三阴性乳腺癌及其影像学表现的研究进展

Research progress of triple negative breast cancer and its imaging findings

摘要

三阴性乳腺癌（Triple-negative breast cancer，TNBC）是一种高异质性、高侵袭性、疗效及预后不佳的特殊乳腺癌亚型，其雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体-2均为阴性。早期诊断和精准评估对该肿瘤的治疗有重要临床价值。目前临床上采用X线摄影及超声检查进行乳腺癌筛查更为多见，而磁共振成像技术（Magnetic resonance imaging，MRI）因其软组织分辨力高，且具有无创、无辐射等独特优点，逐渐成为一种可靠的用于发现和诊断乳腺疾病的影像检查方法。本文结合近年来国内外研究文献，通过多种影像学技术在TNBC诊断中的应用进行综述。文献复习结果表明，多模态MRI可以展现X线和超声难以发现的TNBC患者所特有的恶性征象，如边缘光滑、T2WI中央高信号、ADC值低及环形强化等，从而提高诊断准确性，能对TNBC的早期发现、诊断、术前评估和新辅助治疗疗效监测提供可靠的影像学依据，是目前诊断TNBC较为重要的一种影像学技术。

Abstract

Triple-negative breast cancer（TNBC） is a special subtype of breast cancer with high heterogeneity， high invasiveness， poor efficacy and prognosis. Its estrogen receptor， progesterone receptor and human epidermal growth factor receptor-2 are all negative. Early diagnosis and accurate evaluation is important clinically for the treatment of this tumor. At present， X-ray photography and ultrasonography are more common in clinical screening for breast cancer. But magnetic resonance imaging （MRI） has gradually become a reliable imaging method for the detection and diagnosis of breast diseases due to its high soft tissue resolution， non-invasive and non-radiative advantages. Based on the research literature at home and abroad in recent years， this paper reviews the application of various imaging techniques in the diagnosis of TNBC. The results of literature review show that multimodal MRI can show the unique malignant signs of TNBC patients that are difficult to be detected by X-ray and ultrasound， such as smooth edges， central high signal on T2WI， low ADC value and ring enhancement， so as to improve the diagnostic accuracy. It can provide a reliable imaging basis for the early detection， diagnosis， preoperative evaluation and monitoring of neoadjuvant therapy of TNBC. It is an important imaging technique for the diagnosis of TNBC.

关键词

乳腺癌亚型 / 三阴性乳腺癌 / 医学影像学 / 磁共振 / 乳腺X线摄影 / 超声影像

Key words

Subtype of breast cancer / Triple negative breast cancer / Medical imaging / Magnetic resonance / Mammography / Ultrasound imaging

目前，乳腺癌发病率呈逐年上升趋势，2020年首次超过肺癌成为全球发病率最高的癌症^［1］。我国乳腺癌的发病率也逐年递增，且呈年轻化趋势^［2］。三阴性乳腺癌（Triple-negative breast cancer，TNBC）是一种特殊的乳腺癌亚型，是指免疫组化染色中雌激素受体（Estrogen receptor，ER）、孕激素受体（Progesterone receptor，PR）和人表皮生长因子-2（Human epiderma growth factor-2，HER-2）均表达为阴性^［3］。TNBC约占所有乳腺癌的15%～20%，通常被认为是乳腺癌中最严重的亚型，与其他乳腺癌亚型相比，TNBC患者的复发风险和死亡率更高^［4］。由于TNBC缺乏雌激素和孕激素受体表达，并且缺乏HER-2过表达或基因扩增，缺乏肿瘤特异性靶向治疗，预后较差^［5］。由于乳腺良恶性肿瘤的治疗方法及预后不同，因此早发现、早诊断显得尤为重要。乳腺X线摄影、超声等影像检查方法能为其提供一定诊断依据，但特异性及准确性不高^［6］。随着影像学的不断发展及临床应用，乳腺磁共振成像技术（Magnetic resonance imaging，MRI）是目前诊断乳腺癌较准确的方法，而多模态MRI对TNBC的诊断、分期和预后评估具有较高的价值^［7］。本文就多种影像学技术在TNBC诊断、评估研究进展进行综述。

1 TNBC的概念及临床特点

1.1　TNBC的概念

PEROU C M等^［8］于2000年根据基因表达谱将乳腺癌分为4种亚型：Luminal亚型、Basal亚型、HER-2亚型和正常乳腺样型。2001年SØRLIE T等^［9］扩大样本量，对多组数据进行比较，最终将乳腺癌分为5种亚型，即Luminal A型、Luminal B/C型、正常乳腺样型、HER-2过表达型以及基底细胞样型。由于基因表达谱未广泛使用，而使用蛋白表达的免疫组化技术开展较为普遍，2006年BRYAN B B等^［10］首次明确提出ER、PR和HER-2均阴性的乳腺癌为TNBC，这个观念随后得到了广泛认可。2011年St.Gallen国际乳腺癌会议中提出，将乳腺癌病理分子分型分为4型，分别为Luminal A型（ER/PR阳性且PR高表达≥20%，HER-2为阴性，Ki-67低表达＜14%）、Luminal B型（ER和/或PR阳性，HER-2阴性，Ki-67表达≥14%）、HER-2过表达型（ER、PR均为阴性，HER-2阳性）、三阴性乳腺癌（ER/PR阴性，HER-2阴性）^［11］。

1.2　TNBC的临床特点

TNBC在绝经前女性中发生率更高^［12］，多有家族史，发病率随种族及地域的不同而有所差异。与老年女性相比，TNBC在年轻女性中发生的比例更高^［13］，非西班牙裔黑人女性的TNBC死亡率也高于其他种族和民族的女性^［14］。由于TNBC不表达ER、PR和HER-2，内分泌治疗和靶向治疗效果欠佳，与其他乳腺癌亚型相比，TNBC患者对新辅助治疗的反应更好^［15］。然而，残留肿瘤患者的预后非常差，在诊断后的最初几年复发的可能性更高，总生存率更低。LIEDTKE C等^［14］研究表明，与非TNBC相比，TNBC的病理完全缓解率更高，且无论受体状态如何，患者都有很好的生存，但新辅助治疗后TNBC残留肿瘤患者的总生存期和复发后生存期明显短于非TNBC残留肿瘤患者。HOWLADER N等^［16］报道，2010—2014年TNBC5年生存率（77.0%）比ER阳性、PR阳性、HER-2阴性恶性肿瘤（94.4%）更差。接受新辅助治疗、手术和放疗的TNBC患者远处转移的发生率约为27.4%，发病率在诊断后第3年达到峰值，诊断转移后的中位生存期为1.3个月^［17］。

2 TNBC的乳腺X线表现

TNBC乳腺X线多表现为局限性较大肿块，较少表现为钙化。李金环等^［18］分析了50例TNBC患者的乳腺X线图像，其中肿块38例（占76%），15例可见钙化（占30%），单纯钙化仅4例（占8%）。LOHITVISATE W等^［19］研究32例TNBC及161例非TNBC发现，TNBC中圆形/椭圆形比非TNBC更常见，不规则状则较非TNBC少，且肿块多无钙化，提示肿瘤缺乏典型的恶性特征。王璇等^［20］通过分析32例TNBC及242例非TNBC发现，TNBC组形态规整比例均高于非TNBC组，原因可能与其激素受体表达较少相关。洪敏等^［21］收集85例TNBC及非TNBC患者乳腺X线图像，通过对比分析发现，TNBC肿块X线表现毛刺征少于非TNBC肿块，可能是病灶在短时间内生长较快，呈膨胀性生长，故常具有肿块较大、形态规则类似良性肿块的影像表现。然而，有关TNBC肿块形态也有不同报道：KRIZMANICH-CONNIFF K M等^［22］认为TNBC中最常见的是不规则肿块（49%），原因可能是由于样本量不足或阅片者主观因素的影响。有研究^［12］发现绝经前患者的TNBC更可能表现为椭圆形或圆形肿块，而绝经后患者的TNBC更可能表现为形状不规则的肿块。X线的密度分辨率高、对腺体内微小钙化显示率更灵敏。但由于受到乳腺致密度、病灶深度的影响，如果乳腺腺体致密，肿块位于较深位置，则不易发现肿块，容易漏诊。

3 TNBC的超声表现

TNBC病变最常见的是不规则的形状和模糊的边缘，且TNBC中存在后部回声增强和无后部回声的频率明显高于非TNBC^［19］。有研究^［22-24］表明，TNBC的典型超声表现是形状不规则（65%～83%）、低回声肿块（77%～89%）、边缘呈微分叶（87%）。另外，目前超声诊断技术中热点的弹性成像（Sono-Elastography，SE）也对乳腺占位有一定的诊断价值，肿瘤硬度的增加与肿瘤及周围组织的缺氧相关，且是一种独立的预后生物标志物。有研究^［25］指出，SE对乳腺肿块的良恶性具有良好的鉴别诊断效能。KIM M J等^［26］认为乳腺癌越具有侵袭性，其弹性参数值越高，硬度也越大。还有研究^［27］发现，TNBC肿瘤的硬度最高。通过超声弹性成像能对TNBC与非TNBC进行初步诊断。超声造影不仅可反映肿瘤的形态特征，还可连续动态揭示肿瘤微循环灌注，从而提供更多的额外信息，用于弥补彩色多普勒流成像在检测肿瘤低速新生血管方面的不足，可对肿瘤微循环灌注进行连续和动态观察^［24］。有研究^［28］发现，三阴性乳腺癌内部较易出现充盈缺损情况，恶性程度较高，通过超声造影可判断三阴性乳腺癌内部肿瘤状况。

4 TNBC的MRI表现

乳腺MRI提供了乳腺肿瘤的形态和功能特征，推荐将其用于乳腺癌患者术前分期和术后选择适当的治疗。MRI能够进行多种序列、多平面、多方位和多参数成像，在软组织分辨能力方面表现出众，有助于准确展现病灶的生物学特征，相较于其他检查方法，对微小病灶的发现率更高，且无辐射、无创。MRI对恶性肿瘤的诊断准确性高，且具有更高的敏感性，因此已成为乳腺癌诊断的常规方法。

4.1　TNBC的形态特征及信号特点

TNBC在MRI上多表现为单发、圆形或类圆形肿块、肿块直径较非TNBC大且具有光滑的边缘。CHEN J H等^［29］对29例TNBC患者的病灶进行了测量，发现93%的肿瘤直径超过1.5 cm，显著大于非TNBC患者，且多数TNBC患者的肿瘤为单发病灶。UEMATSU T等^［30］研究发现59例TNBC患者，其中39例（66.10%）出现单发病灶，而117例非TNBC患者中，仅有54例（46.15%）出现单发病灶。恶性肿瘤通常边缘不光整，但TNBC肿块具有光滑边缘。近年来，有研究^［31-32］报道，TNBC的重要特征之一是具有光滑边缘的肿块。NAVARRO VILAR L等^［33］研究指出，TNBC病灶多为单发，病变体积较非TNBC大，且更易呈现出光滑的边缘。有研究^［34］表明，在ER阳性时，乳腺癌多表现毛刺征，在ER阴性的情况下，HER-2阳性乳腺癌中毛刺征的出现频率较高；而在TNBC中，ER和HER-2均为阴性，因此毛刺征的出现比例较低。

TNBC在T1WI中表现为等/低信号，其肿瘤增长速度较快，易发生坏死和组织纤维化，伴有淋巴细胞浸润，更具侵袭性，因此在T2WI上肿瘤常呈现更高信号^［35］。江森等^［36］研究发现，病灶T2WI中的高信号可以被视为预测TNBC的独立危险因素，当肿瘤在T2WI中呈现高信号时，发生TNBC的风险是非TNBC的15.6倍。有研究^［30］通过分析33例TNBC，其中24例（占73%）在肿瘤中央表现出T2WI明显高信号，且T2WI上信号较高的区域通常与病理上的肿瘤坏死区相对应。因此，在T2WI序列中，肿瘤高信号是提高TNBC诊断准确性的一个特征。

4.2　TNBC的DCE-MRI表现

动态增强磁共振成像（Dynamic contrast enhanced-MRI，DCE-MRI）是在注射造影剂后对感兴趣组织（如肿瘤）进行重T1加权MR图像的连续采集处理的一种动态检查方法。当造影剂进入组织时，它会改变测量的MR信号强度，其程度取决于其局部分布和浓度。当造影剂被运输出组织时，MR信号强度返回到其基线值。通过使用适当的药代动力学模型分析相关的信号强度时间过程，可以为每个感兴趣的图像体素或区域提取与血流、血管渗透性和组织体积分数等相关的生理参数^［37］。DCE-MRI能够定量表达组织血流动力学特征，获得的参数可用于评估肿瘤内的变化，特别是肿瘤对治疗的反应。

DCE-MRI的应用主要是基于乳腺癌病灶中存在大量的肿瘤新生血管。TNBC的强化方式是不均匀强化或病灶周边出现环形强化，也有研究^{［30，33］}显示，环形强化与边缘光滑具有相关性。有研究^［38］认为，TNBC病灶环形强化可能是由于病灶边缘微血管密度较中心部位高，病灶中心出现纤维化及坏死，且病灶边缘的血管生长因子起较强的趋化作用，促进肿瘤新生血管生成，因此环形强化可能提示肿瘤是恶性的。JEH S K等^［39］研究发现，TNBC中心出现明显坏死、纤维化程度较深且边缘区域微血管密度较高，环形强化的现象较常见。非TNBC通常表现为不均匀强化，而环形强化可以较为可靠地预测ER状态。因此，环形强化可以作为TNBC的又一鉴别特征。

时间-信号曲线（Time-intensity curve，TIC）可以反映肿瘤组织的灌注状况及血管通透性等，TIC多分为3型：Ⅰ型（流入型）：信号强度持续增强；Ⅱ型（平台型）：早期信号到达高峰，中后期信号强度下降小于20%；Ⅲ型（流出型）：早期信号到达高峰，中后期迅速下降。通常情况下恶性肿瘤多以Ⅱ型和Ⅲ型为主，Ⅰ型多代表良性。毛锡金等^［40］研究表明，TNBC呈Ⅲ型曲线可能与肿瘤新生血管增多，但新生血管发育欠佳，血管通透性较高有关。LI S P等^［41］比较TNBC与其他乳腺癌亚型，发现TNBC具有较低渗透空间及更高流出速率。TNBC病灶细胞间隙较小、血管通透性较高，因而TIC更易表现为Ⅲ型。

4.3　TNBC的弥散成像表现

4.3.1　扩散加权成像

近年来，功能MRI成为研究热点，其中扩散加权成像（Diffusion weighted imaging， DWI）是根据水分子弥散于细胞内和细胞间隙中的随机运动理论而建立起来的磁共振成像技术，其表观扩散系数（Apparent diffusion coefficient，ADC）值能够直观反映水分子运动。尽管许多关于乳腺DWI和ADC值测量的研究是基于相对较少的患者的研究，但总体而言，ADC值测量提供了乳腺病变特征的定量评估，使乳腺MRI的特异性提高到90%以上^［42］。DWI中的扩散敏感因子（b值）是一个重要指标，可能会影响乳腺良恶性疾病诊断的准确性。当b值较高时，DWI的信噪比会降低，导致图像质量降低；而选择较低b值时，易产生T2透过效应，所测得ADC值不准确。有研究^［43］表明，在1.5T MR上，b值为0 s·mm^-2和1 000 s·mm^-2较易鉴别乳腺良恶性病变。有研究^［44］显示，结合病灶的对比噪声比与图像总体质量，在3.0T MR上推荐使用的最佳b值为750 s·mm^-2。

ADC值对鉴别乳腺恶性肿瘤的亚型具有一定的临床价值。吕宛平等^［45］通过分析128例TNBC患者及82例非TNBC患者的ADC值，发现TNBC患者ADC值较非TNBC患者小，原因可能是非TNBC患者病灶比TNBC患者小，且TNBC患者细胞增殖活跃度更高，细胞密度更高使水分子运动减弱、扩张受限，表现为ADC值明显降低。赵艳玲等^［46］分析TNBC及非TNBC的影像学特点，发现TNBC患者病灶ADC值低于非TNBC患者。CHEN H等^［15］也发现TNBC的ADC值低于其他亚型，提示ADC值能对乳腺癌的恶性程度进行预测。目前的研究主要集中在比较TNBC与非TNBC的ADC值，较少对TNBC与非TNBC中的不同亚型展开详细比较，仍须大样本、多中心研究。

4.3.2　体素内不相干运动成像

体素内不相干运动成像（Intravoxel incoherent motion， IVIM）是一种非侵入性的成像方法，通过多b值DWI图像上组织信号强度的变化，经过双指数拟合获得一系列定量参数，可以同时评估组织扩散系数和组织微毛细血管灌注，从而更真实地反映肿瘤组织内的扩散及灌注情况。当采用多个b值（通常为0～1 000 s·mm^-2）时，在较高的b值下，信号强度更能反映组织的扩散率；而低b值（0～100 s·mm^-2）的信号强度既反映了水分子在组织中的扩散情况，也反映毛细血管内的微循环。经典的IVIM模型采用双指数分析，提供纯扩散系数D、伪扩散系数D*、灌注分数f。D值即真弥散系数，代表水分子扩散的状态，相对于ADC值更为准确；D*值是快弥散系数，可评估肿瘤的血流灌注情况；f值是灌注分数，表示毛细血管容积在组织容积中的比例。MA Y等^［47］研究发现，与其他乳腺癌亚型相比，TNBC的D*值与f值升高，ADC值与D值降低，且发现TNBC肿瘤边缘组织的D*值明显高于其他亚型。但USLU H等^［48］研究发现，TNBC的D*和f值较其他亚型更低。李媛泓^［49］通过分析178例乳腺结节发现，良性病变的D值高于恶性病变。IVIM虽具有一定价值，但能否在临床实践中常规应用，需要进一步的研究和验证。

4.3.3　扩散峰度成像

扩散峰度成像（Diffusion kurtosis imaging，DKI）是基于水分子非高斯分布的功能成像技术，比DWI更能了解组织结构的微观复杂性，DKI模型的主要参数包括：平均扩散峰度（Mean kurtosis，MK），用于描述扩散信号衰减与高斯模式的偏差，值越大提示组织结构越复杂，水分子扩散越受限；平均扩散系数（Mean diffusivity，MD），可以反映组织内水分子的扩散程度。DKI技术最初多用于神经系统疾病，如帕金森病、癫痫及脑胶质瘤的分级等，随着影像技术的不断发展，近年来也逐渐开始应用在乳腺疾病的诊断中。MK是鉴别TNBC与其他乳腺癌亚型的显著预测因素。GAO Y等^［50］研究发现，DKI得到的MK值在乳腺良恶性疾病的鉴别诊断中具有一定价值。目前DKI还未广泛应用到临床中，其具体诊断效能还需要进一步研究。

5 小结与展望

TNBC是近年来逐渐引起国内外学者们关注的一种乳腺癌亚型，具有独特的生物学行为和临床病理学特征。由于其侵袭性强，治疗手段单一，患者预后较差，病理类型主要是非特殊型浸润性导管癌，属于高危型乳腺癌。传统的各种影像技术对其术前诊断均有一定价值，但由于各自的技术缺点导致特异性和准确性存在较大差异。乳腺钼靶受乳腺致密度、病灶深度影响，对致密腺体及深处病灶的检出能力较差；超声对操作者依赖程度较高，对微钙化的检测能力不足，部分肿瘤良恶性鉴别困难。随着新技术的出现，MRI能为TNBC的诊断提供更全面的技术支持。TNBC在MRI上多表现为单发类圆形肿块，体积较大，边缘光滑，ADC值较低，T2WI病灶中心高信号，增强扫描环形强化，TIC曲线多为Ⅲ型（流出型）。MRI作为一种能够筛查、无辐射及无创的检查方法，有助于早期诊断TNBC。通过多模态MRI成像技术，如DCE-MRI、DWI、IVIM及DKI，可以从多方面提供更加丰富和多元化的信息，明显提高TNBC的诊断和鉴别诊断水平。然而，目前TNBC研究仍存在局限性，主要体现在以单中心研究为主，且部分结论存在相互矛盾及不确定性，亟待大样本、多中心研究加以验证。因此，未来须增加研究样本量、开展多中心联合研究，重视功能及代谢MRI技术，将有助于TNBC的早发现、早诊断，为临床制定治疗计划和判断预后提供更直接可靠真实的依据。

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