T淋巴细胞在慢性阻塞性肺疾病发生发展及免疫治疗中的作用

The role of T lymphocytes in the occurrence， development and immunotherapy of chronic obstructive pulmonary disease

摘要

T淋巴细胞在慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）发生发展中发挥关键作用。根据细胞表面分化抗原（Cluster of differentiation，CD）表达，T淋巴细胞主要分为CD4⁺ T淋巴细胞亚群和CD8⁺ T淋巴细胞亚群，这些细胞亚群通过分泌细胞因子，在COPD中介导炎症反应和参与免疫调节过程。当T细胞亚群比例失衡时，可导致免疫失衡，加重肺组织损伤。目前针对COPD的T淋巴细胞的免疫治疗，主要以抗炎和免疫调节为主，包括单克隆抗体、疫苗及化学制剂等干预手段。本文主要综述T淋巴细胞在COPD发生发展及免疫治疗中的作用，旨在为临床治疗提供新的理论依据。

Abstract

T lymphocytes play a key role in the occurrence and development of chronic obstructive pulmonary disease （COPD）. They are classified into CD4⁺ T lymphocyte subsets and CD8⁺ T lymphocyte subsets according to the expression of cluster of differentiation（CD）， which mediate inflammatory responses and participate in immune regulation processes in COPD through the secretion of cytokines. When the proportion of T cell subpopulations is imbalanced， it can lead to immune imbalance and aggravate lung tissue damage. Currently， T lymphocyte-related immunotherapy for COPD mainly focuses on anti-inflammation and immune regulation， including intervention measures such as monoclonal antibodies， vaccines， and chemical agents. This article mainly reviews the role of T lymphocytes in the occurrence and development of COPD and in immunotherapy， aiming to provide a new theoretical basis for clinical treatment.

关键词

肺疾病，慢性阻塞性 / T淋巴细胞 / 免疫治疗

Key words

Pulmonary disease， chronic obstructive / T lymphocytes / Immunotherapy

慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是以持续性气流受限为主要特征的慢性呼吸道疾病，常表现为持续性的呼吸道症状^［1］。COPD的发病率及死亡率在全球范围内居高不下。据世界卫生组织统计，至2019年，COPD仍是全球第三大死亡原因^［2］。由于COPD的发病机制复杂，包括炎症反应、氧化应激、免疫失衡、蛋白酶/抗蛋白酶失衡等。因此深入探究COPD发病机制，对该疾病治疗有深远意义。

COPD由先天性免疫和适应性免疫共同组成的混合型免疫反应引起^［3］。其中，适应性免疫反应在肺部损伤修复和重塑中具有重要作用^［4］。T淋巴细胞是COPD患者中心气道和肺实质的主要炎性细胞，与患者肺泡损伤数和气道阻塞的程度密切相关^［5］。研究发现，在慢性阻塞性肺疾病急性加重（Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）患者全血中CD4⁺ T细胞水平显著下降，而CD8⁺ T细胞水平则显著上升，两者分化的细胞亚群也存在数值异常^［6］。以上研究都表明T淋巴细胞参与COPD发生发展。提示T淋巴细胞通过炎症反应和免疫调节直接或间接参与COPD形成和发展，因此探讨T淋巴细胞在COPD中的作用机制及免疫治疗具有重要意义。

1 T淋巴细胞与COPD

炎症反应和免疫调节在一定程度上共同推动COPD的病理生理过程，且二者之间存在相互影响的关系。COPD与外界刺激（如香烟烟雾）引起的炎症反应增强有关，这种炎症会影响呼吸系统的所有区域，包括传导气道、小气道和肺实质。随着COPD患者体内慢性炎症持续发展，适应性免疫将被激活，诱导淋巴细胞增殖及进一步分化，并导致细胞因子和趋化因子释放^［7］。HOLLOWAY R A 等^［8］发现，COPD患者体内适应性免疫以T淋巴细胞为主。COPD的适应性免疫主要由T淋巴细胞驱动，T淋巴细胞通过分化为CD4⁺ T细胞和CD8⁺ T细胞，参与COPD炎症反应及免疫反应过程^［9］。HOGG J C等^［10］首次发现，人体气道内CD4⁺ T细胞和CD8⁺ T细胞的数量分布及累积体积与COPD炎症反应及浸润程度有关。一项回顾性研究发现，T淋巴细胞相关免疫机制参与COPD发生发展，且CD4⁺/CD8⁺比值与AECOPD发病率显著相关^［11］。现就CD4⁺ T细胞和CD8⁺ T细胞对COPD的作用机理进行阐述。

1.1　CD4⁺ T细胞与COPD

CD4⁺ T细胞可分化为多种细胞类型，如1型辅助性T淋巴细胞（Helper T lymphocyte 1，Th1）、2型辅助性T淋巴细胞（Helper T lymphocyte 2，Th2）、17型辅助性 T淋巴细胞（Helper T lymphocyte 17，Th17）、调节性T淋巴细胞（Regulatory T lymphocyte，Treg）等，均介导COPD炎症反应和免疫反应。

1.1.1 Th1与Th2

1型辅助性T淋巴细胞（T-helper 1，Th1）和2型辅助性T淋巴细胞（T-helper 2，Th2）是CD4⁺ T细胞分化中的2个重要细胞亚群。Th1主要生成促炎因子如白介素2（Interleukin-2，IL-2）和γ-干扰素（Interferon-γ，IFN-γ）引发炎症反应，还能刺激巨噬细胞和CD8⁺ T细胞释放其他细胞因子和生物酶。其生成的IFN-γ还能通过触发体内基质金属蛋白酶12（Matrix metalloproteinase 12，MMP12）和基质金属蛋白酶9（Matrix metalloproteinase 9，MMP9）生成和释放来抑制α-胰蛋白酶活性，从而引发组织细胞浸润和破坏，最终导致肺部炎症和肺气肿发生^［12］。而Th2细胞具有双向免疫调节功能，不仅可以通过释放白介素4（Interleukin-4，IL-4）、白介素6（Interleukin-6，IL-6）、白介素8（Interleukin-8，IL-8）以及α干扰素（Interferon-α，IFN-α）等促炎因子来促进炎症进展，还能通过分泌白介素10（Interleukin-10，IL-10）来抑制炎症反应^［13］。

一般来说，Th1/Th2处于动态平衡，而COPD患者存在Th1/Th2失衡现象。有研究^［6］发现AECOPD患者外周血的Th1水平显著升高，Th2水平显著降低，Th1/Th2明显升高，这是因为Th1分泌的IFN-γ抑制了Th2的增殖，继而加重Th2介导的保护性免疫失衡后的病理损伤。尽管关于Th1/Th2失衡的机制尚未明确，但Th1/Th2失衡是促进COPD患者疾病进展的关键机制之一，有研究^［14-15］通过靶向调控其相关分子通路以恢复免疫稳态。在COPD大鼠的肺组织中，正核因子-E2相关因子2（Nuclearfactor erythroid⁃derived 2-like 2，Nrf2）能激活miR-29b，miR-29b通过介导Nrf2来调控Th1和Th2的分化^［14］。在COPD小鼠中，Notch基因编码的Notch1数量、Hes1 mRNA编码的蛋白表达水平与外周血的Th17细胞水平呈正相关，而与Th2、Treg细胞水平呈负相关，表明Notch1信号通路参与T淋巴细胞亚群失衡^［15］。

1.1.2 Th17与Treg

Th17分泌的白细胞介素17（Interleukin-17，IL-17）在COPD的促炎反应中发挥重要作用。有研究^［16］发现，AECOPD患者外周血IL-17水平比病情稳定的COPD患者及健康人群明显升高，提示IL-17可触发急性炎症，还能增强细胞免疫，其介导的炎症反应主要通过诱导中性粒细胞、其他细胞因子、趋化因子向炎症部位聚集^［17］，IL-17还能刺激细胞内产生非受体酪氨酸激酶（Janus kinase，JAK）/信号转导及转录激活蛋白（Signal transducer and activator of transcription，STAT）级联反应，导致机体发生一系列炎症反应^［18］。白介素17A（Interleukin-17A，IL-17A）作为IL-17家族中的一员，在COPD中扮演着重要角色，其具有双重作用：一方面可促进肺部纤维化和炎症反应，另一方面有助于气道重塑。有研究^［19］表明，COPD小鼠肺组织的IL-17A水平明显升高，白细胞介素17A受体（Interleukin-17 receptor A，IL-17RA）缺陷的小鼠受到抗气道炎症和抗纤维化的双重保护，而没有IL-17RA缺陷的小鼠气道纤维化严重，表明IL-17A促进小鼠气道纤维化的发生发展。ZHOU H等^［20］发现，气道长期处于香烟烟雾暴露状态，会促进机体IL-17A释放，从而导致肺气肿的产生。但另有研究^［21］发现IL-17A可通过增加转化生长因子β（Transforming growth factor beta1，TGF-β）的表达来抑制炎症相关介质的产生和释放，还能通过诱导细胞自噬来促进气道重塑。上述研究表明IL-17对气道有双重作用，但主要效应仍需进一步深入探究。

Treg通过细胞-细胞接触或释放细胞因子（IL-10、TGF-β等）抑制炎症。ZHENG X等^［22］研究发现，COPD患者血清的Th17水平升高，Treg水平下降，Th17/Treg明显升高，提示COPD存在明显的Th17/Treg失衡。另有研究^［23］发现COPD中IL-17、Treg水平均增加，但Treg/IL-17正常，并且以促炎反应为主，原因为Treg增加量不足以抑制所伴随的炎症反应增加。深入研究其失衡机制，发现其主要有以下3个机制：⑴当机体暴露在香烟烟雾等有害环境时，会诱导机体产生STAT以及细胞因子信号转导抑制因子（Suppressor of cytokine signaling，SOCS），由此促进IL-17释放增加，而IL-10、TGF-β释放减少，这些细胞因子的表达失调可诱导Th17/Treg免疫稳态失衡，从而加速COPD的疾病进程^［24］。⑵香烟烟雾提取物通过c-Jun氨基端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）/同种异体移植炎症因子1（Allograft inflammatory factor 1，AIF1）轴来调节Th17/Treg平衡^［25］。⑶ZHANG T等^［26］研究发现，COPD患者中的70 kDa热休克蛋白（Heat shock protein，Hsp70）表达水平与微囊蛋白1（Caveolin 1，Cav1）水平、Th17/Treg呈正相关。表明，Cav1可能通过增加Hsp70表达来促进Th17/Treg失衡。因此，Th17/Treg失衡机制是多方面、多层次的，涉及多种生物分子和信号通路的相互作用。深入研究这些机制，对于理解COPD的发病机制以及开发针对性的治疗方法具有重要意义。

1.2　CD8⁺ T细胞与COPD

研究发现COPD患者病情的加重次数与外周血CD8⁺ T细胞水平呈负相关^［27］，提示CD8⁺ T细胞在临床实践中具有不可忽视的应用价值。终末细支气管的丢失是COPD进展性气流受限的基础，而气道丢失与CD8⁺ T细胞浸润增加有关^［28］，研究表明吸烟会促进CD8⁺ T细胞在气道内滞留^［29］，间接提示CD8⁺ T细胞与香烟烟雾所致的COPD的发展密切相关。CD8⁺ T细胞还具有细胞毒性作用和细胞自噬能力，这两者正是促使肺气肿发生的重要机制。COPD患者自噬相关基因LC3和p62上调进一步证明CD8⁺ T细胞参与细胞自噬过程^［30］。并且CD8⁺ T细胞具有引导炎症细胞聚集的能力，它所释放的基质金属蛋白酶和弹性蛋白酶等生物活性物质能够导致肺泡破裂和肺部弹力组织破坏^［31］。也有研究^［32-33］发现气道内CD8⁺ T细胞富集能有助于终末细支气管壁重塑和修复，说明CD8⁺ T细胞在COPD中发挥的作用非常复杂。

CD8⁺ T细胞可分化为各种细胞毒性T淋巴细胞（Cytotoxic T lymphocyte，CTL），如1型细胞毒性T淋巴细胞（Cytotoxic T lymphocyte-1，CTL-1）、2型细胞毒性T淋巴细胞（Cytotoxic T lymphocyte-2，CTL-2）、17型细胞毒性T淋巴细胞（Cytotoxic T lymphocyte-17，CTL-17）等。在外周小气道中，CTL-1可以分泌和释放IFN-γ，作用于肺泡巨噬细胞，吸引中性粒细胞浸润^［34］，并且CTL-1分泌的穿孔素能与其他细胞分泌的蛋白酶结合，从而引起肺泡组织损伤^［21］。CTL-17参与香烟烟雾暴露所致的COPD肺部炎症过程^［35］。

CD8⁺ T淋巴细胞分化的各种CTL中同样存在比例失衡现象。CHEN L等^［36］发现，COPD患者外周血中存在CTL-1/CTL-2失衡现象，揭示COPD是一种以分泌CTL-1为主的慢性炎症性疾病。另有研究^［34］揭示COPD患者机体内CTL-1数量增多及其炎症反应的增强是因为患者体内产生了大量哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin，mTOR），而mTOR能促进肺气肿发展。KUANG L J等^［37］研究发现，可以通过调节CD40/CD40L促进CTL-1分化，从而调节CTL-1/CTL-2平衡。在另一研究关于香烟诱导小鼠肺气肿模型中发现，香烟暴露通过信号转导及转录激活蛋白1（Signal transducer and activator of transcription1，STAT1）和信号转导及转录激活蛋白3（Signal transducer and activator of transcription3，STAT3）非依赖的方式负调节CTL-1细胞分化^［38］。因此，通过调节CTL-1/CTL-2平衡来改善免疫功能紊乱可能是未来治疗COPD的新思路。

2 与T淋巴细胞相关的免疫治疗

当前治疗COPD的方法主要集中于缓解症状、改善肺功能、减少急性加重发生次数等，尚缺乏减缓疾病进展或针对病因进行治疗的药物。目前药物开发主要侧重在以下2类药物：支气管扩张剂（短效、长效、超长效，单独或联合给药）和糖皮质激素。糖皮质激素的长期持续使用与越来越严重的不良反应有关，并且当合并感染时，激素的使用将更加慎重，大多数COPD患者由于气道病理特点对皮质类固醇治疗反应较差，因此，通过靶向T淋巴细胞相关的信号通路分子来开发新的治疗药物受到极大关注^［28］。但目前临床应用的淋巴细胞相关免疫制剂较少，以下分别对不同类型的免疫制剂进行阐述。

2.1　单克隆抗体

单克隆抗体是一类特异的生物制剂。IL-5是由T淋巴细胞产生的重要细胞因子，尤其在调节嗜酸性粒细胞增殖与活化过程中发挥至关重要作用。研究发现针对IL-5及其受体IL-5R的单克隆抗体——美泊利单抗与贝那利珠单抗，这2种药物可有效减少嗜酸性粒细胞异常增殖，并且在同时患有COPD并伴随较高嗜酸性粒细胞水平的人群中，使用美泊利单抗和贝那利珠单抗可显著降低COPD患者急性加重次数，还能减少患者口服激素的用量^［39-40］。抗IL-5治疗对特定COPD患者亚群具有潜在临床获益，但目前尚无明确的外周血嗜酸性粒细胞计数阈值来预测最佳治疗反应，这一关键问题仍需通过大规模临床研究进一步验证。然而，其他的单克隆抗体疗法，包括抗TNF-α、IL-8和白介素1（Interleukin-1，IL-1）抗炎的药物，以及靶向阻断IL-4和白介素13（Interleukin-13，IL-13）、IL-33信号转导的抑制剂，在COPD治疗中均无显著临床疗效。这可能是因为其在COPD中无占主导地位的细胞因子或趋化因子^［41-42］。COPD的炎症机制涉及多条相互关联的信号通路，因此靶向单一分子（如特定细胞因子或受体）的单克隆抗体难以实现对疾病进程的有效控制。

2.2　疫苗

疫苗是利用各种病原微生物制成的生物制品，接种疫苗后的机体通过体液免疫和细胞免疫发挥作用，T淋巴细胞在其中发挥着不可或缺的作用。呼吸道病毒感染已成为诱发COPD急性加重的关键因素，慢性阻塞性肺疾病全球倡议（The global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）倡导对COPD患者进行流感疫苗接种。研究发现，COPD典型的气道慢性炎症和受损的固有免疫细胞反应均会增加患者感染流感病毒的风险，并且会加重患者的相关症状，而接种流感疫苗可有效减少COPD患者与流感病毒相关的住院治疗^［43］。另有研究^［44］发现流感疫苗可以降低老年男性COPD的病死率。COPD大多由呼吸道感染诱发并进展为急性加重期，对接种肺炎链球菌疫苗的COPD患者，可以减少其并发肺炎的风险，从而减少患者急性加重次数^［45］。流感疫苗和23价肺炎球菌荚膜多糖疫苗联合接种也能大大减少COPD患者急性加重及住院次数^［46-47］。在新型冠状病毒感染大流行时，合并新型冠状病毒感染的COPD患者的患病率和死亡率显著增加^［48］。QIN S X等^［49］研究发现，新型冠状病毒的灭活疫苗和mRNA疫苗可降低新型冠状病毒感染患者的死亡率、住院率和严重并发症的风险。其他不常见的疫苗，如不可分型流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌表面蛋白的疫苗可减少COPD患者的急性加重次数和住院率^［50］，但该疫苗还在2b临床试验阶段。综上所述，疫苗接种可有效降低COPD患者呼吸道感染风险，减少急性加重和住院率。

2.3　常见化学制剂

常见用于治疗COPD的化学制剂有磷酸二酯酶抑制剂、大环内酯类抗生素和N-乙酰半胱氨酸（Acetylcysteine，NAC）。磷酸二酯酶4（Phosphodiesterases-4，PDE-4）抑制剂通过升高环磷酸腺苷（Cyclic adenosine monophosphate，cAMP）水平，来抑制T淋巴细胞和中性粒细胞的促炎反应和免疫反应^［51］。罗氟司特是唯一获批治疗COPD的PDE-4抑制剂，研究发现口服该药可有效减少COPD患者的急性加重次数^［52］，但其消化道反应限制了其广泛使用。大环内酯类抗生素也具有免疫调节作用，其能调节白细胞功能和炎症介质产生、控制黏液分泌过多、抑制炎症反应^［53］。而红霉素能一定程度上抑制树突状细胞介导的分化，从而调节Th1/Th2平衡^［54-55］，预防性使用红霉素同样能够降低COPD患者的急性加重频率^［56］，但其不良反应仍需要大量临床研究进一步探究。而另外一项研究发现，NAC可以通过血管性血友病因子（Von willebrand factor，VWF）/p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK）轴促进免疫反应和抑制上皮-间充质转化过程，来改善COPD的肺纤维化^［57］。以上化学制剂主要通过抗炎或免疫调节作用改善COPD，但各自存在的不良反应还未明确，还需进一步研究验证其长期安全性。

2.4　中医药物

中药在改善临床症状及肺功能、减少COPD患者急性加重次数等方面具有一定作用^［58］。有研究^［59］发现人参、铁皮石斛等对治疗COPD有效，其中作为土家族“神参”之称的竹节参所含的竹节参多糖和竹节参总皂苷能够调节免疫功能。另外，LIANG Y等^［60］发现，铁皮石斛能够削减COPD小鼠血清中淋巴细胞数量，还能使肺部所浸润的其他炎性细胞明显减少，说明铁皮石斛在减轻COPD炎症反应上具有一定作用，并且能一定程度上调节免疫功能。关于复方制剂，在噻托溴铵基础上使用玉屏风散联合右归丸加减（右归丸加减是一种右归丸为基础进行药物调整的中药方剂，主要药物成分为太子参、白术、菟丝子等）能够减少COPD患者血清中CD4⁺、FEV1/FVC水平，有效缓解患者气道炎症，提高其免疫力，改善肺功能，且不良反应少^［61］。因此该中药制剂在增强COPD免疫力和改善肺功能方面具有巨大潜力。

3 小结和展望

T淋巴细胞亚群失衡在COPD的发生发展中起关键作用。CD4⁺ T细胞可分化为Th1、Th2、Th17、Treg等亚群，通过分泌不同细胞因子调控免疫反应，其中Th1/Th2和Th17/Treg的比值异常会导致免疫失调、促炎-抗炎失衡，加剧COPD的气道炎症和损伤。STAT/SOCS、JNK/AIF1、miR29b/Nrf2等多条信号通路参与调控这些T细胞亚群的平衡。另外，CD8⁺ T细胞在肺气肿发展和气道修复中发挥双重作用，其亚群CTL-1/CTL-2的失衡会加重免疫功能紊乱，这一过程可通过CD40/CD40L通路和STAT1/STAT3轴介导树突状细胞调节机制来调控。基于对上述机制的深入研究，针对T淋巴细胞的COPD治疗药物研究已取得一些进展，其中靶向IL-5的单抗药物可减少患者急性加重的次数，一些化学制剂和中药可通过调节T细胞亚群平衡来改善COPD患者症状。除药物干预外，疫苗接种等非药物干预手段同样是减少患者急性加重的有效策略。本文对T淋巴细胞在COPD发生发展及免疫治疗中的作用进行系统综述发现，COPD中与T淋巴细胞相关的多条细胞信号通路在炎症和免疫调节中发挥关键作用，但针对其免疫治疗的药物仍未取得重大突破。因此，聚焦于通路中的关键调控元件，可能为设计抗炎药物和增强患者免疫调节能力提供新思路，从而找到能改善COPD患者症状及生活质量的新方法。

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