SLC12A3基因突变致Gitelman综合征1例

摘要

<正>Gitelman综合征（Gitelman syndrome,GS）又称家族性低钾低镁综合征，是由GITELMAN H J等^[1]于1966年首次报道的罕见常染色体隐性遗传病，由编码钠-氯同向转运体（Na-Cl cotransporter,NCC）的SLC12A3基因异常导致。临床上典型特征为低血钾、低血镁、低尿钙、代谢性碱中毒、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS）活化等。GS症状缺乏特异性，在临床上易漏诊、误诊。现对赣南医科大学第一附属医院收治的1例GS患者的临床资料进行回顾分析，以提高临床医师对该疾病的认识。

Graphical abstract

关键词

Gitelman综合征 / 低钾血症 / SLC12A3 / 基因突变

Gitelman综合征（Gitelman syndrome，GS）又称家族性低钾低镁综合征，是由GITELMAN H J等^［1］于1966年首次报道的罕见常染色体隐性遗传病，由编码钠-氯同向转运体（Na-Cl cotransporter，NCC）的SLC12A3基因异常导致。临床上典型特征为低血钾、低血镁、低尿钙、代谢性碱中毒、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）活化等。GS症状缺乏特异性，在临床上易漏诊、误诊。现对赣南医科大学第一附属医院收治的1例GS患者的临床资料进行回顾分析，以提高临床医师对该疾病的认识。

1 病例资料

患者，男，55岁，因“发现血钾下降6年余”入院。2016年外伤后就诊于当地医院，血钾低，具体数值不详，自述平时多汗、夜尿增多，无肢体麻木，无胸闷、呼吸困难，无腹部不适，无乏力，无头晕、头痛、心悸，无满月脸、水牛背、皮肤紫纹。2023年2月23日因车祸住院，再次发现血钾低，住院期间波动于2.5～3.6 mmol·L^-1之间，予以药物补钾治疗，现为进一步明确低血钾原因，就诊赣南医科大学第一附属医院。患者20年前有右侧腹股沟疝手术史，否认长期呕吐、腹泻、甲亢、高血压、应用泻药及利尿剂等病史，否认父母近亲结婚及家族中类似疾病史。

入院查体：体温36.2 ℃，脉搏73次/分，呼吸18次/分，血压120/68 mmHg，身高160 cm，体重56.0 kg，BMI 21.9 kg·m^-2，心肺腹查体未见明显异常，四肢肌张力、肌力正常，乳头、阴囊无色素沉着，神经系统查体阴性。血气分析示：pH值 7.5，HCO₃^- 34.4 mmol·L^-1，BE 10.1 mmol·L^-1，血钾2.9 mmol·L^-1，尿钙1.4 mmol·（24h）^-1，血镁0.7 mmol·L^-1，血氯98.5 mmol·L^-1，醛固酮180.0 pg·mL^-1，血浆肾素活性71.4 pg·mL^-1，血常规、心肌酶谱、肝肾功能、凝血功能、空腹血糖、糖化血红蛋白、尿常规、粪便常规、抗ENA抗体、抗细胞浆抗体检测、血管炎三项自身抗体、抗双链DNA抗体、抗核抗体滴度、皮质醇昼夜节律、促肾上腺皮质激素均未见明显异常。心脏彩超示：二尖瓣反流（轻度），左室收缩功能正常范围；中腹区（肾上腺、肾脏）平扫CT未见明显异常。

检查结果提示该患者代谢性碱中毒、低血钾、低尿钙、低血镁、低血氯、高醛固酮及高肾素活性，高度怀疑为GS。征得患者及家属同意后，委托杭州博圣医学检验实验室对患者的外周血进行全外显子基因检测，结果提示：SLC12A3基因c.248G＞A：（p.R83Q）纯合变异（图1），即编码区第248号核苷酸由G变为A，导致第83位精氨酸突变为谷氨酰胺。该突变位点报道为致病变异，与GS（OMIM 263800）相关，明确诊断为GS。

治疗经过：住院期间给予患者静脉及口服补钾、口服醛固酮拮抗剂螺内酯对症治疗。出院后继续维持口服氯化钾缓释片0.5 g，3次/日；螺内酯20 mg，1次/日；门冬氨酸钾镁片（79 mg∶70 mg），3次/日。出院后门诊复查血钾3.3 mmol·L^-1。

2 讨论

GS是一种罕见常染色体隐性遗传的失盐性肾小管疾病，由16q13号染色体上的SLC12A3基因突变引起。目前已鉴定出500多种SLC12A3基因突变位点，其突变方式包括框移突变、剪切突变、错义突变、无义突变等，其中错义突变最常见，且复杂杂合突变比纯合突变更为多见^［2］。GS症状不典型，许多如甲状腺功能亢进症等非遗传性疾病往往有其同样表现^［3］。其临床表现与Bartter综合征极为相似，在最初被认为是Bartter综合征的一种亚型，直到1996年SIMON D B等^［4］通过基因检测分析才将两者区分开来。相较于Bartter综合征，GS发病偏晚，多发病于青春期或成年，症状相对较轻，多数出现肌无力、肢体麻木、手足搐搦等^［5］，常伴有低镁血症及低尿钙症。目前基因检测在世界范围内被公认是两者鉴别诊断的金标准，其中GS的诊断标准为16q13号染色体上的SLC12A3基因突变，而经典的Bartter综合征（Bartter综合征Ⅲ型）则由编码氯离子通道ClC-Kb的CLCNKB基因突变所致。

目前GS尚无根治方法，治疗上主要以改善症状为主，避免严重并发症的发生（如晕厥、肾功能衰竭、心源性猝死等）。个体化终身口服补钾和补镁是GS患者的主要治疗方法。在出现低镁血症的情况下，应首先考虑补镁，补镁可以促进钾的补充，减少手足搐搦发生^［6］，同时也有助于减轻患者生长发育迟缓及钙质沉积等。其中在补镁药剂方面，有机镁比无机镁生物利用率更高。2017年改善全球肾脏病预后组织推荐治疗目标为血钾＞3.0 mmol·L^-1、血镁＞0.6 mmol·L^-1［7］。对于一些难以实现这些目标的患者则可联合使用螺内酯、吲哚美辛以及血管紧张素转换酶抑制剂，但螺内酯易导致乳腺增生及月经紊乱，吲哚美辛可能会引起肾功能不全，血管紧张素转换酶抑制剂有潜在的低血压风险，从而限制了这些药物的长期使用^［8］。近年来研究发现，GS患者的低钾血症和低镁血症往往难以纠正至正常，这使其生活质量明显下降，严重时甚至出现横纹肌溶解和室性心律失常等症状^［9］。因此早期诊断、合理治疗以及监测病情尤为重要。

综上所述，临床医师在诊疗过程中遇到原因不明的长期持续性低钾血症患者时，应尽早给予对症治疗，改善患者生化指标及临床症状，同时积极寻找低钾血症病因，及时排查如Liddle综合征、Batter综合征、GS等遗传性疾病，在条件允许情况下及早进行相关病变基因筛查，这有助于明确诊断及后续指导治疗。

参考文献

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