冷冻疗法联合当归四逆汤对白蛋白结合型紫杉醇化疗诱导的周围神经病变的疗效观察

Observation of therapeutic effect of cryotherapy combined with Danggui Sini decoction on peripheral nerve toxicity induced by albumin-bound paclitaxel

摘要

目的 观察冷冻疗法联合当归四逆汤对白蛋白结合型紫杉醇化疗诱导的周围神经病变的临床疗效及安全性。 方法 将赣南医科大学第一附属医院2022年9月—2023年12月期间收治的60例晚期非小细胞肺鳞癌患者，随机分为对照组和试验组，对照组进行白蛋白结合型紫杉醇联合化疗，试验组在对照组基础上采用冷冻疗法联合当归四逆汤治疗。统计分析2组患者化疗期间周围神经病变发生率及分级情况、欧洲癌症研究与治疗组织化疗致周围神经病变生活质量问卷（European organization of research and treatment of cancer QLQ-CIPN20，EORTC QLQ-CIPN20）评分、化学疗法诱导的周围神经病的临床评估量表（Clinical assessment scale for chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CAS-CIPN）评分、Karnofsky功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分以及药物不良反应。 结果 试验组化疗2、4、6个周期后的周围神经病变发生率及分级低于对照组（P＜0.05）；试验组化疗2、4、6个周期后的EORTC QLQ-CIPN20评分均低于对照组（P＜0.05）；试验组化疗4、6个周期后的CAS-CIPN评分均低于对照组（P＜0.05）；试验组化疗2、4、6个周期后的KPS评分均高于对照组（P＜0.05）；2组患者骨髓抑制发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）；2组患者均无明显肝肾功能异常情况。 结论 冷冻疗法联合当归四逆汤能够有效降低白蛋白结合型紫杉醇化疗后的周围神经病变的发生率和严重程度，提高患者治疗依从性，改善生活质量，且安全可靠。

Abstract

Objective : To observe the clinical effect and safety of cryotherapy combined with Danggui Sini decoction on the peripheral nerve toxicity caused by albumin-bound paclitaxel chemotherapy. Methods Sixty patients with advanced non-small cell lung squamous cell carcinoma from September 2022 to December 2023 were randomly divided into control group and experimental group. The control group received albumin-bound paclitaxel combined chemotherapy， and the experimental group received cryotherapy plus Danggui Sini decoction on the basis of chemotherapy. The incidence and grading of peripheral nerve toxicity， European organization of research and treatment of cancer QLQ-CIPN20 （EORTC QLQ-CIPN20）， Clinical assessment scale for chemotherapy-induced peripheral neuropathy（CAS-CIPN）， Karnofsky performance status（KPS）， myelosuppression， liver and kidney function were observed and analyzed between the two groups during chemotherapy. Results The incidence and grade of peripheral nerve toxicity in the experimental group after 2， 4 and 6 cycles of chemotherapy were significantly lower than those in the control group （P＜0.05）. The EORTC QLQ-CIPN20 scores in the experimental group after 2， 4 and 6 cycles of chemotherapy were significantly lower than those in the control group （P＜0.05）. The CAS-CIPN scores of the experimental group were significantly lower than those of the control group after 2， 4 and 6 cycles of chemotherapy （P＜0.05）. The KPS scores of the experimental group aafter 2， 4 and 6 cycles of chemotherapy were higher than those of the control group （P＜0.05）. The incidence of myelosuppression was similar between the two groups， with no statistical significance （P＞0.05）. Both groups of patients had no significant abnormalities in liver and kidney function. Conclusion Cryotherapy combined with Danggui Sini decoction can effectively reduce the incidence and severity of peripheral nerve toxicity after albumin-bound paclitaxel chemotherapy， improve patients' quality of life， improve treatment compliance， and is safe and reliable.

关键词

冷冻疗法 / 当归四逆汤 / 白蛋白结合型紫杉醇 / 周围神经

Key words

Cryotherapy / Danggui Sini decoction / Albumin-bound paclitaxel / Peripheral nerves

化疗诱导的周围神经病变（Chemotherapy induced peripheral neuropathy，CIPN）是一种常见的、与化疗药物相关的剂量限制性不良反应，约50%～90%的化疗患者会发生CIPN，其中30%～40%会转变为慢性神经不良反应^［1］。白蛋白结合型紫杉醇是一种新型的紫杉醇制剂，紫杉醇与人血白蛋白载体结合后能在短时间内广泛分布于组织内^［2-3］，使肿瘤细胞内药物浓度快速提升，具有更高的组织穿透力。因此，白蛋白结合型紫杉醇广泛应用于乳腺癌、非小细胞肺癌等治疗中。但有一半以上患者会出现不同程度的CIPN^［4］，在一定程度上减小化疗强度或延长治疗周期，影响治疗疗效。

随着中医药在肿瘤领域的研究进展，其减轻化疗毒副作用的机制被现代医学所揭示，中药在CIPN治疗中也发挥了突出优势并得到广大临床医师认可。中医认为化疗导致患者气阴两伤、气虚无力、经脉瘀血阻滞。当归四逆汤具有养血通脉、温经散寒的功效，可改善CIPN相关的临床症状。冷冻疗法（冰手套和冰袜子）能够减少指尖血液的微循环流动，降低白蛋白结合型紫杉醇在外周神经中的暴露，从而降低CIPN的发生风险^［5］。本研究通过探索冷冻疗法联合当归四逆汤对白蛋白结合型紫杉醇化疗后CIPN的作用，以寻求更加显著的治疗效果，提高患者化疗耐受性和生活质量，为CIPN提供一种有效且适宜临床推广的治疗方法。现报告如下。

1 资料与方法

1.1　一般资料

选取赣南医科大学第一附属医院2022年9月—2023年12月期间收治的晚期非小细胞肺鳞癌患者60例作为研究对象，随机分为对照组和试验组，每组30例，其中对照组男15例，女15例，年龄44～76岁，平均（61.2±4.1）岁；试验组男16例，女14例，年龄46～79岁，平均（63.5±4.7）岁。2组患者性别、年龄比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

纳入标准：①病理诊断明确的晚期非小细胞肺鳞癌患者；②Karnofsky功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分≥90分；③初诊或既往未行化疗的患者，即将行白蛋白结合型紫杉醇联合方案化疗；④预计生存期＞3个月；⑤患者依从性好并同意入组本研究。排除标准：①既往有中枢神经、周围神经病变病者（脑卒中、糖尿病等）；②四肢麻木病变者；③合并2种以上原发肿瘤者；④心、肝、肾等脏器功能障碍者。本研究已获得赣南医科大学第一附属医院医学研究伦理委员会批准（228L-2024第233号）。

1.2　治疗方法

对照组行白蛋白结合型紫杉醇联合化疗，试验组在对照组基础上采用冷冻疗法联合当归四逆汤治疗。2组患者均采用同一类型的注射用白蛋白结合型紫杉醇（260 mg·m^-2，三周方案，共6周期）。冷冻疗法：患者从每个化疗周期用药前15 min开始到用药后15 min穿戴冷冻手套和冷冻袜子。当归四逆汤处方：当归9 g，桂枝9 g，白芍9 g，细辛9 g，木通6 g，大枣9 g，炙甘草6 g。免煎颗粒，每次1袋，每天2次饭后冲服，每周期化疗后次日始，口服2周休1周。本研究所有中药来源于赣南医科大学第一附属医院中药房。

1.3　观察指标

⑴化疗后CIPN发生及分级情况：记录每周期化疗后各组患者CIPN发生率和分级，CIPN分级参照WHO抗癌药物CIPN分级标准，具体如下：0级：无或无变化；Ⅰ级：短时间感觉异常和/或腱反射降低；Ⅱ级：严重感觉异常和/或轻度无力；Ⅲ级：不能忍受的感觉异常和/或明显的运动丧失；Ⅳ级：瘫痪。

⑵治疗前、化疗每2个周期后24 h内分别记录2组欧洲癌症研究与治疗组织化疗致周围神经病变生活质量问卷（European organization of research and treatment of cancer QLQ-CIPN20，EORTC QLQ-CIPN20）评分、化疗诱导的周围神经病的临床评估量表（Clinical assessment scale for chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CAS-CIPN）评分、KPS评分。

⑶观察并记录患者每周期化疗后骨髓抑制发生及分级［0级：血红蛋白≥110 g·L^-1，白细胞≥4.0×10⁹·L^-1，中性粒细胞≥2.0×10⁹·L^-1，血小板≥100×10⁹·L^-1；Ⅰ级：血红蛋白为95～109 g·L^-1，白细胞为（3.0～3.9）×10⁹·L^-1，中性粒细胞为（1.5～1.9）×10⁹·L^-1，血小板为（75～99）×10⁹·L^-1；Ⅱ级：血红蛋白为80～94 g·L^-1，白细胞为（2.0～2.9）×10⁹·L^-1，中性粒细胞为（1.0～1.4）×10⁹·L^-1，血小板为（50～74）×10⁹·L^-1；Ⅲ级：血红蛋白为65～79 g·L^-1，白细胞为（1.0～1.9）×10⁹·L^-1，中性粒细胞为（0.5～0.9）×10⁹·L^-1，血小板为（25～49）×10⁹·L^-1；Ⅳ级：血红蛋白＜65 g·L^-1，白细胞＜1.0×10⁹·L^-1，中性粒细胞＜0.5×10⁹·L^-1，血小板＜25×10⁹·L^-1］、肝肾功能异常情况。

1.4　统计学处理

使用SPSS 25.0软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差表示，采用重复测量方差分析和配对t检验；计数资料以例数和率表示，采用秩和检验。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1　2组化疗后CIPN发生率及严重程度比较

随着化疗周期增加，2组CIPN发生率明显升高，且对照组CIPN发生率及严重程度均高于试验组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.2　2组不同时间点EORTC QLQ-CIPN20评分比较

治疗前，2组均未出现周围神经病变，具有可比性。随着化疗周期增加，2组EORTC QLQ-CIPN20评分也相应升高，且化疗2、4、6个周期后，对照组EORTC QLQ-CIPN20评分均高于试验组，差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.001）。EORTC QLQ-CIPN20评分的组别效应、时间效应、组别与时间的交互效应比较，差异有统计学意义（P＜0.001）。见表2。

2.3　2组不同时间点CAS-CIPN评分比较

随着化疗周期增加，2组CAS-CIPN评分也相应升高。在化疗2个周期后2组CAS-CIPN评分相近，差异无统计学意义（P＞0.05）。试验组化疗4、6个周期后的CAS-CIPN评分均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.001）。CAS-CIPN评分的组别效应、时间效应、组别与时间的交互效应比较，差异有统计学意义（P＜0.001）。见表3。

2.4　2组不同时间点KPS评分比较

治疗前，2组KPS评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）。化疗2、4、6个周期后，试验组KPS评分均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.001）。KPS评分的组别效应、时间效应、组别与时间的交互效应比较，差异有统计学意义（P＜0.001）。见表4。

2.5　2组药物不良反应比较

2组化疗2、4、6个周期后骨髓抑制总发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。2组患者均无明显肝肾功能异常。

3 讨论

CIPN是常见的化疗药物毒副反应之一，主要以远端肢体为主的运动、感觉和神经功能紊乱，表现为皮肤针扎样疼痛、温度感觉迟钝、触觉麻木、四肢无力、肌肉疼痛等症状，影响患者日常功能，降低生活质量^{［1，6-7］}。关于CIPN的发病机制复杂多样，可能与DNA损伤、线粒体损伤、氧化应激、神经节细胞损伤或凋亡、离子通道重塑等有关^［8-11］。白蛋白结合型紫杉醇作为一种新型紫杉类抗癌药物，药效显著，在临床应用广泛，但使用后仍普遍存在药物毒副反应。约50%～70%的患者在使用白蛋白结合型紫杉醇后会相继出现不同程度的CIPN，10%的患者达到Ⅲ级或以上，且随着用药剂量累积而加重，部分患者化疗结束后症状缓解，但有的患者可持续1年以上，甚至出现永久性的神经功能障碍^［12-13］。本研究对照组纳入的30例患者中，化疗6个周期后有80%的患者出现不同程度的CIPN。CIPN的危险因素包括药物累积剂量、年龄增长、基线神经病变、糖尿病史、吸烟史、肌酐清除率降低和肥胖等^［9］。目前，关于CIPN的预防药物包括神经营养剂、神经递质抑制剂、抗氧化剂、非甾体抗炎药、离子通道靶向药等，非药物有针灸、运动、按摩等，但疗效均有限，缺乏统一的标准治疗方案。

中医认为，化疗药物导致的四肢末端麻木、感觉异常或疼痛，甚至出现肌肉萎缩、运动功能障碍等症状可归之为“寒痹”“血痹”“痿证”。其病机主要为气血不足、脉络瘀阻。中医以温经活血、益气通痹为治疗原则。《伤寒论·辨厥阴病脉证并治》中记载：“手足厥寒，脉细欲绝者，当归四逆汤主之”^［14］。有研究发现，当归四逆汤药理作用广泛，具有抗炎、抗凝血和血栓、镇痛解痉、调节免疫、改善循环及提高神经传导速度等药理作用^［15-16］。也有研究^［17］发现，在大鼠模型中当归四逆汤可能通过下调大鼠背根神经节TRPAl、TRPVl、TRPM8通道蛋白的表达来减轻CIPN。李杳瑶等^［18］将84例患者随机分为对照组及试验组：对照组采用单纯化疗，试验组在化疗后服用当归四逆汤，结果对照组、试验组的CIPN发生率分别为33.3％、16.6％，说明当归四逆汤能防治CIPN。

冷冻疗法主要通过降低肢体温度，减少四肢的血流量和毛细血管通透性，降低神经末梢的敏感性，从而降低CIPN的发生率及严重程度^［19］。一项纳入182例肿瘤患者的研究表明，接受冷冻治疗的患者在紫杉醇化疗的第4、5、6周期CIPN的发生率显著降低^［20］。而本研究接受冷冻疗法联合当归四逆汤治疗患者在化疗2个周期后就已显示出明显的疗效。目前国内外评估CIPN严重程度及药物对于日常生活影响的评分表有EORTC QLQ-CIPN20和CAS-CIPN，且评分越高，说明CIPN越严重，对患者生活影响越明显。RUDDY K J等^［21］开展的一项随机对照试验中，42例乳腺癌患者被随机分配至冷冻治疗组和对照组，结果显示，在化疗后12周内，2组患者的EORTC QLQ-CIPN20评分无显著差异。而本研究中，与对照组比较，试验组化疗2、4、6个周期后EORTC QLQ-CIPN20评分差异均有统计学意义（P＜0.05），提示冷冻治疗联合当归四逆汤具有协同作用。2组CAS-CIPN评分在化疗2个周期后差异无统计学意义（P＞0.05），在化疗4、6个周期后试验组明显低于对照组（P＜0.001），表明随着治疗周期的增加，冷冻疗法联合当归四逆汤能更好地改善患者的CIPN临床症状，增强患者治疗信心。此外，随着化疗周期的增加，2组KPS评分越来越低，说明随着白蛋白结合型紫杉醇剂量的累积，患者的体力状态变差。试验组在化疗2、4、6个周期后的KPS评分均高于对照组（P＜0.001），表明冷冻疗法联合当归四逆汤能够改善白蛋白结合型紫杉醇药物导致的体质下降，提高患者生活质量。而在药物不良反应上，2组化疗后骨髓抑制情况差异无统计学意义（P＞0.05），且2组均未出现明显肝肾功能异常，提示冷冻疗法联合当归四逆汤安全可靠。

综上所述，冷冻疗法联合当归四逆汤能显著改善患者四肢麻木、疼痛、无力等症状，降低CIPN的发生率及严重程度，提高患者对化疗的耐受性，且安全性好，为临床治疗CIPN提供依据。但本研究所用EORTC QLQ-CIPN20、CAS-CIPN及KPS评分可能存在一些主观因素，若能结合肌电图检查将更能反映其对CIPN的影响。

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基金资助

江西省中医药管理局科技计划项目(2022B009)