血管平滑肌细胞在胸主动脉瘤及夹层发生发展中的作用

Research progress of vascular smooth muscle cells in the pathogenesis of thoracic aortic aneurysm and dissection

摘要

胸主动脉瘤及夹层是一组临床上常见的以主动脉壁进行性扩张为特征的心血管疾病，其发病机制尚无定论。从解剖结构来看，胸主动脉壁可分为3层，其中血管平滑肌细胞是中层的核心组成成分。本文结合近年来国内外文献，探讨血管平滑肌细胞相关作用对主动脉壁及夹层产生的影响及靶向血管平滑肌细胞的预防和治疗措施。结果表明，胸主动脉瘤及夹层的发生诱导血管平滑肌细胞切换到各种功能不同表型，一方面响应神经刺激，分泌生长因子和细胞因子MMP、TGF-β、TNF-α等改变胸主动脉瘤及夹层进程；另一方面也可释放胶原蛋白等重塑和修复胸主动脉。在胸主动脉瘤及夹层治疗方面，抑制血管平滑肌细胞的表型转换的上下游基因MEKK2/3、ALDH2、ANXA1等至关重要。

Abstract

Thoracic aortic aneurysm and dissections represent a group of clinically prevalent cardiovascular disorders characterized by progressive dilation of the aortic wall. Its pathogenesis remains incompletely understood. Anatomically， the aortic wall consists of three layers， with vascular smooth muscle cells being the principal constituent of the middle layer.This review synthesizes recent domestic and international literature to examine the mechanistic contributions of vascular smooth muscle cells to aortic wall pathology and dissection development， while evaluating targeted preventive and therapeutic strategies directed at these cells.The findings demonstrate that thoracic aortic aneurysm and dissection pathogenesis induces phenotypic switching of vascular smooth muscle cells into functionally diverse subtypes. These transformed cells exhibit dual functionality： they respond to neural stimuli by secreting growth factors and cytokines including MMP， TGF-β and TNF-α that modulate disease progression， while simultaneously releasing collagen to facilitate aortic remodeling and repair.Therapeutic interventions for thoracic aortic aneurysms and dissections must prioritize inhibition of key genetic regulators governing vascular smooth muscle cell phenotypic transition， particularly upstream and downstream mediators such as MEKK2/3， ALDH2 and ANXA1.

关键词

胸主动脉瘤 / 胸主动脉夹层 / 血管平滑肌细胞 / 发病机制 / 靶向治疗

Key words

Thoracic aortic aneurysms / Thoracic aortic dissections / Vascular smooth muscle cells / Pathogenesis / Targeted therapy

胸主动脉瘤是一种极其危险的心血管疾病，由于各种因素导致的主动脉壁中层强度进行性减弱，进而逐渐扩张，当扩张到一定程度后主动脉内膜被血流撕裂形成破口，血流进入破口，剥离主动脉壁内血管结构，在主动脉内膜与中外膜之间形成假腔，称为主动脉夹层^［1］。大部分胸主动脉瘤及夹层（Thoracic aortic aneurysms and dissection，TAAD）起病隐匿，有临床证据显示如果不及时治疗，2天内死亡率每小时增加2%，2周内死亡率高达74%^［2］。尽管近年来超声心动图、增强CT等先进的影像学技术不断发展，TAAD的明确诊断已不存在困难，但对其发病机制及治疗方法的选择仍存在诸多争议。因此，研究TAAD的发病机制具有重要意义。

众所周知，主动脉由3个组织层构成。内膜主要由单层内皮细胞组成，外膜主要由成纤维细胞组成，血管平滑肌细胞（Vascular smooth muscle cells，VSMC）则是中膜主要的细胞类型。尽管这3种细胞类型都被认为是主动脉壁的关键结构和功能成分，但血管平滑肌细胞一直都被认为是TAAD发病机制中最重要的细胞类型，在TAAD的适应性代偿反应中起至关重要作用^［3］。因TAAD病因都具有共同的病理生理学特征——主动脉扩张导致对主动脉壁的张力升高，承受壁张力主要是VSMC和成熟的不溶性纤维状细胞外基质^［3-4］。因此，阐明VSMC的发病机制对于了解TAAD的发生和发展以及制定更好的治疗策略至关重要。

1 TAAD的分型

根据主动脉以外的器官系统是否异常将TAAD分为综合征型TAAD（主动脉以外的其他器官系统异常）和非综合征型TAAD（不存在其他全身性异常）。目前有超过15种不同的遗传病可以部分表现在综合征型TAAD中，最常见的是马方综合征、Ehlers-Danlos综合征和Loeys-Dietz综合征。而非综合征型TAAD的遗传模式通常是常染色体显性遗传，但除了少数可用致病基因突变解释外，大多数散发性患者没有遗传缺陷^［5］。非综合征型TAAD可进一步分为家族性和散发性TAAD，家族性TAAD通常出现在年龄较小和动脉瘤生长速度较快的情况下，与散发性TAAD相比致命性增加^［6］。

2 VSMC在TAAD中的作用

2.1　维持血管壁的结构及表型转换

VSMC是构成主动脉血管壁主要的组织成分，主要分为增殖型和收缩型2种表型。VSMC的收缩特性因其丰富的肌原纤维含量而增强，在周期性收缩和松弛调节血管张力方面起着关键作用，从而对血管壁的机械功能做出了贡献^［7］。正常情况下大多数主动脉VSMC表现出收缩表型以对抗血管张力，其特征是细长的纺锤形肌细胞形态、VSMC特异性收缩蛋白的表达、细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）蛋白的低产生以及最小的增殖和迁移^［8］。当血管平滑肌细胞收缩时，血管会变窄，从而限制血流量。相反，当血管平滑肌细胞舒张时，血管会扩张，增加血流通量。VSMC通过收缩与舒张来调节血管的张力和直径，进而调节血压和血液的分布。

另一方面，在炎症和损伤条件下，VSMC将减少收缩标志物的表达并转化为合成表型，一些如骨桥蛋白和基质金属蛋白酶2合成标志物增加，称之为“表型转换”^［9］。正是这种VSMC表型转换的微妙平衡维持着关键的主动脉生理，一旦平衡被打破，就会诱发或加剧TAAD^［10］。转换的VSMC表现出类似于间充质干细胞、肌成纤维细胞、成纤维细胞、成骨细胞、软骨细胞、巨噬细胞样炎症细胞、泡沫细胞或脂肪细胞样细胞的表型，使得VSMC收缩功能障碍，降低血管壁表面张力，从而导致主动脉瘤的形成^［11］。目前已经发现多种编码收缩型VSMC的基因缺陷会导致TAAD的发生。例如，编码SMC特异性亚型α-肌动蛋白参与平滑肌收缩，该基因突变是家族性胸主动脉疾病最常见的非综合征性病因^［12］；编码诱导SMC收缩的肌球蛋白轻链激酶的功能丧失突变可以改变VSMC的表型，诱发TAAD^［13］。而散发性TAAD的危险因素，如高血压、衰老和高脂血症等，可将收缩性VSMC转化为合成性VSMC^［14-15］。这些结果均支持调节VSMC收缩通路的改变会导致TAAD。

2.2　响应神经刺激

研究表明，交感神经激活和过度神经支配会促进主动脉夹层形成。虽然迄今为止其机制仍知之甚少，但神经刺激可以通过神经递质的释放作用，影响血管平滑肌的收缩和松弛，从而导致血管平滑肌出现异常肥大、增殖与迁移。这些病理过程常发生在高血压、动脉粥样硬化、移植血管病、血管成形术后再狭窄等与TAAD形成密切相关的血管疾病中^［16］。交感神经系统通过释放肾上腺素和去甲肾上腺素来影响血管平滑肌。这些神经递质可以作用于血管平滑肌细胞上的α₁和β₂受体，导致血管收缩和松弛。与此相对应，副交感神经系统通过释放乙酰胆碱来影响血管平滑肌，这可引起血管扩张。神经系统还可以通过去甲肾上腺素转运体来调节神经递质的清除和再循环，从而影响血管平滑肌的收缩和松弛。例如，CHOOI K Y等^［17］在大鼠主动脉的离体实验中研究了血管平滑肌细胞的收缩/松弛与通过壁外水力传导的关系，结果显示，通过添加儿茶酚胺引起血管平滑肌细胞张力增加，会降低物质通过血管壁的质量传输。但人体胸主动脉瘤血管平滑肌细胞张力缺陷与动脉壁对水和血浆蛋白通透性的变化之间的关系仍需在体内得以证实。

除此之外，交感神经对VSMC的增殖也具有重要影响。例如，交感神经递质去甲肾上腺素通过抑制主动脉重塑中转化生长因子β（Transforming growth factor-β， TGF-β）受体ALK5的表达来抑制TGF-β诱导的VSMC增殖^［18］。

2.3　参与血栓形成和溶解

VSMC是血栓形成过程中的关键一环。当动脉壁血管受到损伤或炎症刺激时，适度的修复反应通过促进内皮再生和稳定血小板血栓，实现止血与血管功能恢复。然而，过度修复会触发血栓形成倾向：VSMC病理性增殖导致管腔狭窄，增加血流剪切力；ECM异常重塑暴露促凝基质。这种血管微环境的改变不仅破坏血管壁结构，更形成持续促栓状态，最终可能引发急性血栓事件^［19］。同时，VSMC还参与血栓的稳定和修复过程。在血栓形成后，VSMC会发生向血栓区域的迁移和增殖，产生细胞外基质分子，促进血栓的稳定和修复。有研究表明，95%表型转换的VSMC被确定为血管介质重塑的主要贡献者^［4］。尽管VSMC主要在血栓形成中起主导作用，但在特定条件下也参与血栓溶解。例如部分VSMC亚群可通过表型转化分泌尿激酶型纤溶酶原激活物、基质金属蛋白酶降解纤维蛋白，促进血栓溶解。总的来说，VSMC通过凝血-纤溶双向调控维持血管稳态。因此当VSMC发生异常改变时，VSMC的凝血-纤溶系统发生紊乱，容易使得TAAD血管腔内处于不稳定状态的血栓脱落，引发其他严重并发症。

2.4　产生生长因子和细胞因子

VSMC是一类血管内的细胞，负责维持血管的稳定性和调节血管血流。当血管遭受刺激时，VSMC会释放一系列包括细胞因子和生长因子在内的生物活性分子，这些分子发挥着调节血管生长、修复和炎症反应等重要作用^［20］。主要参与者包括血小板衍生生长因子BB、肿瘤坏死因子α（Tumour necrosis factor-alpha， TNF-α）及TGF-β等^［21］。血小板衍生生长因子BB水平通常较低，但在动脉损伤等情况下，其水平会激增，从而推动VSMC的增殖和迁移并影响其表型转换和影响血管重塑^［22］。并且TGF-β对血管生成中的血管肌肉化至关重要，并调节成熟血管中的VSMC可塑性^［23］。此外，成纤维细胞生长因子不仅促进细胞增殖和增生，还可以在细胞重塑和重建方面发挥作用。

另一方面，免疫细胞也在TAAD发育过程中调节VSMC功能。不论是早期的先天性免疫细胞还是晚期的B细胞和T细胞，参与的适应性免疫反应发挥的功能主要概括为：直接损害VSMC、放大免疫反应及维持体内平衡^［24］。许多免疫细胞类型可以分泌MMP、ROS和促炎细胞因子（如TNF-α）直接诱导 VSMC死亡和表型转换^［25］。IL-4、IL-6、IL-10等通过与其他免疫细胞相互作用并放大炎症状态来介导促炎作用。在TAAD发生发展过程中，它们在主动脉周围募集，通过抑制炎症或维持 VSMC稳态发挥保护作用^［26］。

2.5　参与动脉重塑和修复

动脉重塑和修复是许多包括TAAD在内的循环系统疾病中必不可少的病理生理状态。血管重塑是结构变化的活跃过程，涉及细胞增殖、迁移、细胞凋亡以及细胞外基质的产生或降解^［27］。动脉的自然重塑以弥漫性内膜增厚为特征。增厚的内膜主要含有VSMC、蛋白聚糖和弹性蛋白^［28］。血管受到损伤后，大量的VSMC会被激活并迁移到受损区域，通过释放细胞因子和合成胶原蛋白等方式，参与了重塑和修复过程^{［20，29］}。在血管内，VSMC通过释放生长因子如胰岛素样生长因子1、PDGF和TGF-β等来诱导细胞增生和增殖，并促进新的基质合成^［11］。VSMC在维持血管平衡和调节血流中具有重要作用，同时也可以通过促进血管壁增厚和增加弹性来对血管损伤进行修复和重塑。

另外，一些研究表明VSMC在动脉重塑和修复中为关键性细胞类型。当受损血管发生内皮细胞损伤和塌陷时，VSMC开始快速分裂和迁移，以修复受损部位并重建内皮细胞屏障。这些VSMC进一步分化为合成和分泌胶原的细胞类型，胶原的积累可防止主动脉夹层和破裂，然而胶原的过度积累会导致主动脉壁硬化，从而破坏VSMC的表型变化^［30］。此外，VSMC的凋亡和移位还可能成为血管疾病发展的重要因素之一，因此对VSMC的凋亡和移位的研究可以进一步深化我们对动脉重塑和修复的理解。

3 VSMC作为TAAD治疗靶点

尽管具有不同的临床表现，胸主动脉瘤及主动脉夹层代表了胸主动脉病变的2个关键方面，两者的特征都是主动脉壁的结构改变。其中VSMC特殊的表型转换起着核心作用，因此如果能够理解在 TAAD发展过程中触发和抑制VSMC表型转换导致血管损伤的机制，则可以开发针对TAAD的新型预防和治疗方法。例如：ZHANG T T等^［31］研究发现AD模型中VSMC特异性Best3基因表达降低诱导磷酸化依赖性抑制MEKK2/3的泛素化和蛋白质周转，从而激活下游丝裂原活化蛋白激酶信号级联反应，而普纳替尼可有效阻断MEKK2/3，减少AD病变。

此外，有研究^［32］发现在内皮细胞特异性Nox2转基因小鼠模型中，小鼠的VEC通过CypA释放触发VSMC激活，从而导致VSMC内的Erk1/2磷酸化。同样，TAAD中转化的VSMC释放MMP会导致细胞外基质加速分解，特定通路（如Panx-1/P2Y2受体通路）参与VSMC激活^［33］。另外，在AD小鼠模型中，ALDH2干预通过调节VSMC表型变化来减慢夹层速度，表明ALDH2对胸主动脉夹层具有保护作用^［34］。相反，属于膜联蛋白超家族的ANXA1下调通过VSMC表型改变加剧夹层^［35］。

TAAD相互关联性强调了VSMC及其表型可塑性在主动脉疾病发病机制中的重要性。了解这些疾病背后的共同和独特机制对于开发靶向疗法至关重要，这些靶向疗法可以解决导致主动脉病变因素之间的复杂相互作用。

4 小结与展望

尽管各种研究对TAAD的了解取得了重大进展，但在预防TAAD方面仍然存在巨大挑战。TAAD的发病因素多种多样，动脉壁由不同来源的VSMC组成，VSMC作为主动脉壁中层主要的间充质细胞，在TAAD的发生和进化中起核心作用。VSMC可以切换到各种功能不同的表型，在面对细胞内外微环境改变时通过调节自身以及分泌生长因子和细胞因子改变TAAD的发生发展。近年来，随着研究的深入，靶向VSMC治疗TAAD越来越成为可能。值得注意的是，VSMC缺损在TAAD中虽然可能是致病性的，但VSMC对动脉瘤损伤的反应也可能代表修复机制，这表明VSMC对TAAD之间的一些相互作用仍有待进一步探索。

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基金资助

国家自然科学基金资助项目(82260332)