赖氨酰氧化酶家族在肿瘤发生发展中的复杂作用

The complex roles of lysyl oxidase family in the occurrence and development of tumors

摘要

赖氨酰氧化酶（Lysyl oxidase，LOX）家族是一组依赖铜的分泌型胺氧化酶，其主要功能在于促进胶原蛋白和弹性蛋白的共价交联，从而帮助形成细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）的交联网络，维持其正常的结构和功能。研究显示，LOX家族蛋白通过多种信号通路参与肿瘤转移前的微环境构建，在肿瘤细胞的增殖、侵袭和迁移中发挥促进或抑制的作用，并在多种肿瘤的发生发展过程中扮演重要角色，这使LOX家族成为肿瘤诊断和治疗的潜在靶点。本文综述LOX家族成员在肿瘤中的表达及其作用机制，旨在深入探讨LOX家族蛋白在肿瘤进展中的复杂作用，为肿瘤的监测与治疗提供参考。

Abstract

The lysyl oxidase （LOX） family comprises secreted copper-dependent amine oxidases that plays a crucial role in facilitating the covalent cross-linking of collagen and elastin， thereby promoting the formation of a cross-linking network within the extracellular matrix （ECM） and maintaining its normal structure and function. Studies have suggested that the proteins belonging to the LOX family are involved in shaping the tumor microenvironment prior to metastasis through various signaling pathways， exerting either promoting or inhibiting effects on the proliferation， invasion， and migration of tumor cells， which underscores their significant role in the onset and progression of various tumors. This makes the LOX family a potential target for tumor diagnosis and treatment. This article aims to review the expression and underlying mechanisms of the LOX family in tumors， enhancing our understanding of the complex roles of the LOX family in tumor progression and providing a reference for tumor monitoring and treatment.

Graphical abstract

关键词

赖氨酰氧化酶 / 肿瘤 / 复杂作用

Key words

Lysyl oxidase / Tumor / Complex roles

赖氨酰氧化酶（Lysyl oxidase，LOX）是由细胞分泌的、作用于细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）胶原和弹性蛋白的赖氨酸残基从而产生分子交联的一种胺氧化酶。LOX家族包括LOX及其类似蛋白（LOXL1～LOXL4），是一组多功能的酶蛋白，已被证实在人类多种肿瘤的发生发展过程中发挥重要作用。LOX家族蛋白在不同肿瘤或同一肿瘤的不同微环境中发挥作用，通过各种复杂机制促进或抑制肿瘤进展。LOX家族蛋白在不同肿瘤中的表达差异可能与肿瘤间质细胞之间的相互作用、ECM的稳定性以及LOX家族蛋白本身多样化的生物学活性有关^［1］。

1 LOX家族成员的结构和功能

LOX家族由5个成员组成，包括LOX、LOXL1、LOXL2、LOXL3和LOXL4。该家族具有1个高度保守的羧基端（C端）和1个非保守的氨基端（N端），C端共同的结构域包括Cu²⁺结合结构域、赖氨酸三乙基醌残基（Lysine tyrosylquinone，LTQ）和细胞因子受体样结构域（Cytokine receptor-like，CRL），C端的高度保守结构域是LOX家族成员催化活性相似的基础，而在N端的氨基序列中则展现出多样性，根据N端结构的不同，LOX家族被划分为2个亚家族。LOX和LOXL1同属于一个亚家族，它们的N端含有1个前肽序列（Propeptide）和N-末端信号肽（Signal peptide，Sig），这在LOX家族蛋白的分泌中起重要作用；另一个亚家族包括LOXL2、LOXL3和LOXL4，它们在结构上除了Sig外，其N-末端区域还含有4个富含半胱氨酸的清道夫受体（Scavenger receptor cysteine-rich，SRCR）结构域^［1］。LOX家族成员的结构如图1所示。

LOX家族具有1个结合Cu²⁺的结构域，只有在与Cu²⁺结合后才能激活，进而将伯胺氧化形成醛，这一过程在ECM的形成和修复中发挥至关重要的作用。ECM硬度增加存在于各种肿瘤中，并刺激肿瘤细胞的上皮-间充质转化（Epithelial-mesenchymal transition，EMT）^［2］。根据LOX家族表达类型、肿瘤类型和微环境的差异，LOX各家族成员通过不同机制参与肿瘤的发生发展以及放疗、化疗和耐药等过程，见表1、表2。LOX和LOXL2是目前研究最深入的成员，在肿瘤侵袭、转移和微环境调控中起核心作用。LOXL1和LOXL3的研究相对较少，但其在ECM重塑和肿瘤迁移中的作用值得进一步探索。LOXL4在肿瘤血管生成和转移中的作用逐渐受到关注，可能成为新的治疗靶点。所有成员均与ECM重塑相关，但在肿瘤中的具体作用机制和临床意义仍需要进一步研究。

本文以乳腺癌、胃癌、胶质瘤、间皮瘤、黑色素瘤、膀胱癌、前列腺癌以及肝细胞癌等几种肿瘤为例，综述LOX家族在肿瘤进展调节中的复杂作用。

2 LOX家族在肿瘤中的促进作用

2.1　乳腺癌

乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤，对全球女性的身心健康构成严重威胁。在我国，乳腺癌的发病率在女性恶性肿瘤中排名第一，且逐年上升^［33］。肿瘤-间质的相互作用、ECM重塑与乳腺癌的进展和转移密切相关。LI J等^［3］研究发现，LOX、LOXL1和LOXL2在乳腺癌患者中高表达，促进肿瘤的侵袭和迁移，与患者的不良预后密切相关。LOX家族通过促进胶原蛋白合成、EMT和激活黏着斑激酶/类固醇受体共激活因子（Focal adhesion kinase/steroid receptor coactivator，FAK/Src）通路以及促进转移前微环境形成等机制影响乳腺癌的发生和发展，靶向LOX家族蛋白的新型药物疗法可以帮助推进乳腺癌患者的个体化精准治疗，包括LOXL2抑制剂、LOX和LOXL2的双重抑制剂、LOXL2和LOXL3的双重抑制剂以及泛LOX抑制剂。

LOX被认为是乳腺癌患者评估的独立预测因子，在乳腺癌的诊断和治疗中具有潜在的应用价值^［3］。DESHPANDE H^［34］利用高通量虚拟筛选和分子模拟技术，发现左旋四氢叶酸能够稳定结合LOXL2，并抑制其表达，从而降低乳腺癌细胞的迁移能力，并呈现出剂量依赖性。TAKAHASHI T等^［35］研究表明，LOXL4在三阴性乳腺癌细胞中表达上调，LOXL4通过多聚化修饰催化并将膜联蛋白A2（Annexin A2，ANXA2）锁定在细胞膜表面，增强ANXA2与S100钙结合蛋白A11（Recombinant S100 calcium binding protein A11，S100A11）结合形成ANXA2/S100A11复合物，该复合物作为纤溶酶原的受体，促进纤溶酶原转化为活性纤溶酶，纤溶酶与活化的基质金属蛋白酶9协同作用，促进ECM消化，最终增强肿瘤细胞的侵袭性转移。

LOX 在三阴性乳腺癌中的过度表达使其成为该肿瘤治疗的潜在靶点，高浓度的 NO 具有良好的抗肿瘤作用，被认为是癌症研究的热点之一，ZOU Y等^［36］以天然衍生的荜茇酰胺为骨架设计并合成了一种新型的一氧化氮（Nitric oxide，NO）供体分子，该分子可以被LOX选择性激活，释放高浓度的NO及其衍生物，这两者在三阴性乳腺癌治疗中发挥协同作用，使LOX成为三阴性乳腺癌治疗的一个有前景的靶点。同样，王邑迪等^［37］通过数据库分析发现LOXL1在乳腺癌组织中高表达，且与不良预后相关。敲低乳腺癌细胞中的LOXL1后，细胞形成集落数、细胞增值率以及穿膜细胞数明显减少，细胞增殖活性和相对迁移率明显降低，说明下调LOXL1可以显著抑制乳腺癌细胞的增殖和迁移能力，LOXL1可能成为乳腺癌治疗的新靶点^［37］。现有的研究结果证明，LOX家族在乳腺癌的发生发展过程中发挥促进作用，并在肿瘤评估、诊断和治疗中具有潜在的应用价值。

2.2　胃癌

胃癌（Gastric carcinoma，GC）是一种来源于胃黏膜上皮细胞的恶性肿瘤，也是消化系统中最常见的恶性肿瘤，严重威胁人类健康。GC的确切病因尚不明确，但遗传因素、幽门螺杆菌感染、烟草和乙醇等均可能增加罹患风险^［33］。

ZHU J等^［38］研究发现，LOX在胃癌组织中高表达，风险评估结果显示，LOX与不良生存率显著相关；基因富集分析结果表明，首先，LOX高表达会促进ECM受体相互作用，改变细胞外基质的结构与功能；其次，LOX高表达可以激活转化生长因子β（Transforming growth factor-β，TGF-β）信号通路，诱导免疫抑制细胞的浸润和免疫细胞功能的抑制。再者，LOX高表达可以激活丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路，导致免疫细胞的分化和功能异常，进一步扰乱肿瘤微环境中的免疫平衡；最后，LOX高表达会引起雷帕霉素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin，mTOR）信号通路的异常激活，促进肿瘤细胞的增殖和存活，同时抑制免疫细胞的活化和功能，使免疫系统对肿瘤细胞的监视和清除能力下降。综上所述，LOX高表达通过上述多种信号通路影响GC中肿瘤微环境的免疫活性，导致免疫功能低下，进而促进GC细胞生长，因此LOX可以用作GC治疗和预后的分子靶点。LI Z等^［39］研究发现，癌症相关成纤维细胞分泌的LOX可以激活TGF-β/胰岛素样生长因子1（Insulin-like growth factor 1，IGF1）信号通路，促进胃癌细胞迁移、EMT和糖酵解。LIU Y等^［40］研究显示，LOX在淋巴结和远处转移胃癌组织中的表达显著高于非转移胃癌组织，且与肿瘤的血管生成呈正相关，LOX的表达增加会导致血小板衍生生长因子受体α（Platelet-derived growth factor receptor α，PDGFR α）和受体β（Platelet-derived growth factor receptor β，PDGFR β）的上调，而LOX抑制剂β⁃氨基丙腈（β⁃aminopropionitrile monofumarate，BAPN）则会使其下调。

此外，使用PDGFR抑制剂后，胃癌细胞中血管生成减少，表明LOX可以通过血小板衍生生长因子（Platelet-derived growth factor，PDGF）与其受体结合的PDGF/PDGFR信号通路促进GC血管生成，进而促进肿瘤生长、侵袭和转移^［40］。CHU Y等^［41］研究表明，LOXL3在GC组织和细胞中表达上升，当LOXL3沉默后，抗铁死亡蛋白溶质载体家族7成员11、铁死亡抑制因子谷胱甘肽过氧化物酶4和铁蛋白重链1表达下降，而铁死亡促进因子酰基辅酶A合成酶长链家族成员4表达上升，敲低LOXL3可以激活铁死亡，阻碍GC细胞的血管生成，影响肿瘤进展。因此，LOX家族可促进GC生长、侵袭和转移，可用作GC治疗和预后评估的分子靶点。

2.3　胶质瘤

神经胶质瘤简称胶质瘤，是中枢神经系统中最常见的原发性恶性肿瘤，预后极差，其病因和发病机制尚不明确，可能与环境改变和基因变异有关^［33］。YU H等^［42］通过基因表达数据分析发现，LOXL1和LOXL4在胶质瘤组织中的表达水平较高，LOX家族尤其是LOXL1和LOXL4低表达的患者比高表达的患者存活时间更长，复发性胶质瘤患者的LOX家族基因表达水平也较高，尤其是LOXL1。

LOXL1通过与多种抗凋亡调节因子，特别是与Bcl-2相关抗凋亡基因2（Bcl-2-associated athanogene 2，BAG2）相互作用而展现出抗凋亡活性。LOXL1的D515残基通过氢键与BAG2的K186位点相互作用，其LOX活性通过与K186泛素化竞争来抑制BAG2降解，从而靶向并稳定BAG2蛋白，最终促进胶质瘤细胞存活，LOXL1升高与该肿瘤的较差预后显著相关^［42］。LI H等^［43］研究也发现，LOXL1在人胶质瘤组织中高表达，并通过Wnt/β-连环蛋白（Wnt/β-catenin）信号通路促进胶质瘤细胞增殖和生长。敲低LOXL1后，胶质瘤细胞周期停滞在G0/G1阶段，肿瘤细胞活力和克隆形成能力显著下降，敲低LOXL1可以抑制胶质瘤细胞的增殖和生长^［43］。

此外，ZHANG Q等^［44］研究分析了人胶质瘤样本的癌症基因组图谱，发现胶质瘤组织中LOXL2表达水平明显高于非肿瘤组织，随着WHO胶质瘤分级的升高，LOXL2的表达显著增加，数据分析结果显示，在同时接受化疗和电离辐射治疗的胶质瘤患者中，LOXL2低表达水平患者的预后明显优于LOXL2高表达水平的患者，LOXL2的表达水平与胶质瘤的发生和进展以及患者预后相关。对于接受一线化疗药物即替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）治疗的胶质瘤患者，LOXL2低表达水平患者的预后同样明显优于LOXL2高表达水平的患者，这是由于LOXL2可通过促进细胞外调节蛋白激酶的磷酸化来增强自噬相关蛋白7的表达，从而激活胶质瘤细胞自噬，调节EMT过程，降低肿瘤细胞对TMZ的敏感性。相反，LOXL2沉默可增加胶质瘤细胞对TMZ的敏感性，减缓肿瘤生长。LOXL2抑制剂或抗体与TMZ的联合治疗可能给胶质瘤患者的临床治疗带来更好的疗效^［44］。因此，LOX家族可促进胶质瘤的进展，并与患者的肿瘤治疗和预后相关。

2.4　间皮瘤

间皮瘤是一种来源于胸膜或腹膜间皮的侵袭性肿瘤，包括胸膜间皮瘤和腹膜间皮瘤，通常与石棉等物质接触有关，预后不良^［33］。

恶性胸膜间皮瘤（Malignant pleuralmesothelioma，MPM）是主要发生在肺周围的胸膜和外层组织的恶性肿瘤。KIM M K等^［27］研究发现，LOX、LOXL1、LOXL2和FOG家族成员2在MPM组织中显著高表达，若将这些蛋白与先前已知的MPM生物标志物（EGF纤维蛋白细胞外基质蛋白1、间皮素和钙调蛋白2等）联合使用，可提高MPM的诊断准确性。LOX被认为是纤维化的指标，在癌症中引起组织硬度增加，影响药物进入肿瘤组织。PERRYMAN L等^［45］研究证明，LOX在间皮瘤的发生中具有重要作用，可催化胶原蛋白和弹性蛋白交联的酶促反应，调控胶原蛋白的产生和组装，而LOX抑制剂具有抗纤维化活性和免疫调节作用，靶向LOX破坏纤维化过程不仅可以通过改善呼吸困难提高间皮瘤患者的生活质量，还可通过降低纤维化水平促进药物突破屏障进入肿瘤组织，从而提高免疫疗法和标准化疗联合治疗间皮瘤的疗效，靶向LOX的药物与现有治疗方案结合在间皮瘤的治疗中显示出潜在价值。

刘如爱^［46］通过对临床MPM患者组织样本研究、数据库分析以及体外细胞实验研究发现，LOXL4在MPM组织和细胞中高表达，LOXL4的表达与MPM患者的组织学亚型存在显著相关性，缺氧可诱导MPM细胞内LOXL4的表达并促进肿瘤细胞的恶性生物学行为。LOXL4通过激活EMT过程来促进MPM细胞的侵袭和迁移，有望成为MPM诊断和恶性程度评估的潜在分子标志物。李彬^［47］研究显示，LOX基因的表达与组蛋白甲基转移酶（SET domain-containing protein 2，SETD2）、纤连蛋白1、UDP-葡萄糖神经酰胺糖基转移酶等多种MPM血清诊断标志物和CD4⁺ T细胞、自然杀伤细胞及巨噬细胞的免疫浸润存在显著相关性；在细胞实验中，LOX的小分子抑制剂BAPN能有效抑制MPM细胞的增殖和迁移。

另外，LOX基因的高表达与MPM患者的预后不良相关，LOX可能通过与多基因相互作用共同影响MPM的发生与发展，有望成为MPM诊断的潜在分子标志物^［47］。因此，LOX家族不仅促进间皮瘤细胞侵袭和迁移，同时在肿瘤诊断和治疗中发挥作用。

2.5　黑色素瘤

黑色素瘤通常是指恶性黑色素瘤，是起源于黑色素细胞的一种高度恶性的肿瘤。黑色素瘤除了早期手术切除，目前尚缺乏有效的特异性治疗手段，预后较差。因此，早期诊断和治疗黑色素瘤显得尤为重要^［33］。

SANTAMARÍA P G等^［48］研究显示，黑色素瘤中存在LOXL3的启动子低甲基化，这导致LOXL3的表达显著上调，LOXL3能够在体外促进黑色素瘤细胞增殖和侵袭，并与原癌基因BRAF协同作用，促进黑色素瘤细胞生长。当LOXL3缺失时，黑色素瘤细胞表现出异常的DNA损伤反应，其特征是共济失调毛细血管扩张突变蛋白检查点激活和共济失调毛细血管扩张突变基因Rad3相关激酶激活效率低下，导致黑色素瘤细胞双链DNA断裂积累和有丝分裂异常。LOXL3是黑色素瘤细胞中双链DNA断裂有效修复所必需的，LOXL3的沉默可以影响黑色素瘤细胞增殖并诱导细胞凋亡^［48］。ZHANG X等^［29］采用组织芯片对人黑色素瘤活检组织进行研究，结果显示，LOXL3蛋白在黑色素细胞中的表达随着病程的进展而增强，LOXL3表达的增加与肿瘤厚度和有丝分裂的增加有关；生存分析结果显示，LOXL3表达水平的提高显著影响原发性黑色素瘤患者的预后，LOXL3的表达与肿瘤的进展呈正相关，LOXL3可以作为一种预后标志物，帮助识别具有较高死亡风险的原发性黑色素瘤患者。因此，LOX家族可促进黑色素瘤细胞增殖和侵袭，同时影响患者预后。

3 LOX家族在肿瘤中的抑制作用

3.1　膀胱癌

膀胱癌是指发生在膀胱黏膜的恶性肿瘤，是泌尿系统中最常见的恶性肿瘤之一^［33］。有研究^［31］发现，LOXL1和LOXL4是人类膀胱癌细胞中常见的沉默基因，这种沉默主要与启动子甲基化有关，LOXL1和LOXL4过表达可拮抗Ras，激活细胞外信号调节激酶（Extracellular regulated protein kinases，ERK）通路，从而降低膀胱癌细胞的集落形成能力。袁毅^［49］研究发现，LOX、LOXL2、LOXL3及LOXL4在膀胱癌患者中表达增加，提示患者预后不良，LOXL2在肌层浸润性膀胱癌和非肌层浸润性膀胱癌膀胱黏膜中的表达水平均高于正常膀胱黏膜，有望成为膀胱癌早期诊断的生物学指标。ZOU R等^［50］研究发现，在甲基转移酶3α影响下，LOXL1发生甲基化修饰，导致LOXL1表达水平降低，LOXL1缺失可能通过激活锌指转录因子来抑制E-钙黏蛋白的表达，启动EMT过程，从而促进膀胱癌的发生，通过诱导LOXL1过表达调控膀胱癌进展。因此，LOX家族抑制膀胱癌的发生发展，可作为肿瘤早期诊断和治疗的潜在生物标志物和靶点。

4 LOX家族在肿瘤中的双重作用

4.1　前列腺癌

前列腺癌是发生在前列腺上皮的恶性肿瘤，是全球男性中最常见的恶性肿瘤之一^［33］。MA S等^［51］研究表明，LOXL2在前列腺癌细胞系中呈现显著高表达，且临床数据显示其过表达与患者不良预后呈正相关。通过RNA干扰技术抑制LOXL2表达后，前列腺癌细胞的增殖活性、迁移能力及集落形成效率均显著降低。进一步构建裸鼠模型研究显示，LOXL2基因敲低组的肿瘤体积和重量均显著下降，这些实验结果证实LOXL2在前列腺癌进展中具有关键的促进作用。

CHEN X等^［10］研究发现，在晚期和侵袭性去势抵抗性前列腺癌中，LOX的表达水平降低，存在LOX启动子高甲基化，同时伴随胰岛素样生长因子结合蛋白3（Insulin-like-growth factor binding protein-3，IGFBP3）的显著上调。LOX与IGFBP3呈负相关，相关机制研究表明，LOX蛋白可通过直接结合IGFBP3的启动子区，从而降低IGFBP3的表达。在功能验证层面，后续的研究结果显示，通过重组LOX蛋白干预前列腺癌的裸鼠模型，可显著降低肿瘤转移发生率，表明LOX抑制了前列腺癌细胞的迁移。FU X P等^［18］研究显示，长链非编码RNA（Long non-coding RNA，LncRNA）赖氨酰氧化酶样蛋白1反义RNA 1（LncRNA lysyl oxidase like 1 antisense RNA 1，LOXL1-AS1）在前列腺癌细胞中的表达增加，LOXL1-AS1的低表达可显著下调细胞周期蛋白D1的表达、导致细胞周期阻滞于G0/G1期，同时S期细胞比例下降，最终抑制前列腺癌细胞的增殖。

这些研究结果表明，LOX家族在前列腺癌中的作用与肿瘤微环境密切相关，在不同进展阶段和肿瘤微环境中分别表现出抑制肿瘤和促进肿瘤的双重特性，LOX家族在前列腺癌进展过程中作用是复杂的。

4.2　肝细胞癌

肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是一种死亡率极高的原发性肝癌，是全球范围最常见的恶性肿瘤，始发于肝细胞，与慢性肝病和肝硬化有关^［33］。

TAN H Y等^［52］研究发现，LOXL4在HCC组织中表达上调，LOXL4及其下游信号级联在促进肝脏肿瘤后续进展的免疫抑制微环境中发挥了关键作用，LOXL4招募并增加巨噬细胞的浸润，通过干扰素介导的信号转导调节巨噬细胞的抑制检查点细胞程序性死亡-配体1的递呈，从而减弱细胞毒性T细胞介导的免疫监视，促进肿瘤细胞免疫逃逸，并加速肿瘤生长。LI R等^［7］研究显示，LOXL4在HCC组织中的表达显著上调，LOXL4高表达与肿瘤分化程度、血管侵袭和肿瘤-淋巴结转移分期显著相关；体内外功能实验证实：LOXL4过表达在体外促进HCC细胞侵袭和迁移，在体内则促进HCC的肝内和肺转移。LOXL4通过过氧化氢介导激活FAK/Src通路，从而促进HCC细胞与胶原蛋白和纤连蛋白的黏附。HCC来源的外泌体通过旁分泌机制将LOXL4蛋白转移到HCC细胞和内皮细胞中，从而增强HCC细胞的侵袭能力，促进血管生成，最终促进HCC转移^［7］。

SHAO J等^［53］研究发现，5-氮杂胞苷（5-azacytidine，5-aza-CR）在肝癌细胞中诱导LOXL4上调，LOXL4与抑癌基因p53的低等电点区域结合，从而诱导受损的p53再激活，导致细胞死亡，进而阻断肝癌发展；动物实验研究结果显示，依赖于5-aza-CR的LOXL4-p53轴能够抑制HCC肿瘤生长，且LOXL4的表达与总生存率呈正相关。在HCC起始阶段，LOXL4重新激活受损的p53，导致肿瘤细胞死亡和肿瘤消退，而在HCC进展过程中，p53可能会失去其功能，LOXL4的上调可以促进ECM重塑和肿瘤转移^［53］。LOX家族是HCC发生、进展和转移过程中的一把双刃剑。

5 小结与展望

LOX家族参与肿瘤发生发展的过程涉及EMT、血管生成、纤溶酶活性、铁死亡、细胞凋亡、自噬、启动子甲基化以及免疫逃逸等机制，肿瘤细胞增殖、侵袭和迁移受到MAPK、Wnt/β-catenin、Ras/ERK、FAK/Src等多种信号通路的调控，这些信号通路通过复杂的方式促进或抑制肿瘤进展，涉及多个生物过程，同一个生物过程也可能受到多条信号通路的影响，形成复杂的信号调控网络。因此，深入研究该家族蛋白在不同肿瘤中的作用机制以及上下游复杂作用网络，通过调控LOX家族蛋白的表达水平和酶活性从而干预肿瘤进展，有望为肿瘤的监测和治疗提供新的策略。

目前，许多LOX家族抑制剂正被积极开发用于肿瘤的靶向治疗，其在免疫治疗、化疗和放疗中的作用也逐渐被探索。针对LOX家族蛋白的靶向抑制剂研发主要聚焦于三类作用机制：即小分子抑制剂、单克隆抗体和铜离子螯合剂。其中，高特异性LOXL2小分子抑制剂PAT-1251和LOXL4特异性单克隆抗体等针对LOX家族开发的抑制剂在研究中已显示出巨大的潜力，部分已进入临床试验阶段。在探索肿瘤治疗策略的过程中，基础研究与临床试验结果显示，LOX家族在肿瘤进展中既有抑制作用又有促进作用。鉴于此，个体化精准治疗显得至关重要，通过调节LOX家族蛋白的表达水平及其酶活性，有望为肿瘤干预提供新策略，为肿瘤治疗开辟更多创新路径。

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基金资助

江西省自然科学基金项目(305143066017)

江西省教育厅科学技术研究项目(GJJ2201416)