雷火灸联合中药治疗对冻融胚胎移植妊娠结局的影响

The impact of Thunder-fire Moxibustion combined with Chinese medicine treatment on the pregnancy outcomes of frozen-thawed embryo transfer

摘要

目的 探讨雷火灸联合中药治疗对冻融胚胎移植患者的助孕结局影响。 方法 回顾性分析2020年1月—2023年12月在新余市妇幼保健院生殖科行冻融胚胎移植治疗的80例不孕患者的临床资料，根据治疗方式分为研究组（40例）和对照组（40例）。对照组使用激素替代方案进行内膜准备，研究组在激素替代方案基础上予以雷火灸联合补肾中药治疗。分析2组患者的一般资料、移植日子宫内膜厚度及妊娠结局。 结果 2组患者及其伴侣在平均年龄、不孕持续时间、体质量指数、基础性激素参数及取卵日子宫内膜厚度等基本资料差异均无统计学意义（P＞0.05）；移植的胚胎质量及数目差异均无统计学意义（P＞0.05）。研究组移植日子宫内膜厚度测量值（8.62±1.21） mm较对照组（7.65±0.88） mm显著提升（P=0.003）。在生殖结局方面，研究组胚胎种植率（65.9%）与临床妊娠率（70%）显著优于对照组胚胎种植率（42.5%）与临床妊娠率（47.5%），差异有统计学意义（P＜0.05）。而研究组生化妊娠率（5%）显著低于对照组（20%），差异有统计学意义（P＜0.05）。 结论 雷火灸与补肾中药的结合疗法，能够显著提升子宫内膜的厚度，并改善其形态特征，从而增强子宫内膜的容受性，显著提高冻融胚胎移植患者的胚胎种植率及临床妊娠率。

Abstract

Objective : To explore the effect of Thunder-fire Moxibustion combined with Chinese medicine on the assisted reproductive outcomes of patients undergoing frozen-thawed embryo transfer. Methods A retrospective analysis was conducted on the clinical data of 80 infertile patients who underwent frozen-thawed embryo transfer treatment in the Department of Reproductive Medicine at Xinyu Maternal and Child Health Hospital from January 2020 to December 2023. The patients were divided into two groups based on the treatment received： the experimental group （40 cases） and the control group （40 cases）. The control group underwent endometrial preparation using a hormone replacement regimen， while the experimental group received Thunder-fire Moxibustion combined with kidney-tonifying Chinese medicine treatment on the basis of hormone replacement therapy. The general characteristics of the patients， endometrial thickness on the day of embryo transfer， and pregnancy outcomes were analyzed between the two groups. Results There were no statistically significant differences in the average age， infertility duration， body mass index， and basal hormone levels of the patients and their spouses between the two groups（P＞0.05）. Similarly，there were no statistically significant differences in the quality and number of transplanted embryos（P＞0.05）. The endometrial thickness in the experimental group on the day of transplantation was significantly increased compared with the control group， with a statistically significant difference （P=0.003）. The embryo implantation rate （65.9%） and clinical pregnancy rate （70%） in the experimental group were both higher than those in the control group， with embryo implantation rate （42.5%） and clinical pregnancy rate （47.5%）， and the differences were statistically significant（P＜0.05）. The biochemical pregnancy rate in the experimental group （5%） was much lower than that in the control group （20%）， with a statistically significant difference（P＜0.05）. Conclusion The treatment of Thunder-fire Moxibustion combined with kidney-tonifying traditional Chinese medicine can increase endometrial thickness， improve endometrial morphology， thereby enhancing endometrial receptivity， and improving the embryo implantation rate and clinical pregnancy rate in patients undergoing frozen embryo transfer.

关键词

雷火灸 / 子宫内膜容受性 / 冻融胚胎移植 / 临床妊娠率

Key words

Thunder-fire Moxibustion / Endometrial receptivity / Frozen-thawed embryo tansfer / Clinical pregnancy rate

当前不孕不育的发病率逐年上升，据世界卫生组织统计，在欧美发达国家，每6对夫妇中就有1对夫妇面临不孕不育的困扰^［1］，而辅助生殖技术已成为解决不孕不育问题的主要途径。自1983年报道第1例通过慢速冷冻解冻囊胚移植受孕病例以来，冻融胚胎移植开始不断发展，至今被广泛应用^［2］，并成为辅助生殖技术的重要组成部分。从新鲜移植转向冷冻周期是为了利用单一控制的卵巢刺激，最大限度地降低早期卵巢过度刺激综合征的风险。同时可以选择在适当时间解冻胚胎，分周期进行多次移植，降低多胎率并提高累积妊娠率^［3-4］。在治疗的过程中，影响冻融胚胎移植妊娠结局的主要因素为子宫内膜容受性及胚胎质量。由于冻融胚胎移植患者胚胎已经形成且不可干预，临床管理重心需转向可调控因素——子宫内膜容受性，这一策略对于薄型子宫内膜患者、优质胚胎数量少及既往胚胎移植失败患者尤为重要，只有改善子宫内膜容受性，才能更好提高冻融胚胎移植临床妊娠率。近年来，中医药研究发展迅速，其中关于中医药联合辅助生殖技术治疗不孕症的研究备受关注。国内有报道采用温针灸、经皮穴位刺激或放血疗法结合中药治疗，改善冻融胚胎复苏移植的妊娠结局，均以补肾温阳、活血化瘀为治疗原则^［5-7］。雷火灸作为传统中医外治法，其可通过热辐射渗透至盆腔深部组织，促进局部微血管扩张，增加子宫内膜血流灌注；同时雷火灸作用于关元等穴位，可激发经络之气，调节胞宫气血运行，缓解局部瘀滞现象，从而改善子宫内膜形态与容受性。本研究对前期做冻融胚胎移植的患者进行回顾性分析，评价雷火灸联合补肾中药在治疗不孕症中的有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1　一般资料

回顾性分析2020年1月至2023年12月在新余市妇幼保健院生殖科接受冻融胚胎移植的80例不孕患者的临床资料。从医院电子病历中收集数据，接受常规治疗者纳入对照组，在此基础上接受雷火灸联合中药治疗者纳入研究组。基础资料包括年龄、不孕年限、基础日黄体生成素、卵泡刺激素、雌二醇、孕酮、体质量指数（Body mass index，BMI）、取卵日内膜厚度。

1.2　纳入标准

⑴患者年龄22～45岁，基础内分泌及月经周期正常，取卵日子宫内膜厚度≤8 mm；⑵所有患者移植的均为优质囊胚，囊胚质量评估采用Garden评分标准，将第5、6天评分≥3BB级的囊胚定为优质囊胚，所有胚胎均采用玻璃化冷冻和复苏；⑶对本研究中使用中西药无禁忌证；本研究经新余市妇幼保健院伦理委员会批准（批准号：20210003），所有患者及家属均已签署知情同意书，同意其临床数据用于科学研究，并自愿接受治疗方案。

1.3　排除标准

⑴存在一侧或双侧卵巢占位性病变、输卵管积液、子宫形态异常、子宫内膜息肉、宫腔粘连、子宫腺肌病及子宫肌瘤等器质性疾病的患者；⑵甲状腺功能亢进、糖尿病、高泌乳素血症等内分泌疾病；⑶男女双方任意一方染色体异常；⑷性激素应用禁忌的患者；⑸治疗过程配合度与依从性低的患者。存在以上任意一条者，即予排除。

1.4　治疗方法

1.4.1　子宫内膜准备

对照组采用激素替代疗法进行子宫内膜准备。方法为：在月经周期第2～3 d，先确认尿HCG阴性排除妊娠，并通过阴道B超检查排除生殖系统器质性病变后，开始口服戊酸雌二醇（补佳乐，1 mg/粒，拜尔制药，德国），4～6 mg·d^-1启动；用药7 d后B超监测子宫内膜厚度，根据内膜情况增加补佳乐用量，必要时予雌二醇/雌二醇地屈孕酮片红片（雌二醇2 mg/片）半片经阴道给药，以提高血液中雌激素水平促进子宫内膜发育。当内膜厚度＞8 mm、雌激素使用时间＞12 d时，给予黄体酮针剂60～80 mg·d^-1注射黄体支持进行内膜转化。

研究组在对照组基础上加用雷火灸联合中药治疗。移植前1个月或移植当月采用赵氏雷火灸，赵氏雷火灸由白芷、藏红花、川芎、沉香、干姜、茵陈、当归、木香、羌活、乳香等20多种药材制成的药艾条，施灸温度控制在40～45 ℃，施灸距离大约3~7 cm。主要施灸部位为小腹和骶髂关节部，穴位是关元、子宫、肾俞、三阴交、足三里，每天灸1次，每次50 min，10 d为1个疗程，移植前灸1个疗程，移植当月月经干净后可灸至移植前1 d。在治疗过程中医务人员随时观察患者艾灸情况，避免烫伤发生。雷火灸的同时给予五子衍宗丸加减方（组成：枸杞子15 g、菟丝子12 g、覆盆子10 g、车前子9 g、五味子6 g，根据个体差异加减药物，调整剂量）进行中药口服，每日1剂，服用至移植前1 d，经期不服用。该方剂具有补肾益精、固本培元之效，主治肾虚精亏所致的不孕不育。方中枸杞子、菟丝子补肾填精，覆盆子固精缩尿，五味子滋肾敛阴，车前子利水通淋而泄肾中虚火，全方“补中寓通”，契合不孕症“肾虚为本，兼夹瘀滞”的病机特点。中药是由医院中药房统一配制的中药颗粒剂（广州白云山制药股份有限公司生产），确保药材质量与配方一致性，减少因药物差异导致的统计偏差，治疗期间未出现药物相关不良反应。

1.4.2　冻融胚胎移植

开始进行内膜转换黄体支持的第1天记为D₀，转化第6 d（即D₅）进行囊胚移植，移植胚胎数为1～2枚。

1.4.3　移植后黄体支持治疗

移植后予雪诺酮凝胶（90 mg/支，默克雪兰诺，英国）每日90 mg阴道用药及地屈孕酮（10 mg/片，雅培，荷兰）10 mg q8h口服。

1.4.4　妊娠结局判断及随访

移植术后12～14 d抽血查β‐HCG值，β‐HCG≥50 mIU·mL^-1为HCG阳性，之后4～7 d复查β‐HCG值，如β‐HCG值上升后又下降至正常则为生化妊娠，移植术后30～35 d B超提示可见妊娠囊或诊刮术后病理可见绒毛组织则为临床妊娠。

1.5　观察指标

观察2组患者及其伴侣在平均年龄、不孕持续时间、BMI、基础性激素参数及取卵日子宫内膜厚度等基本资料；对比2组患者移植日子宫内膜厚度、胚胎种植率、生化妊娠率及临床妊娠率。胚胎种植率=（每组种植成功的胚胎数/移植胚胎总数）×100%；临床妊娠率=（临床妊娠例数/移植总例数）×100%；生化妊娠率=（生化妊娠例数/移植总例数）×100%。

1.6　统计学处理

采用SPSS 24.0软件进行分析，计数资料用百分率表示，采用卡方检验；计量资料用均数±标准差表示，组间比较采用t检验。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1　2组患者基本资料比较

2组患者及其伴侣在平均年龄、不孕持续时间、BMI、基础性激素参数及取卵日子宫内膜厚度比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；2组移植胚胎均为优质囊胚，移植胚胎数均为47枚，胚胎质量与数目比较差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

2.2　2组患者治疗结果比较

在移植日研究组子宫内膜厚度与对照组相比明显增加（P＜0.01）；临床结局显示，研究组胚胎种植率和临床妊娠率均高于对照组（P＜0.05）、生化妊娠率低于对照组（P＜0.05）（表2）。

3 讨论

正常月经周期中，子宫内膜要经历3个阶段变化：月经期-增殖期-分泌期。其中分泌期被证实为接纳胚胎植入的阶段即植入窗口期，在该阶段，子宫内膜开始发生蜕膜化改变，这种转变为胚胎的植入提供必不可少的前提条件^［8］。有研究^［9］表明，该阶段子宫内膜容受性好坏将决定胚胎是否成功植入。借助阴道多普勒超声检查，能够有效评估子宫内膜的容受性，精准选择胚胎移植的最佳时机，从而显著提升体外受精-胚胎移植（IVF-ET）的妊娠率。子宫内膜容受性与子宫内膜表面胞饮突的发育、子宫内膜厚度、类型及子宫动脉血流动力学均存在相关性。有研究显示，薄型子宫内膜（EMT＜7 mm）患者的活产率、临床妊娠率和着床率均呈下降趋势^［10］。有学者认为，IVF-ET临床妊娠率与子宫内膜厚度呈正相关^［11］。因此对于冻融胚胎移植的患者而言，想要提高临床妊娠率，只有改善子宫内膜的容受性。

传统中医认为“肾为先天之本，藏精气而主生殖”，不孕患者的基本病理在于肾气虚、淤血阻滞胞脉所致，治疗以补肾、行气、活血、化瘀为主^［12］。多项动物实验^［13-14］研究表明，补肾助孕方可以调节胚胎着床期子宫内膜雌、孕激素受体的水平，促进整合素α₅、β₃蛋白水平的表达及子宫内膜的发育，从而改善子宫内膜的容受性。也有研究^［15-17］表明，补肾温阳、养血活血助孕汤可以通过调节子宫内膜厚度、增加子宫内膜雌激素受体和孕激素受体、整合素β₃m RNA和蛋白水平来改善妊娠率，并且还能拮抗克罗米芬引起的抗雌激素作用，降低子宫内膜螺旋动脉血流指数，改善子宫内膜血流状况，从而提高妊娠率。对于子宫动脉血流灌注差的患者，补肾活血中药可以改善子宫动脉血流动力学，增加子宫内膜血流等超声参数，调节子宫内膜的容受性^［18］。以上均表明，具有补肾益气、养血活血功效的中药能够显著提升子宫内膜的厚度，改善子宫内膜的血流灌注和局部微环境，从而增强子宫内膜的容受性，为胚胎的顺利着床创造有利条件。本研究中，选择五子衍宗丸加减方联合雷火灸，旨在通过补肾温阳改善卵巢功能，活血通络促进子宫内膜血流，协同增强内膜容受性，为胚胎着床创造适宜环境。此外，该方剂药性平和，配伍灵活，可根据患者体质（如兼血瘀或痰湿）加减化裁，安全性较高，符合辅助生殖治疗中“个体化调理”的需求。

雷火灸是以针灸经络学说为理论，在传统灸法的基础上改进而来，雷火灸在燃烧时产生的热效应是产生治疗效果的重要因素，雷火灸中多种药物在燃烧时产生的药因子随燃烧的热辐射热量渗透到深部组织细胞、体内循环、促进组织细胞的物质交换，具有温通经络、活血化瘀、祛风散寒的作用^［19-20］。与普通艾灸相比，雷火灸具有药效强、火力峻猛、渗透力强、疗效显著等优点。雷火灸已广泛运用于各种疾病的治疗，并已作为妇科疾病的一种特色疗法。徐丽萍^［21］通过观察发现，雷火灸联合异痛灵汤可有效改善子宫内膜异位症患者盆腔疼痛临床症状。孙爽等^［22］研究发现，滋肾祛瘀养膜方能够改善宫腔粘连患者术后的临床症状，增加子宫内膜厚度，促进子宫内膜的血液循环。满志玲^［23］认为不孕症病因虚则以脾肾为主，实则以血瘀、痰浊、肝郁络阻为主，因此以雷火灸辅以补肾活血调肝方治疗可以取得较好疗效。本研究用雷火灸施灸小腹及骶髂关节部关元、子宫、肾俞、三阴交等穴位可以使脏腑阴阳调和，气血旺盛而养胞宫，从而提高移植术后的着床率。

本研究结果显示，与对照组比较，研究组移植日子宫内膜厚度明显增加，研究组胚胎种植率和临床妊娠率均显著升高，而生化妊娠率则显著降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。表明雷火灸作用于特定的穴位能发挥行气、活血化瘀等疗效，同时结合补肾益气中药，可以增加子宫内膜厚度，改善子宫内膜形态，从而改善子宫内膜容受性，改善冻融胚胎移植患者的妊娠结局。但本研究样本量较小，属于单中心研究，有可能导致选择性偏差，未来的研究需要进行多中心、大规模的随机对照试验，以进一步验证本研究的发现。此外，本研究未直接检测血流动力学或分子标志物，未来的研究需要通过多普勒超声、免疫组化等先进技术进一步验证，以明确雷火灸联合中药治疗对子宫内膜血流状态和局部微环境的作用机制。

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基金资助

江西省中医药管理局科技计划项目(2022B537)