苷酸结合结构域(Nucleotide-binding oligomerization domain，NBD)、富含亮氨酸重复结构域(Leucine-rich repeat，LRR)和蛋白-蛋白作用结构域（Pyrin domain，PYD）蛋白质1（LRR and PYD domain-containing protein 1，NLRP1）^［15］、Z-DNA结合蛋白1（Z-DNA binding protein 1，ZBP1）可识别DNA和RNA。本文综述近期关于PRRS在白念珠菌感染中作用及其机制的研究进展，为临床治疗白念珠菌感染提供重要的参考依据和新思路。

1 TLRs

TLRs家族成员对于抗白念珠菌感染起着至关重要的作用，共包括13个成员，人类中有TLR1~10，小鼠中有TLR1～9和TLR11～13。在先天免疫应答中，TLRs轴通过2条不同的途径启动炎症级联，一条是髓系分化初级反应蛋白质（Myeloid differentiation primary response protein 88，MyD88）依赖性途径，另一条是β干扰素TIR结构域衔接蛋白（TIR-domain-containing adaptor inducing interferon-β，TRIF）依赖性途径^［16］。这2条途径在调节免疫反应中发挥着关键作用，通过激活下游信号分子，诱导促炎细胞因子的产生，从而增强机体对病原体的防御能力。根据细胞分布，TLR可以分为细胞表面TLR和细胞内TLR。细胞表面TLR（如TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6和TLR10）主要识别细菌膜成分，如脂质、脂蛋白和蛋白质；而细胞内TLR（如TLR3、TLR7、TLR8、TLR9和TLR13）则位于内质网或溶酶体中，主要负责识别核酸。TLR3可识别双链核糖核酸（Double-stranded RNA， dsRNA），从而激活NF-κB和干扰素IFN-β前体。TLR7可识别白念珠菌RNA，TLR8可识别单链RNA（Single-stranded ribonucleic acid， ssRNA），TLR9可识别白念珠菌DNA中未甲基化的CpG，激活B细胞和APC的免疫刺激特性，TLR13只可识别小鼠体内的细菌核糖体RNA，未报道其在白念珠菌感染中识别微生物配体^［17-18］。

白念珠菌感染人原代内皮细胞后被TLR3识别，但不被TLR2和TLR4识别，随后分泌白介素8（Interleukin 8，IL-8），参与促炎反应。IL-8可以趋化并激活中性粒细胞，导致机体局部的炎症反应，达到杀菌目的，提示TLR3可能对白念珠菌感染发挥抵抗作用^［19］，但白念珠菌诱导TLR3激活的确切机制仍有待阐明。与野生型（Wild-type，WT）细胞相比，TLR3突变体L412F细胞产生细胞因子［如β干扰素（Interferon-β，IFN-β）、γ干扰素（Interferon-γ，IFN-γ）和肿瘤坏死因子α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）］的能力显著减弱。在白念珠菌、巨细胞病毒CMV和多肌胞苷酸Poly（I：C）的刺激下，与健康人细胞相比，携带L412F变体的患者细胞IFN-γ分泌减少^［20］。以上研究表明，细胞实验中TLR3可能介导趋化因子和细胞因子分泌，通过中性粒细胞抵抗白念珠菌感染，但是缺乏动物实验直接证明TLR3发挥抵抗白念珠菌感染作用。

同样，TLR7和TLR9可识别白念珠菌核酸，进而导致体内IFN-α和IFN-β的分泌显著增加，有助于抵御白念珠菌感染^［21］。用低剂量（1×10⁴ CFU）白念珠菌静脉注射感染小鼠后，Tlr7^-/- 和Tlr9^-/- 小鼠比WT小鼠表现出更高的易感性，但用高20倍剂量的白念珠菌感染后，易感性差异无统计学意义^［22］。

当白念珠菌入侵宿主时，体内Dectin1会介导TLR9转移到溶酶体，从而产生抗真菌的先天性免疫反应^［23］。WT小鼠和Tlr9^-/- 小鼠在高剂量白念珠菌感染5天后，肾脏真菌负荷量差异无统计学意义。白念珠菌DNA刺激骨髓来源的树突状细胞（Bone marrow-derived dendritic cells，BMDCs）会导致Tlr9^-/- 小鼠BMDCs释放的细胞因子减少20%~30%，然而刺激骨髓来源的巨噬细胞（Bone marrow-derived macrophages，BMDMs）时，Tlr9^-/- 小鼠BMDMs会通过增加TNF-α和一氧化氮（Nitric oxide，NO）的表达来增强杀菌能力^［24］。IL-1R/TLR/MyD88依赖性信号通路可以影响白念珠菌体内的先天性和适应性T细胞免疫，而MyD88适配器的参与很可能是通过IL-1R、TLR2、TLR4和TLR9的信号传递实现的。在人外周血单个核细胞（Human peripheral blood monocytes，hPBMCs）中，TLR9缺乏会增加TNF-α和白介素6（Interleukin 6，IL-6）的产生，而减少白介素10（Interleukin 10，IL-10）的产生；当白念珠菌刺激上皮细胞时，TLR2、TLR4、TLR6和TLR9的表达会增加，抗菌肽AMPs（包括防御素蛋白2和3）也会增加^［25］。白念珠菌刺激不同细胞时，TLR9发挥的作用可能不同，可能原因是TLR9通过不同通路介导细胞因子发挥作用，而TLR9在动物实验中白念珠菌的抵抗作用取决于感染剂量。

白念珠菌RNA刺激中性粒细胞可诱导中性粒细胞外捕获网（Neutrophil extracellular net，NETs），同时激活TLR8，而几丁质可减少TLR8刺激介导的血小板黏附、活化和聚集，并通过减少细胞内Ca²⁺流入和P选择素表达促进逃逸^［26］。活化的血小板能分泌抗菌效应分子，增强吞噬细胞抗菌能力，促进抗原提呈的方式或间接发挥抗感染作用。在实验组白念珠菌角膜炎小鼠中，TLR13表达上升，提示TLR13可能介导对真菌感染的反应，但其微生物配体尚不清楚^［27］。TLRs在机体白念珠菌感染中的作用和机制见表1。

2 NOD样受体

根据N端结构域的差异，NLRs家族被分为5个亚家族：NLRA、NLRB、NLRC、NLRP和NLRX，其中NLRP和NLRC亚家族最为重要。NLRP1是第一个被描述为能形成炎症小体的成员。它的结构包括一个N端PYD，用于招募下游效应分子。中央的NACHT结构域可结合核酸和ATPase，C端富含亮氨酸重复序列（Leucine rich repeat，LRR）可识别配体并介导自我调节，延伸部分包含一个功能发现结构域和一个CARD结构域，前者可将NLRP1自动加工成2条多肽链，后者可导致Caspase-1被激活并随之释放促炎细胞因子^［28］。Poly（I：C）刺激产生的Ⅰ型IFN信号通过STAT1转录因子抑制NLRP1的活性，抑制Caspase-1依赖性IL-1β成熟，从而增加对白念珠菌感染的易感性。在健康人的PBMCs中，Ⅰ型IFN也抑制IL-1β的产生^［29］，提示NLRP1可能对白念珠菌感染起到抵抗作用。

与所有NLR一样，NLRC4由3个结构域组成N端CARD结构域，该结构域可与ASC的CARD和Caspase-1的CARD相互作用。中央的NACHT结构域具有结合核苷酸和寡聚结构域的功能。LRR可检测上游信号，从而激活NLRC4^［30］。NLRP3是NLR家族中最具特征性的成员，被认为是DAMPs的通用传感器^［31］。白念珠菌系统性感染C57BL/6、Nlrp3^-/- 和Nlrc4^-/- 小鼠后，在没有NLRC4的情况下，NLRP3也能活化Caspase-1，介导IL-1β、IL-17A和IL-17F生成，中性粒细胞浸润增多。通过骨髓嵌合体小鼠实验证实，NLRP3有助于炎症细胞的招募和炎症反应，但上皮细胞的NLRC4被激活后，可抑制上述反应^［32］。在白念珠菌感染HeLa细胞后，IL-22激活NLRC4以持续产生IL-1受体拮抗剂（Interleukin-1 receptor antagonist，IL-1Ra），从而抑制NLRP3活性，对白念珠菌感染有抵抗作用^［32］。综上所述，在白念珠菌感染的过程中，NLRP3会促进炎症的发生发展，而NLRC4则会抑制NLRP3活性，从而保护宿主免受白念珠菌感染。

在白念珠菌感染过程中，NLRP3炎症小体的活化和IL-1β的释放是宿主免疫反应的重要组成部分。在白念珠菌感染后，白念珠菌水平与NLRP3炎症体的表达以及IL-2和CXCL5浓度之间存在正相关关系^［33］。在小鼠肾上腺巨噬细胞中，NLRP3显著上调^［34］。

白念珠菌感染会引起宿主某些疾病，如人类川崎病、外阴阴道念珠菌病和口咽念珠菌病等。白念珠菌水溶性提取物（Candida albicans water-soluble fraction，CAWS）可诱导小鼠主动脉根部和冠状动脉发生血管炎，其作用与人类川崎病相似。CAWS通过Dectin2/Syk/JNK/NF-κB途径诱导NLRP3和pro-IL-1β的表达，通过线粒体活性氧（Reactive oxygen species，ROS）生成诱导Caspase-1活化和pro-IL-1β的裂解，激活心脏内皮细胞表达CXCL1和CCL2以及黏附分子，引起炎症^［35］。与健康人群相比，人类川崎病患者血清中的焦亡相关蛋白，包括ASC、Caspase-1、IL-1β、IL-18、GSDMD和乳酸脱氢酶的水平显著升高。将人脐静脉内皮细胞暴露于经人类川崎病血清处理的人单核细胞会导致NLRP3炎症小体的活化和随后的裂解，IL-18和IL-1β的含量会上升。但不同的是，高迁移率族蛋白B1信号激活了NLRP3依赖性内皮细胞焦亡^［36］。

外阴阴道念珠菌病是一种由念珠菌属引起，发生于女性生殖道的感染性疾病，导致外阴和阴道黏膜的急性炎症，主要原因有：念珠菌属过度生长、对宿主表面的黏附增加以及宿主的遗传易感性^［37-38］。白念珠菌感染后，真菌从酵母态转变为菌丝态，激活NLRP3炎症小体，导致IL-1β的释放，抵抗白念珠菌感染^［39］。发病早期IL-9促进NLRP3炎症小体的活性和黏膜肥大细胞扩增，炎症加重；后期促进IL-1Ra的产生，炎症缓解。说明NLRP3炎症小体在外阴阴道念珠菌病早期促进炎症发生发展^［40］。

基于此，一些药物可用于治疗外阴阴道念珠菌病。龙胆泻肝汤能消除小鼠阴道菌丝侵袭，减少中性粒细胞的招募，降低TLR/MyD88通路相关蛋白和NLRP3炎症小体表达^［41］。与葡聚糖硫酸钠+白念珠菌组相比，白头翁煎剂含丁醇萃取物（Butyl alcohol extract of baitouweng decoction，BEAB）组巨噬细胞释放的IL-1β、IL-18和LDH水平降低。此外，含BEAB血清还能抑制巨噬细胞中ROS和NLRP3的表达，抑制TLRs/MyD88和Dectin1/Syk信号通路相关蛋白的表达^［42-43］。但有研究^［44］表明白头翁煎剂丁醇提取物是通过PKCδ/NLRC4/IL-1Ra轴负性调控NLRP3炎症小体，治疗小鼠外阴阴道念珠菌病。综上表明NLRP3炎症小体促进外阴阴道念珠菌病发展，足以说明NLRP3作为治疗外阴阴道念珠菌病靶点的重要性。

在模拟口咽念珠菌病的小鼠中，白念珠菌识别TLR2和Dectin1，并激活NLRP3炎症小体，将前IL-1β分解成具有生物活性的IL-1β，发挥抗真菌作用。同时ROS生成过多，促进p65从细胞核内转移，炎症加重，促进感染。紫苏醛可抑制NLRP3炎症小体的组装，减少ROS过度积累，并阻止p65入核，减轻宿主的炎症负担，从而抵抗白念珠菌感染^［45］。此外，白念珠菌感染小鼠角膜后，TLR4会感知细胞外的S100A8/A9，进而促进NLRP3炎症小体激活和Caspase-1成熟，巨噬细胞聚集增加，NLRP3/GSDMD介导的巨噬细胞脓毒症反过来又会促进S100A8/A9分泌，形成正反馈，促进炎症发展^［46］。有研究^［47］采用人角膜上皮细胞与经过热杀灭处理的白念珠菌共培养。在这一实验条件下，通过抑制细胞内钾离子通道，能够显著改善白念珠菌引起的炎症反应。白念珠菌抑制NLRP3和NLRP6通路，减少抗菌肽和紧密连接蛋白的产生，进而抑制人体肠黏膜屏障的活性^［48］。三黄汤通过下调NLRP3、Caspase-1和IL-1β的表达水平，改善葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠白念珠菌定植性溃疡性结肠炎，这可能与其调节NOD样受体信号通路有关^［49］。

综上所述，在宿主感染白念珠菌中，Ⅰ型IFN信号通过STAT1转录因子抑制NLRP1活化和Caspase-1依赖性IL-1β成熟，从而表现对白念珠菌感染的易感性，NLRP1可能抵抗白念珠菌感染。而NLRP3活化，IL-1β生成，引起炎性细胞因子浸润，表现对白念珠菌易感。NLRC4通过抑制NLRP3活化发挥保护宿主的作用。NOD样受体在机体白念珠菌感染中的作用和机制见表2。

3 RIG-Ⅰ样受体

RLRs可感知病毒RNA，包括RIG-Ⅰ、MDA5和遗传学和生理实验室蛋白2（Laboratory of genetics and physiology 2，LGP2）^［50］。目前文献报道与白念珠菌感染相关的是MDA5，而RIG-Ⅰ和LGP2未见报道。

MDA5，又称解旋酶C结构域1诱导的干扰素（Interferon induced with helicase C domain 1，IFIH1），通常结合较长的dsRNA^［51］。

本课题组研究发现，白念珠菌感染WT和Mda5^-/- 小鼠3 d后，相较于WT小鼠，Mda5^-/- 小鼠体重下降更少，肾脏真菌负荷减少，且肾脏中IL-6和TNF-ɑ分泌下降，干扰素水平差异无统计学意义，凋亡蛋白表达较少，表现对白念珠菌感染有抗性。白念珠菌感染WT和Mda5^-/- 小鼠BMDMs后，Mda5^-/- 小鼠BMDMs的吞噬杀伤功能增强，凋亡减少，而使用凋亡诱导剂PAC1处理Mda5^-/- 小鼠，经白念珠菌感染后，发现其症状和WT表现一致^［10］。综上表明，MDA5通过增强巨噬细胞凋亡和损害巨噬细胞吞噬杀菌功能，提高宿主对侵入性白念珠菌的易感性。关于MDA5识别白念珠菌的具体配体信息，还需在未来的研究中进一步探讨。

4 STING

STING，又称跨膜蛋白173，在人或小鼠中分别是379或378个氨基酸的蛋白质。在正常情况下，STING定位于内质网中，主要在造血细胞（包括巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞和T细胞）以及内皮细胞和上皮细胞中表达^［52］。STING通过cGAS识别外来病毒、细菌或寄生虫的DNA，被环状二核苷酸激活，发生构象变化，并触发STING与TBK1复合物从内质网向内膜/溶酶体核周区域迁移^［53］。

WT、cGas^-/- 和Sting^-/- 小鼠在白念珠菌系统性感染5天后，cGas^-/- 和Sting^-/- 小鼠对白念珠菌感染发挥抵抗作用^［54］；白念珠菌刺激BMDCs后，STING通过从内质网转运到吞噬体，由于磷酸酶CD45和CD148的排斥作用，Src在此被激活，Dectin1磷酸化，STING通过前18个氨基酸结合Src，进而抑制Syk磷酸化，促炎细胞因子和趋化因子分泌减少，包括TNF-α、IL-6和IL-23，从而促进白念珠菌感染。此外，给予STING N端18氨基酸肽可改善系统性白念珠菌感染宿主的症状^［55］。

5 ZBP1

ZBP1是重要的核酸感受器之一。ZBP1的Zα结构域能识别Z形核酸，RHIM结构域能够调节细胞死亡^［56］。ZBP1能被Ⅰ/Ⅱ型干扰素诱导，结合NLRP3炎症小体，还通过NF-κB信号通路发挥免疫调控作用^［57］。WT小鼠和ZBP1缺失小鼠的BMDMs在白念珠菌刺激后，WT小鼠BMDMs发生凋亡、焦亡和坏死性凋亡而导致泛凋亡，而ZBP1的缺失并没有导致泛凋亡的减少，提示ZBP1在白念珠菌刺激下引起的泛凋亡中起着重要作用^［58］。

6 AIM2

AIM2是炎症小体复合体的一个成员，AIM2可检测胞内病原体（如细菌、病毒和寄生虫）的双链DNA（Double-stranded DNA， dsDNA），也可检测宿主自身紊乱的基因组DNA，从而引发炎症小体组装的启动^［59］。我们实验室最近的研究发现，白念珠菌感染WT小鼠和Aim2^-/- 小鼠3天后，与WT小鼠相比，Aim2^-/- 小鼠表现出抵抗白念珠菌感染，同时感染后肾脏的炎症有所减轻，且肾脏组织中的细胞凋亡水平较低。Aim2^-/- 小鼠对白念珠菌感染的抵抗力并不依赖于炎症小体或Ⅰ型干扰素的产生。通过感染AIM2条件性敲除小鼠，我们发现巨噬细胞而非树突状细胞中AIM2的缺乏导致Aim2^-/- 小鼠抵抗白念珠菌感染。经克洛膦酸脂质体（一种消耗巨噬细胞的试剂）处理后，验证了巨噬细胞在Aim2^-/- 小鼠宿主抵御白念珠菌感染的过程中发挥着关键作用。此外，与对照组相比，Aim2^-/- 小鼠巨噬细胞在白念珠菌DNA处理后，凋亡减少。此外，在Aim2^-/- 小鼠中还观察到更高水平的AKT激活，用AKT抑制剂治疗可逆转宿主对白念珠菌感染的抵抗力。这些研究结果表明，AIM2对AKT的活化有负向调节作用，并能增强巨噬细胞凋亡，最终损害宿主对白念珠菌感染的防御能力。这表明AIM2和AKT可能是真菌感染的治疗靶点^［60］。MDA5、STING、ZBP1及AIM2在机体白念珠菌感染中的作用和机制见表3。

7 小结

TLR3、TLR7和TLR9可分别识别白念珠菌的RNA和DNA，其中低剂量白念珠菌感染可激活TLR7/9以保护宿主，但在高剂量感染时作用不明显。TLR8和TLR13的作用尚待进一步研究。白念珠菌感染会引发宿主炎症反应，Ⅰ型IFN通过STAT1抑制NLRP1和NLRP3活性，进而抑制IL-1β成熟，增加宿主对白念珠菌的易感性。在某些疾病（如川崎病、外阴阴道念珠菌病和口咽念珠菌病）中，NLRP3会被激活，IL-1β表达上升，增加宿主对白念珠菌的易感性。NLRC4则通过抑制NLRP3活化抵抗白念珠菌感染。MDA5和AIM2在白念珠菌感染3天后被激活并增加宿主对白念珠菌的易感性，其机制可能涉及促进巨噬细胞凋亡和负向调控AKT活化。STING通过结合Src、抑制Syk磷酸化促进白念珠菌感染。ZBP1引起巨噬细胞泛凋亡，促进细胞死亡，导致白念珠菌感染。

核酸感应模式识别受体在白念珠菌感染中具有复杂的作用机制，部分受体可增强宿主防御，而另一些则可能促进感染。这些发现为未来研究提供了新方向，并为临床治疗白念珠菌感染相关疾病提供了潜在靶点参考。

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基金资助

国家自然科学基金项目(31960163)

井冈学者科研启动基金项目(QD202205)

江西省自然科学基金青年项目(20224BAB216070)

赣南医学院第一附属医院博士启动基金项目(QD202225)

赣南医学院第一附属医院院级科技计划项目基金项目(YJZD202007)