蛋白激酶MAP4K1调节免疫信号转导的研究进展

Research progress on protein kinase MAP4K1 in regulating immune signal transduction

摘要

MAP4K1是一种丝氨酸/苏氨酸的蛋白激酶，属于哺乳动物STE20蛋白激酶家族成员。该家族成员在真核生物中高度保守并广泛表达，在细胞的存活、应激反应和细胞因子信号转导中都发挥重要功能。MAP4K1作为造血特异性蛋白激酶，参与调节细胞内多条信号级联反应，包括MAPK信号、JNK信号、细胞凋亡和炎症信号等。MAP4K1参与调节适应性免疫应答中T细胞与B细胞受体信号转导，在先天免疫细胞功能及抗病毒免疫中也发挥关键作用。MAP4K1抑制T细胞的免疫功能，与多种恶性肿瘤的发生发展相关，是肿瘤免疫治疗的候选靶点。本文综述了MAP4K1的蛋白结构特点，以及其在T/B细胞免疫信号转导、先天免疫抗病毒信号和NF-κB信号中的功能及调控分子机制，为免疫疗法、肿瘤诊断和自身免疫性疾病的治疗提供科学依据和新思路。

Abstract

MAP4K1 is a serine/threonine protein kinase belonging to the mammalian STE20 protein kinase family. Members of this family are highly conserved and widely expressed in eukaryotes， playing crucial roles in cell survival， stress responses， and cytokine signaling transduction. As a hematopoietic-specific protein kinase， MAP4K1 is involved in regulating multiple intracellular signaling cascades， including the MAPK pathway， JNK pathway， apoptosis and inflammatory signals. MAP4K1 not only participates in the signal transduction of T and B cell receptors in adaptive immune responses but also plays a key role in the function of innate immune cells and antiviral immunity. The inhibition of MAP4K1 is associated with the immune function of T cells and is related to the occurrence and development of various malignant tumors， making it a potential target for tumor immunotherapy. This article reviews the protein structural characteristics of MAP4K1， as well as its functions and regulatory mechanisms in T/B cell immune signal transduction， innate immune antiviral signaling， and NF-κB signaling. It provides a scientific basis and new ideas for immunotherapy， tumor diagnosis， and the treatment of autoimmune diseases.

Graphical abstract

关键词

MAP4K1 / 免疫信号转导 / 蛋白激酶 / 免疫调节

Key words

MAP4K1 / Immune signal transduction / Protein kinase / Immunoregulation

MAP4K1，也称为造血祖细胞激酶1（Hematopoietic progenitor kinase 1，HPK1），是丝裂原活化中的一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于STE20蛋白家族成员。STE20家族成员在真核生物中广泛分布，包括秀丽隐杆线虫、果蝇、酵母以及哺乳动物等。该家族源于首次在酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）中鉴定的STE20，在人类中现已发现有28个同源物成员，形成了一个保守的蛋白激酶家族^［1-2］。STE20家族的蛋白激酶通常具有保守的N-末端激酶结构域和结构多样性极高的催化区域，可以催化不同蛋白底物的磷酸化反应，从而调节它们的活性与下游的信号转导^［3］。此外，它们通常还包括其他功能域，如蛋白质-蛋白质相互作用结构域，使这些激酶能够与各种信号分子和细胞骨架的调控蛋白相互作用。STE20激酶家族根据其结构和功能进一步分为p21激活激酶（p21-activated kinase，PAK）亚家族和生发中心激酶（Germinal center kinase，GCK）亚家族。PAK亚家族，通常在细胞极性、细胞迁移和细胞骨架重排等过程中发挥作用，如PAK1、PAK2等；GCK亚家族，在免疫调节、细胞信号转导和细胞凋亡等生物学过程中具有重要作用，如MAP4K1、MAP4K2等。激酶的蛋白定位不同发挥不同的功能，如MAP4K2仅在淋巴组织的生发中心B细胞中表达，在其他细胞类型中的表达相对较低或不明显，因而其在淋巴组织中的抗体亲和力成熟过程中发挥关键作用^［4］；MAP4K1在所有类型的造血细胞及淋巴组织中表达^［5］，表明其在不同的免疫信号转导中都可能发挥功能。

近年来，MAP4K1在不同免疫信号转导中的作用引起研究者日益关注。MAP4K1是T细胞和B细胞激活的负调节激酶，在先天免疫抗病毒、炎症反应信号转导中也发挥至关重要的作用^［6］。研究表明，MAP4K1的表达水平在多种自身免疫性疾病患者的外周血单核细胞和T淋巴细胞中都显著下降，如系统性红斑狼疮和银屑病关节炎^［7-9］。MAP4K1与多种恶性肿瘤的发生发展密切相关，如胰腺癌、浸润性乳腺癌等，在此过程中MAP4K1通过多个免疫检查点调控T细胞衰竭信号，如PDCD1（也称为PD-1）、CTLA4、LAG3等^［10-11］。鉴于MAP4K1在多种免疫信号转导的关键作用，针对该激酶的药物和抑制剂的研发日益活跃。这些药物和抑制剂有望成为自身免疫性疾病与恶性肿瘤的免疫治疗手段，如口服HPK1激酶抑制剂CFI-402411、BGB-15025等^［12-14］。本文主要从MAP4K1的结构与激酶调控、MAP4K1与T/B细胞等免疫信号转导的功能及机制进行综述。通过深入研究MAP4K1在不同免疫信号转导中的角色，更好地理解其在自身免疫疾病与肿瘤中的调控机制，为肿瘤诊断、自身免疫性疾病治疗及免疫疗法的开发提供潜在的分子靶标。

1 MAP4K1的结构

MAP4K1是一种分子量为97 kDa的造血特异性蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。该蛋白激酶在体内广泛分布，主要在造血和淋巴组织中表达，包括骨髓、胸腺、淋巴结、脾脏以及胎儿肝脏等^［5］。MAP4K1在造血系统发育与免疫反应中具有至关重要的作用，在多种造血细胞和免疫细胞中广泛表达，如造血祖细胞、淋巴细胞、巨噬细胞和树突状细胞等^［15］。如图1所示，MAP4K1激酶的N端是STE20样激酶结构域（Kinase domain，KD）、中间为富含脯氨酸的结构域（Proline-rich domain，PRD）、C末端是Citron同源结构域（Citron-homology domain，CNH）。其中，N端的激酶结构域是主要的功能区域，具有激酶活性，可以磷酸化多个底物分子，参与细胞信号转导。激酶结构域中的K46位点是ATP结合的重要位点，当突变为甲硫氨酸时会导致激酶活性丧失^［5］。中间的PRD由4个PR基序组成，分别是PR1、PR2、PR3和PR4，介导与SH3结构域蛋白的相互作用，如Grb2^［16］。C末端的CNH可能作为一个调节域，通过结合接头蛋白参与细胞生理活动，如STE20样激酶（TRAF2 and NCK-interacting kinase，TNIK）通过CNH结合Rap2调节肌动蛋白细胞骨架，进而介导淋巴细胞黏附^［17］。

全长MAP4K1能被Caspase-3切割成2段，全长和切割后的片段在体内发挥不同功能。全长MAP4K1不仅具有激酶活性，还通过C末端结构域与多个接头蛋白相互作用，激活转录因子JNK和NF-κB信号通路。MAP4K1与接头蛋白Crk、CrkL和HIP-55相互作用，进而介导依赖于MAP4K1的JNK活化^［16］。MAP4K1中心区域PR1和PR2之间具有Caspase-3识别位点（382-D-D-V-D-385，DDVD），在凋亡细胞中MAP4K1被切割成2段，分别为含激酶活性的N末端MAP4K1-N片段和含C末端CNH结构域的MAP4K1-C片段。MAP4K1-N片段激酶催化活性增强，仍保留激活JNK的能力，但不能结合一些接头蛋白。有趣的是，全长MAP4K1促进NF-κB激活，而MAP4K1-C片段抑制NF-κB信号转导^［18］。

另外，MAP4K1磷酸化对其激酶活性至关重要，这一机制确保了信号转导的准确性和效率。在MAP4K1激酶中，激活片段（Activation segment，AS）包含T165和S171等关键位点，其磷酸化介导MAP4K1激酶的完全激活。研究表明，T165位点可能是细胞刺激后的一个自动磷酸化位点，S171位点在TCR刺激后通过PKD1依赖的方式被磷酸化^［19-20］。在T细胞信号激活过程中，酪氨酸激酶LCK和ZAP70对MAP4K1酪氨酸磷酸化起到至关重要的作用。与野生型T细胞相比，LCK缺乏或ZAP70缺乏的T细胞在TCR/CD3和CD28共刺激下，MAP4K1的酪氨酸磷酸化水平降低；当LCK和ZAP70存在时，MAP4K1通过磷酸化作用而激活，这对T细胞的信号转导至关重要^［21］。磷酸酶（Protein phosphatase 4，PP4）作为MAP4K1的正调控因子，促进MAP4K1的T355去磷酸化，抑制其降解，促进激酶活性。PP4与MAP4K1的PRD结构域相互作用，抑制MAP4K1的泛素化降解，延长MAP4K1的半衰期^［22］。

2 MAP4K1抑制T细胞信号转导

MAP4K1作为一种T细胞免疫抑制激酶，负调控TCR信号和T细胞介导的免疫反应。T细胞受体信号的传递通常需要激酶参与，以传播和放大信号，同时也存在一些激酶和泛素连接酶抑制信号传递^［23］。MAP4K1^-/- T细胞TCR对抗原的刺激更敏感，下游接头蛋白SLP76、ZAP70、ERK等磷酸化水平提高，细胞因子释放增多，炎症反应更加明显^［24］。在MAP4K1敲除小鼠中，黑色素移植瘤的生长更慢，且与野生型小鼠比较，其肿瘤坏死因子α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、γ-干扰素（Interferon-γ，IFN-γ）和脱粒酶B（Granzyme B，Gra B）表达增加，T细胞抗肿瘤活性增强^［10］。因此，MAP4K1的敲除抑制了浸润性T细胞的衰竭程度，促进T细胞活性和增殖。

首先，在T细胞信号转导过程中，TCR的刺激显著诱导MAP4K1激酶的活化。酪氨酸激酶LCK和ZAP70及接头蛋白SLP76等参与调控MAP4K1的激活过程，促进MAP4K1富含脯氨酸的结构域中Y381的磷酸化。在TCR/CD3的刺激下，MAP4K1的T165位点发生自磷酸化，而S171位点则通过依赖于蛋白激酶PKD1的作用被磷酸化^［19］。当TCR激活后，接头蛋白SLP76、T细胞激活连接蛋白（Linker for activation of T cells，LAT）、CLNK都能诱导性与MAP4K1相互作用，促进MAP4K1激酶活化。例如，MAP4K1直接与造血细胞接头蛋白SLP76的SH2结构域相互作用，促进TCR信号转导中的MAP4K1激活^［16］。LAT的磷酸化和激活是T细胞激活过程中的关键步骤，调控T细胞的增殖、分化和杀伤靶细胞等。当TCR受体与抗原结合时，在数分钟内诱导MAP4K1通过PRD结构域与LAT形成复合体，并促使MAP4K1转移到富含糖脂的微结构域（Glycosphingolipid-enriched microdomains，GEMs），促进MAP4K1激酶活化^［21］。接头蛋白CLNK、GADS等都在TCR信号激活时与MAP4K1诱导性结合，并能通过SH2/SH3结构域将MAP4K1与激活的TCR复合物的信号转导相连接，参与信号传递过程^［25］。

其次，MAP4K1激酶抑制T细胞介导的信号转导，负调控T细胞增殖与免疫反应。在TCR信号转导中，激活的MAP4K1通过磷酸化SLP76的S376位点，促使SLP76与14-3-3蛋白之间的相互作用。这种结合促进了E3泛素连接酶对SLP76的K30位点的泛素化修饰，促使活化的SLP76被定向至蛋白酶体进行降解，导致了SLP76微簇的稳定性降低，进而减少SLP76信号转导复合物的形成^［26］。除了SLP76，MAP4K1还可介导其他接头蛋白的磷酸化，负调控T细胞信号转导，如GADS。GADS的一个关键功能是通过SH2结构域连接激活的TCR和下游的信号转导分子，有助于启动多个下游信号通路，包括MAPK通路和Akt通路，以促进T细胞信号转导。在TCR激活后，MAP4K1诱导T细胞中的GADS在T254位点发生磷酸化，从而导致GADS与14-3-3蛋白的相互作用，调节T细胞的免疫应答。MAP4K1通过对T细胞信号接头蛋白磷酸化，在TCR诱导的AP-1、NF-AT中都发挥负调控作用^［27］。因此，MAP4K1是TCR信号转导的负调控关键激酶，以维持T细胞的适度激活状态。

3 MAP4K1抑制B细胞信号转导

MAP4K1在B细胞受体（B cell receptor，BCR）信号转导中也具有抑制作用，负调控体液免疫应答。当BCR受刺激后，MAP4K1缺失的B细胞信号转导更加活跃，B细胞信号转导反应更加活跃，ERK、p38、JNK、MAPK、PLCγ1、钙信号和IKK信号的响应水平都升高，促进B细胞增殖，显著增强免疫反应和抗体的产生，但同时也增加发展为自身免疫性疾病的潜在风险^［28］。MAP4K1在B细胞与T细胞中的调控机制十分相似，当在抗原的刺激下，BCR活化后通过SYK和LYN酪氨酸激酶参与MAP4K1激活，促进其Y381位点磷酸化。在这一过程中，活化的MAP4K1与BLNK相互作用，类似于在T细胞与接头蛋白SLP76结合，促进MAP4K1激活。BLNK在B细胞的信号转导和免疫应答中发挥关键作用，通过SH2结构域连接BCR与信号分子（如磷酸化的MAP4K1），促进B细胞信号传递，从而引发B细胞的激活和免疫应答^［29］。

在B细胞中，MAP4K1通过类似调节T细胞信号负调控B细胞信号转导。在BCR信号转导中，MAP4K1激活后，通过诱导接头蛋白BLNK的T152位点的磷酸化对BLNK负反馈调节。磷酸化后的BLNK招募泛素连接酶和14-3-3蛋白，并促进BLNK在K37、K38和K40位点的泛素化修饰，最终通过蛋白酶体途径降解^{［28，30］}。MAP4K1激活显著减弱了B细胞的活化，降低了BCR信号转导的强度^［28］。这个过程与T细胞信号转导的调控相似，都是促进接头蛋白的磷酸化并促进其蛋白降解。第一，MAP4K1都是通过其富含脯氨酸结构域的T381位点磷酸化而活化，与接头蛋白SLP76或BLNK的SH2结构域结合。第二，MAP4K1都能够对接头蛋白SLP76和BLNK进行磷酸化修饰，促进它们结合14-3-3蛋白，最终通过蛋白酶体途径降解。当然，MAP4K1在T细胞和B细胞信号转导也有不同之处。首先，在T细胞或B细胞抗原信号的激活下，MAP4K1通过被不同的激酶作用发生磷酸化修饰。TCR刺激时，酪氨酸激酶ZAP70和LCK介导MAP4K1的磷酸化，而B细胞信号转导通过酪氨酸激酶SYK和LYN介导MAP4K1磷酸化。其次，MAP4K1缺失的T细胞中SLP76与14-3-3蛋白的结合减弱，而在MAP4K1缺失的B细胞中并未观察到BLNK与14-3-3蛋白相互作用的变化，这表明MAP4K1在B细胞中可能还具有不同于T细胞信号的其他调控方式。

4 MAP4K1参与调控先天免疫信号

先天免疫系统是抵抗外来病原微生物入侵的第一道防线，对入侵的病原无选择特异性且作用迅速。免疫的起始是机体通过模式识别受体（Pathogen recognition receptors，PRRs）特异性地识别病原体的一些较保守“非己”组分，称为病原相关分子模式（Pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）^［31］。当检测到PAMPs时，PRRs会激活下游转录因子，从而引发Ⅰ型干扰素（Type Ⅰ interferons，IFN-Ⅰ）和促炎因子产生，进而抑制病毒复制，并随后启动自适应免疫反应。DNA和RNA几乎是所有病原微生物共同拥有的遗传物质，宿主通过识别这些DNA和RNA，显著增加其先天免疫系统对病原体的识别范围^［32］。宿主细胞内的RIG-Ⅰ样受体（RIG-Ⅰ like receptors，RLRs）和环GMP-AMP合成酶（Cyclic GMP-AMP synthase，cGAS），分别负责识别RNA病毒与DNA病毒^［33-34］。在机体抗病毒应答中，TANK结合激酶1（TANK-binding kinase 1，TBK1）发挥至关重要的功能。TBK1是一种广泛表达的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于IκB激酶（IκB kinase，IKK）家族的非典型成员，参与多种信号通路的信号转导，包括免疫应答、炎症、自噬^［35-36］。TBK1作为IFN-Ⅰ信号转导的关键节点蛋白，发生磷酸化并激活干扰素调节因子IRF3/IRF7，最终诱导IFN-Ⅰ产生^［37］。

在研究中，鉴定了MAP4K1作为一个负调节因子抑制RIG-Ⅰ介导的抗病毒免疫反应^［38］。通过酵母双杂交筛选并鉴定MAP4K1与TBK1激酶具有相互作用，MAP4K1能强烈抑制RNA病毒SeV诱导的IFNβ与干扰素刺激反应元件（Interferon stimulated response element，ISRE）的活化。MAP4K1通过E3泛素连接酶DTX4增加TBK1/IKKε的K48多聚泛素化，从而促进TBK1/IKKε降解，抑制IFN-Ⅰ活化^［38］。尽管如此，MAP4K1在先天免疫抗病毒信号中仍有一些困惑亟须解决。首先，该研究仅在细胞水平探究MAP4K1在抗RNA病毒中的作用，未涉及体内相关实验。由于体内复杂的调控网络，还需进一步的实验明晰MAP4K1在体内的抗病毒作用。TBK1为先天免疫抗病毒信号的关键节点蛋白，在抗RNA病毒和抗DNA病毒中都发挥关键作用。因此，需要进一步明确MAP4K1是否在cGAS/STING介导的抗DNA病毒信号转导中发挥作用。其次，MAP4K1作为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其激酶活性在先天免疫抗病毒信号中的功能还不明确，具体的修饰位点有待明确。MAP4K1的激酶活性在病毒感染晚期发挥重要功能。在感染了淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（Lymphocytic choriomeningitis virus，LCMV）后期，MAP4K1激酶失活的小鼠CD8⁺T细胞信号增强，肾脏、肝脏与血液中的病毒滴度显著下降，表现出更高的抗病毒反应^［39］。因此，MAP4K1的激酶活性对调节宿主的抗病毒免疫反应至关重要。

除此之外，MAP4K1在树突状细胞和中性粒细胞活化中也发挥重要功能。树突状细胞是衔接先天和适应性免疫的“桥梁”，在激活T细胞和启动免疫反应中发挥至关重要的作用。MAP4K1在树突状细胞中也发挥着负调节作用。研究表明，成熟的MAP4K1^-/- BMDCs表达更高水平的共刺激分子（如CD80、CD86和I-Ab），并产生更多的促炎细胞因子（如IL-12、IL-1β、TNF-α和IL-6），具有更强的抗原递呈和刺激T细胞活化的能力，利于启动和促进免疫反应^［40］。MAP4K1^-/- BMDCs在成熟后对LPS诱导的凋亡具有显著的抵抗力，这可能使它们在肿瘤微环境中具有更高的存活率，并能更有效地激活T细胞，进而提升抗肿瘤的免疫应答^［40］。中性粒细胞是血液中含量最高的白细胞，在急性炎症反应中被迅速招募到损伤部位，在抵抗细菌和真菌感染方面发挥着重要作用。通过颈动脉系统性注射趋化因子CXCL1模拟急性炎症反应，以诱导中性粒细胞的滚动、黏附和爬行。在MAP4K1基因敲除小鼠中，CXCL1诱导的白细胞黏附功能存在显著缺陷，且TNF-α处理后，中性粒细胞黏附和渗出减少^［9］。研究显示，MAP4K1通过控制中性粒细胞表面的淋巴细胞功能相关抗原（Lymphocyte function associated antigen-1，LFA-1）分子的亲和力来控制中性粒细胞的黏附、迁移和渗出，对中性粒细胞在急性炎症反应中的招募起着至关重要的作用。MAP4K1可能作为一个脚手架蛋白，为β₂整合素的快速信号转导和中性粒细胞的功能提供了一个蛋白簇，以快速响应炎症信号^［41］。

5 MAP4K1参与调控NF-кB信号转导

NF-κB信号与免疫应答密切联系，能调节免疫细胞的活化和介导的炎症反应。NF-κB是一个重要的转录因子，控制多个免疫相关基因表达，包括多种炎症相关的细胞因子基因。NF-κB信号激活可以导致炎症介质的产生，促进免疫细胞迁移和增殖，进而加强免疫应答。它参与免疫反应中多个关键步骤，包括免疫细胞活化、炎症反应调控以及抗病毒和抗细菌免疫应答调节^［42］。IKK复合体（包括IKKα、IKKβ和IKKγ）的磷酸化激活是NF-κB信号转导的关键一步，激活的IKK复合体磷酸化IκB，进而导致其泛素化和降解^［43］。IκB的主要作用是将p50/p65保持在细胞质中，防止其进入细胞核并激活基因转录。当IκB被降解后，p50/p65得以释放并迁移至细胞核，与特定的DNA序列结合，从而激活细胞的转录过程^［44］。

MAP4K1激酶在NF-κB信号转导途径中有复杂调控功能。一方面，MAP4K1依赖其激酶活性介导IKKα/β的激活，促进NF-κB信号转导。在HEK293T细胞中，当MAP4K1与IKKα或IKKβ共过表达，IKKα/β对IκB的磷酸化水平显著增强。然而，当与MAP4K1激酶失活突变体共表达时，却未观察到这种激活效应。这表明MAP4K1激酶活性对其调控NF-κB的信号转导至关重要。在MAP4K1敲低的T细胞中，TCR诱导的IKKβ和NF-κB的活化明显受到抑制。含Caspase招募结构域的膜相关鸟苷酸激酶蛋白（Caspase recruitment domain-containing membrane-associated guanylate kinase protein-1，CARMA1），也称为CARD11，是一种促进IKKβ激活的接头蛋白。在T细胞活化过程中，MAP4K1与CARMA1相互作用，直接磷酸化CARMA1的S551位点，该位点的磷酸化是NF-κB的信号转导所必需的^［45］。另一方面，MAP4K1通过半胱氨酸酶裂解产生的MAP4K1-C端片段却发挥相反作用，其能部分抑制NF-κB激活^{［18，46］}。MAP4K1-C端片段可能与全长MAP4K1竞争结合CARMA1，从而抑制NF-κB激活。激活的T细胞再受到TCR刺激时，通过MAP4K1介导的NF-κB途径触发活化诱导的细胞死亡（Activation-induced cell death，AICD），而MAP4K1-C端片段抑制NF-κB活化，增加T细胞对AICD的敏感性，提示MAP4K1可能是T淋巴细胞中生存/死亡的开关^［46］。

6 小结与展望

MAP4K1作为一个免疫信号转导的关键激酶，在适应性免疫和先天免疫信号通路中都发挥至关重要的作用。如图2所示，在适应性免疫应答中，MAP4K1抑制T/B淋巴细胞信号转导，它受相应抗原信号刺激后被酪氨酸激酶磷酸化而激活，结合并磷酸化接头蛋白SLP76和BLNK，促进其通过蛋白酶体途径降解。在先天免疫中，MAP4K1能通过E3泛素连接酶DTX4增加TBK1/IKKε的K48多聚泛素化，从而促进其降解，抑制先天抗病毒反应。MAP4K1依赖其激酶活性介导IKKα/β的激活，促进NF-κB活化，但裂解后的MAP4K1-C端片段则抑制NF-κB激活，增加T细胞对AICD的敏感性。因此，MAP4K1能维持T细胞和B细胞的适度激活状态，其缺失可能会增加自身免疫性疾病的发病风险。AICD可以通过影响细胞凋亡、增殖和功能，对免疫细胞的活性进行调控。MAP4K1作为T淋巴细胞的一个生死开关，通过抑制NF-κB来使T淋巴细胞对AICD变得更为敏感，有助于防止免疫系统攻击自身正常组织，从而预防自身免疫性疾病的发生。MAP4K1在急性炎症过程中对于中性粒细胞的黏附和迁移也至关重要。MAP4K1与多种恶性肿瘤的发生发展相关，在各种类型的肿瘤细胞迁移、侵袭和黏附中发挥关键作用。MAP4K1调控多条免疫信号通路，尤其是抑制T细胞和B细胞介导的免疫应答，因此被视为一个有潜力的免疫治疗药物靶点。MAP4K1选择性抑制剂作为免疫治疗药物仍是一个挑战，因为其作为STE20家族的成员，其激酶结构域与其他家族成员高度同源，难以开发高度选择性的小分子抑制剂。

综上所述，MAP4K1作为一个重要的免疫信号转导调控激酶，在适应性免疫和先天免疫信号通路中都发挥关键作用。通过探究其在不同免疫信号通路中的作用机制，将有助于为临床疾病的治疗提供更多理论依据，特别是为治疗自身免疫性疾病和肿瘤提供了潜在的治疗靶点。

参考文献

[1] KYRIAKIS J M. Signaling by the germinal center kinase family of protein kinases［J］. J Biol Chem， 1999，274（9）：5259-5262.

[2] DAN I， WATANABE N M， KUSUMI A. The Ste20 group kinases as regulators of MAP kinase cascades［J］. Trends Cell Biol， 2001，11（5）：220-230.

[3] LING P， LU T J， YUAN C J， et al. Biosignaling of mammalian Ste20-related kinases［J］. Cell Signal， 2008，20（7）：1237-1247.

[4] KATZ P， WHALEN G， KEHRL J H. Differential expression of a novel protein kinase in human B lymphocytes. Preferential localization in the germinal center［J］. J Biol Chem， 1994，269（24）：16802-16809.

[5] HU M C， QIU W R， WANG X， et al. Human HPK1， a novel human hematopoietic progenitor kinase that activates the JNK/SAPK kinase cascade［J］. Genes Dev， 1996，10（18）：2251-2264.

[6] CHUANG H C， WANG X， TAN T H. MAP4K family kinases in immunity and inflammation［J］. Adv Immunol， 2016，129：277-314.

[7] ZHANG Q， LONG H， LIAO J， et al. Inhibited expression of hematopoietic progenitor kinase 1 associated with loss of jumonji domain containing 3 promoter binding contributes to autoimmunity in systemic lupus erythematosus［J］. J Autoimmun， 2011，37（3）：180-189.

[8] ZHU Q， CHEN N， TIAN X， et al. Hematopoietic progenitor kinase 1 in tumor immunology： a medicinal chemistry perspective［J］. J Med Chem， 2022，65（12）：8065-8090.

[9] JAKOB S M， PICK R， BRECHTEFELD D， et al. Hematopoietic progenitor kinase 1 （HPK1） is required for LFA-1-mediated neutrophil recruitment during the acute inflammatory response［J］. Blood， 2013，121（20）：4184-4194.

[10] SI J， SHI X， SUN S， et al. Hematopoietic progenitor kinase1 （HPK1） mediates T cell dysfunction and is a druggable target for T cell-based immunotherapies［J］. Cancer Cell， 2020，38（4）：551-566.e11.

[11] YOU D， HILLERMAN S， LOCKE G， et al. Enhanced antitumor immunity by a novel small molecule HPK1 inhibitor［J］. J Immunother Cancer， 2021，9（1）：e001402.

[12] ZHOU L， WANG T， ZHANG K， et al. The development of small-molecule inhibitors targeting HPK1［J］. Eur J Med Chem， 2022，244：114819.

[13] LINNEY I D， KAILA N. Inhibitors of immuno-oncology target HPK1 - a patent review （2016 to 2020）［J］. Expert Opin Ther Pat， 2021，31（10）：893-910.

[14] SAWASDIKOSOL S， BURAKOFF S. A perspective on HPK1 as a novel immuno-oncology drug target［J］. Elife， 2020，9：e55122.

[15] KIEFER F， TIBBLES L A， ANAFI M， et al. HPK1， a hematopoietic protein kinase activating the SAPK/JNK pathway［J］. EMBO J， 1996，15（24）：7013-7025.

[16] BOOMER J S， TAN T H. Functional interactions of HPK1 with adaptor proteins［J］. J Cell Biochem， 2005，95（1）：34-44.

[17] TAIRA K， UMIKAWA M， TAKEI K， et al. The Traf2- and Nck-interacting kinase as a putative effector of Rap2 to regulate actin cytoskeleton［J］. J Biol Chem， 2004，279（47）：49488-49496.

[18] ARNOLD R， LIOU J， DREXLER H C， et al. Caspase-mediated cleavage of hematopoietic progenitor kinase 1 （HPK1） converts an activator of NFkappaB into an inhibitor of NFkappaB［J］. J Biol Chem， 2001，276（18）：14675-14684.

[19] ARNOLD R， PATZAK I M， NEUHAUS B， et al. Activation of hematopoietic progenitor kinase 1 involves relocation， autophosphorylation， and transphosphorylation by protein kinase D1［J］. Mol Cell Biol， 2005，25（6）：2364-2383.

[20] TSUJI S， OKAMOTO M， YAMADA K， et al. B cell adaptor containing src homology 2 domain （BASH） links B cell receptor signaling to the activation of hematopoietic progenitor kinase 1［J］. J Exp Med， 2001，194（4）：529-539.

[21] LING P， MEYER C F， REDMOND L P， et al. Involvement of hematopoietic progenitor kinase 1 in T cell receptor signaling［J］. J Biol Chem， 2001，276（22）：18908-18914.

[22] ZHOU G， BOOMER J S， TAN T H. Protein phosphatase 4 is a positive regulator of hematopoietic progenitor kinase 1［J］. J Biol Chem， 2004，279（47）：49551-49561.

[23] GAUD G， LESOURNE R， LOVE P E. Regulatory mechanisms in T cell receptor signalling［J］. Nat Rev Immunol， 2018，18（8）：485-497.

[24] SHUI J W， BOOMER J S， HAN J， et al. Hematopoietic progenitor kinase 1 negatively regulates T cell receptor signaling and T cell-mediated immune responses［J］. Nat Immunol， 2007，8（1）：84-91.

[25] LIU S K， SMITH C A， ARNOLD R， et al. The adaptor protein Gads （Grb2-related adaptor downstream of Shc） is implicated in coupling hemopoietic progenitor kinase-1 to the activated TCR［J］. J Immunol， 2000，165（3）：1417-1426.

[26] YU J， RIOU C， DAVIDSON D， et al. Synergistic regulation of immunoreceptor signaling by SLP-76-related adaptor Clnk and serine/threonine protein kinase HPK-1［J］. Mol Cell Biol， 2001，21（18）：6102-6112.

[27] LIOU J， KIEFER F， DANG A， et al. HPK1 is activated by lymphocyte antigen receptors and negatively regulates AP-1［J］. Immunity， 2000，12（4）：399-408.

[28] WANG X， LI J P， KUO H K， et al. Down-regulation of B cell receptor signaling by hematopoietic progenitor kinase 1 （HPK1）-mediated phosphorylation and ubiquitination of activated B cell linker protein （BLNK）［J］. J Biol Chem， 2012，287（14）：11037-11048.

[29] SAUER K， LIOU J， SINGH S B， et al. Hematopoietic progenitor kinase 1 associates physically and functionally with the adaptor proteins B cell linker protein and SLP-76 in lymphocytes［J］. J Biol Chem， 2001，276（48）：45207-45216.

[30] SOINI L， LEYSEN S， DAVIS J， et al. A biophysical and structural analysis of the interaction of BLNK with 14-3-3 proteins［J］. J Struct Biol， 2020，212（3）：107662.

[31] THAISS C A， ZMORA N， LEVY M， et al. The microbiome and innate immunity［J］. Nature， 2016，535（7610）：65-74.

[32] TAN X， SUN L， CHEN J， et al. Detection of microbial infections through innate immune sensing of nucleic acids［J］. Annu Rev Microbiol， 2018，72：447-478.

[33] HU M M， SHU H B. Cytoplasmic mechanisms of recognition and defense of microbial nucleic acids［J］. Annu Rev Cell Dev Biol， 2018，34：357-379.

[34] CHEN Q， SUN L， CHEN Z J. Regulation and function of the cGAS-STING pathway of cytosolic DNA sensing［J］. Nat Immunol， 2016，17（10）：1142-1149.

[35] OAKES J A， DAVIES M C， COLLINS M O. TBK1： a new player in ALS linking autophagy and neuroinflammation［J］. Mol Brain， 2017，10（1）：5.

[36] ZHAO P， SALTIEL A R. Interaction of adipocyte metabolic and immune functions through TBK1［J］. Front Immunol， 2020，11：592949.

[37] ZHU H， ZHENG C. The race between host antiviral innate immunity and the immune evasion strategies of herpes simplex virus 1［J］. Microbiol Mol Biol Rev， 2020，84（4）：e00099-e00020.

[38] HE T S， HUANG J， CHEN T， et al. The kinase MAP4K1 inhibits cytosolic RNA-induced antiviral signaling by promoting proteasomal degradation of TBK1/IKKε［J］. Microbiol Spectr， 2021，9（3）：e0145821.

[39] HERNANDEZ S， QING J， THIBODEAU R H， et al. The kinase activity of hematopoietic progenitor kinase 1 is essential for the regulation of T cell function［J］. Cell Rep， 2018，25（1）：80-94.

[40] ALZABIN S， BHARDWAJ N， KIEFER F， et al. Hematopoietic progenitor kinase 1 is a negative regulator of dendritic cell activation［J］. J Immunol， 2009，182（10）：6187-6194.

[41] BADER A， WINKELMANN M， FORNÉ I， et al. Decoding the signaling profile of hematopoietic progenitor kinase 1 （HPK1） in innate immunity： a proteomic approach［J］. Eur J Immunol， 2022，52（5）：760-769.

[42] OECKINGHAUS A， HAYDEN M S， GHOSH S. Crosstalk in NF-κB signaling pathways［J］. Nat Immunol， 2011，12（8）：695-708.

[43] HAYDEN M S， GHOSH S. NF-κB in immunobiology［J］. Cell Res， 2011，21（2）：223-244.

[44] LAWRENCE T. The nuclear factor NF-kappaB pathway in inflammation［J］. Cold Spring Harb Perspect Biol， 2009，1（6）：a001651.

[45] BRENNER D， BRECHMANN M， RÖHLING S， et al. Phosphorylation of CARMA1 by HPK1 is critical for NF-kappaB activation in T cells［J］. Proc Natl Acad Sci U S A， 2009，106（34）：14508-14513.

[46] BRENNER D， GOLKS A， KIEFER F， et al. Activation or suppression of NFkappaB by HPK1 determines sensitivity to activation-induced cell death［J］. EMBO J， 2005，24（24）：4279-4290.

基金资助

国家自然科学基金项目(82201952)

江西省自然科学基金项目(20232BAB216036)

大学生创新创业训练计划项目(S202210413022)