带隧道和涤纶套透析导管功能不良的危险因素及防治措施

Prevention and treatment measures and risk factors for dysfunction of dialysis catheters with tunnels and polyester sleeves

摘要

带隧道和涤纶套透析导管（Tunneled cuffed catheter， TCC）是血液透析患者血管通路的一种，在临床使用过程中易出现导管功能不良，使血液透析不充分甚至无法进行，因此，了解TCC功能不良的危险因素及防治措施具有重要意义。本文结合近年国内外研究文献对TCC功能不良的危险因素及防治措施进行综述。文献复习结果表明，过高或过低的血液透析血流率以及超敏C反应蛋白（Hypersensitive C-reactive protein， hs-CRP）、过低的透析前中心静脉压（Central venous pressure， CVP）、动脉外接头位置靠近TCC外侧、临时导管留置时间过长、左侧颈内静脉导管、低蛋白血症、初始血流量（Blood flow， BF）偏低、过高的血红蛋白（Hemoglobin， Hb）以及红细胞比容（Hematocrit， HT）、过短的活化部分凝血活酶时间（Activated partial thromboplastin time， APTT）是TCC功能不良的危险因素，其中hs-CRP升高是TCC功能不良的独立危险因素。多种封管技术（如肝素、阿加曲班、尿激酶、枸橼酸盐、牛磺酸等）和口服抗凝/抗血小板药物（如氯吡格雷、华法林）可有效预防血栓形成等；对于已发生的中心静脉闭塞，可以通过微创方法如Surfacer^® Inside-Out^®系统再通。这些诊疗方法对临床上预防TCC功能不良的发生、提高患者生存质量具有重要意义。

Abstract

Tunneled cuffed catheter （TCC） is a type of vascular access for hemodialysis patients. During clinical use， it is prone to catheter dysfunction， which may lead to inadequate hemodialysis or even prevent it from being carried out. Therefore， understanding the prevention and treatment measures and risk factors for TCC dysfunction is of great significance. This article reviews the prevention and treatment measures and risk factors for TCC dysfunction based on recent domestic and foreign research literature. The literature review results show that excessively high or low hemodialysis blood flow rate， hypersensitive C-reactive protein （hs-CRP）， low pre-dialysis central venous pressure （CVP）， the position of the arterial external connector close to the outside of the TCC， long-term indwelling of temporary catheters， left internal jugular vein catheters， hypoproteinemia， low initial blood flow （BF）， high hemoglobin （Hb）， high hematocrit （HT）， and short activated partial thromboplastin time （APTT） are risk factors for TCC dysfunction. Among them， elevated hs-CRP is an independent risk factor for TCC dysfunction. Various catheter sealing techniques （such as heparin， argatroban， urokinase， citrate， taurine， etc.） and oral anticoagulant/antiplatelet drugs （such as clopidogrel， warfarin） can effectively prevent thrombosis， etc. For already occurred central venous occlusion， it can be recanalized through minimally invasive methods such as the Surfacer^® Inside-Out^® system. This is of great significance for preventing the occurrence of TCC dysfunction in clinical practice and improving the quality of life for patients.

关键词

导管，留置 / 带隧道和涤纶套透析导管 / 功能不良 / 血液透析 / 危险因素

Key words

Catheter， indwelling / Tunneled cuffed catheter / Dysfunction / Hemodialysis / Risk factors

中心静脉导管（Central venous catheter， CVC）是血管通路的一种，早期的导管材质多为聚氯乙烯（Polyvinyl chloride， PVC）或硅胶，设计简单，存在易感染、易移位等问题，使这些导管仅适用于短期使用，难以满足长期使用要求。为解决导管移位等问题，带隧道和涤纶套透析导管（Tunneled cuffed catheter， TCC）应运而生，并逐渐成为临床上血液透析首选的中心静脉导管。尽管动静脉内瘘（Arteriovenous fistula， AVF）因其感染率低、使用寿命长及并发症风险低，被透析通路中国指南^［1］及美国改善全球肾脏病预后组织指南^［2］推荐为血液透析的“金标准”血管通路，但AVF成熟通畅需要8周时间，期间需使用TCC进行血液透析过渡，因此TCC是部分需行血液透析患者的初始通路。同时有尿毒症患者因自身血管条件差、低血压等原因无法建立AVF或导致AVF闭塞，临床上仍然需要依赖TCC进行血液透析。有研究^［3］表明，10%～40%的血液透析患者在透析开始90 d内仍使用TCC。因此TCC是部分血液透析患者赖以生存的生命线，但TCC也存在功能不良等问题。CVC堵塞是TCC功能不良的表现之一，研究发现其发生率为5.36%～25%^［4-5］，严重影响血液透析患者的透析质量，因此分析TCC功能不良的危险因素具有重要临床意义。本文综述临床上TCC功能不良的危险因素及预防措施，旨在为临床上通过监测及干预某些指标来预防TCC功能不良、维持血液透析充分性、延长TCC使用时间、使患者获得更好的生存质量提供参考。

1 TCC功能不良的危险因素

引起TCC功能不良的原因主要有：⑴早期：机械因素，包括体外导管位置不良、体外导管扭转或打折、患者日常活动引起体外导管压迫、体内导管尖端位置不佳等；⑵晚期：血栓形成及纤维蛋白鞘形成。本文主要探讨晚期TCC功能不良危险因素。

1.1　血液透析血流速率

临床上TCC透析血液流速达到300 mL·min^-1可得到高效的透析效果，但也有血液透析成功率较高国家的TCC平均血液流速大约在200 mL·min^-1［6-7］。目前，使用TCC进行血液透析的最佳血流速率还没有明确的科学定义。HANIEL J等^［8］探讨了在不同导管模型中血小板裂解指数（Platelet cleavage index， PLI）和血流速率的关系，临床上通过监测PLI评估患者发生血栓的风险，PLI越高，血栓形成风险越大。研究发现血液透析血流速率越高，PLI越高。且TCC内血流速率增加1倍，PLI大约增加3倍，这种流量依赖性的致栓潜力可以使TCC的中央和外侧孔形成血栓，导致TCC功能不良。

1.2　微炎症状态

超敏C反应蛋白（Hypersensitive C-reactive protein， hs-CRP）是一种炎症标志物，可反应血透患者的微炎症状态^［9］。hs-CRP能够刺激内皮细胞表达细胞间黏附分子1（Intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）、血管细胞间黏附分子1（Vascular intercellular adhesion molecule-1， VCAM-1），刺激单核细胞表达组织因子（Tissue factor， TF）^［10-11］，TF具有促凝活性，是血栓形成过程中的关键因子。hs-CRP还能够通过其他途径直接或间接促进血栓形成^［12］。有研究^［13］证明，TCC功能不良组hs-CRP明显高于TCC功能正常组，且hs-CRP升高是TCC失功的独立危险因素。以上研究表明微炎症状态促进导管血栓形成。

1.3　过低的透析前中心静脉压（Central venous pressure，CVP）

在透析患者中，CVP主要作为血管容量指标。透析前CVP偏低，表明患者的容量负荷较低，患者在透析间期的有效血容量不足。在透析间期，随着患者体重增加，CVP逐渐增高，到透析前达到最高值，在透析过程中患者又随着透析脱水逐步达到干体重，CVP也逐步降低，导致血液进一步浓缩，易形成血栓。李京等^［14］研究发现TCC血流通畅组比TCC非血流通畅组具有更高的透析前CVP，且TCC血流通畅组TCC功能不良的发生率明显低于TCC非血流通畅组。综上，透析前过低的CVP更易导致血栓形成，CVP可作为评估透析患者血管容量状态及预测TCC功能的重要指标，临床中需关注其动态变化以优化容量管理，降低血栓及TCC功能不良等并发症的发生。

1.4　血清白蛋白水平

曹礼应等^［15］研究发现血液透析TCC功能不良组患者的血清白蛋白水平低于功能正常组患者（P＜0.05），血清白蛋白水平为TCC功能不良发生的影响因素。血清白蛋白水平对血浆胶体渗透压的维持至关重要并影响着中心静脉压，而中心静脉压是TCC功能不良的危险因素之一，这可能是白蛋白导致TCC功能不良的原因。

1.5　动脉外接头位置

杜渊等^［13］研究发现TCC失功组动脉外接头在TCC内侧的比例为40%，明显低于TCC非失功组78.9%，可能与动脉外接头置于TCC内侧更容易与静脉壁分离，不易形成血栓及产生贴壁现象有关。

1.6　置管时左右颈内静脉选择

魏璐霞等^［16］研究发现TCC失功组中选择左侧颈内静脉入路的患者比例明显高于TCC非失功组，选择右侧颈内静脉入路的患者比例明显低于TCC非失功组，提示选择左侧颈内静脉入路时TCC更容易发生导管功能不良。左侧颈内静脉置管时TCC要通过2个弯曲才能到达上腔静脉，且置管时TCC末端易进入右侧头臂静脉或左侧头臂静脉，导致不能达到满意的透析泵控血流量，而右侧颈内静脉距离右心房较近，置管后透析泵控血流量相对较大，从而透析更为充分^［17］。选择左侧颈内静脉置管血栓形成的概率比右侧颈内静脉置管更高。因此，置管时应尽量选择经右侧颈内静脉。

1.7　置管时间过长

魏璐霞等^［16］研究发现TCC失功组的TCC留置时间长于TCC非失功组，提示置管时间越长TCC发生功能不良的概率可能越高，置管时间过长是TCC功能不良的危险因素。可能是因为TCC置入后激活了凝血系统，并且随着留置时间延长，形成血栓和纤维蛋白鞘概率增大，导致TCC功能不良。

1.8　导管尖端放置的位置选择

临床上TCC尖端放置位置通常有上腔静脉（Superior vena cava， SVC）、腔房交界处（The junction of the cavity and the wall， CAJ）、右深心房（Deep right atrium， DRA）。SOH N T等^［18］将993例接受TCC血液透析患者纳入研究，根据导管尖端位置将患者分为SVC组（54例）、CAJ组（300例）和DRA组（639例），发现与TCC尖端放置在CAJ患者和放置在DRA患者相比，TCC尖端放置在SVC患者TCC功能不良发生的概率更低。由于3组性别及导管长度差异有统计学意义，该研究还进行了多元Logistics回归来调整这些变量，结果发现TCC尖端的放置位置仍然是TCC功能不良的预测因子（P＜0.045）。陈芳等^［19］也证明导管尖端放置位置对TCC功能不良有独立预测意义。

1.9　初始血流量（Blood flow，BF）偏低

有研究^［20］发现TCC失功组的初始BF低于TCC功能正常组（P＜0.01），提示BF可能与TCC功能不良有关。可能为血液透析患者TCC置管后初始BF低，增加了血栓和纤维蛋白鞘形成的概率，且BF下降会导致黏膜表面巨噬细胞和IgM减少，为细菌繁殖提供环境，缩短TCC使用时间，引起TCC功能不良。

1.10　过高的血红蛋白（Hemoglobin，Hb）、红细胞比容（Hematocrit，HT），较短的活化部分凝血活酶时间（Activated partial thromboplastin time，APTT）

李京等^［14］研究发现与TCC非通畅组比较，TCC血流通畅组Hb和HT较低，APTT较长，差异有统计学意义（P＜0.05），提示过高的Hb、HT及较短的APTT是TCC容易形成血栓的危险因素。可能是血红蛋白浓度、HT偏高会使血液黏稠度增加。当血液黏稠度升高时，血液流动速度减缓，这种缓慢的血流状态有利于血小板聚集和凝血因子的局部浓度升高，促进血栓形成。且APTT缩短意味着内源性凝血系统被过度激活，血液处于高凝状态，血液在TCC内更容易形成血栓，堵塞导管，影响血液的引流和回流，从而导致TCC功能不良。

1.11　糖尿病

张晓芬等^［21］研究发现糖尿病是中心静脉导管堵塞的独立危险因素。可能与高血糖可导致血液黏稠度增加、血管内皮受损、纤溶系统失衡有关^［22］。

2 TCC功能不良的防治

通过对TCC功能不良危险因素的深入探究，逐步明确了防治TCC晚期功能不良的策略，具体如下：

2.1　肝素封管

透析结束后使用2 500～5 000 Ｕ·mL^-1的肝素封管液对TCC进行封管是目前临床上常用的预防TCC功能不良的方法。Meta分析发现肝素在减少CVC闭塞方面并不优于生理盐水，且使用肝素封管液与凝血障碍、超敏反应和肝素诱导的血小板减少症（Heparin-induced thrombocytopenia，HIT）等潜在风险有关^［23-24］。因此，迫切需要找到安全、有效的新型抗凝剂来替代肝素预防TCC功能不良。

2.2　阿加曲班封管

阿加曲班是凝血酶抑制剂，可以抑制以凝血酶为媒介的纤维蛋白合成、血小板聚集及血小板收缩^［25］。阿加曲班的半衰期为39～51 min^［26］，这在很大程度上提高了终末期肾病患者血液中阿加曲班的清除率，也降低了患者出血风险。孔凌等^［27］研究发现阿加曲班封管在保持TCC功能方面与肝素封管效能相当，且避免了肝素封管影响患者凝血指标的缺点，适用于存在出血风险的高危人群。同时阿加曲班可用于治疗肝素诱导的血小板减少症相关并发症^［28］，与使用比伐卢定、来匹卢定、地西鲁定和达那肝素患者相比，使用阿加曲班的患者住院时间更短，出血、血栓栓塞和死亡率更低^［29］。

2.3　尿激酶封管

尿激酶是一种从健康人群新鲜尿液中提取的酶蛋白，其可将纤溶酶原裂解成纤溶酶，而纤溶酶又能降解纤维蛋白凝块，达到溶栓作用。一项荟萃分析显示，尿激酶溶栓有效性明显高于肝素^［30］。梁雨等^［31］将46例使用TCC进行血液透析的患者随机分为常规组（肝素封管）和尿激酶组（尿激酶封管），比较2组患者TCC功能不良情况、治疗前后凝血功能指标水平变化情况及不良反应发生情况。结果发现尿激酶组患者导管功能不良出现次数远低于常规组，首次出现导管功能不良平均时间晚于常规组，2组患者均未出现需要停止治疗的严重不良反应。这表明需长期置管行血液透析治疗的患者中采取早期尿激酶封管可较好的预防导管内纤维蛋白鞘的形成，延长导管使用时间，且安全性高。此外尿激酶也能使已经形成血栓的TCC恢复再通功能^［32］。

2.4　重组组织型纤溶酶原激活剂（Recombinant tissue type plasminogen activator， rt-PA）封管

rt-PA是一种通过基因工程技术制备的溶栓药物，具有裂解纤溶酶结合的纤维蛋白的功能。有研究^［33］比较肝素组（每周3次肝素中心静脉导管封管）和rt-PA代替肝素组（每周使用1次rt-PA、2次肝素中心静脉导管封管）出现TCC功能不良的发生率，结果显示肝素组出现导管功能障碍的时间早于rt-PA代替肝素组，发生导管功能不良的风险比rt-PA代替肝素组增加了近2倍（P=0.02），表明每周使用1次rt-PA和2次肝素作为TCC封管液显著降低了TCC功能不良的发生率。

2.5　枸橼酸盐封管

枸橼酸盐是一种有效的抗凝血剂，其可通过螯合离子钙，形成难以解离的可溶性复合物，从而降低血液中钙离子的浓度，阻止血液凝固。ABDEL AZIM A B E等^［34］比较了肝素与4%枸橼酸钠作为封管液对TCC通畅的影响，结果发现肝素（5 000 IU·mL^-1）封管液与4%枸橼酸钠封管液有效性无差异，但安全性弱于枸橼酸钠。局部枸橼酸盐是连续性肾脏替代治疗（Continuous renal replacement therapy， CRRT）的抗凝管理指南推荐的CRRT首选抗凝药物^［35］。

2.6　抗血小板药

氯吡格雷、阿司匹林是目前用于预防TCC功能不良的最主要的抗血小板药物。廖纯兴等^［36］研究发现相比于肝素对照组，氯吡格雷高剂量组（100 mg·d^-1）及氯吡格雷低剂量组（50 mg·d^-1）TCC功能不良发生次数减少，尿激酶首次干预时间延长且干预次数减少，且氯吡格雷低剂量组（50 mg·d^-1）相较于氯吡格雷高剂量组（100 mg·d^-1）出血风险更低，安全性更好，因此，在临床上应优先考虑使用低剂量氯吡格雷（50 mg·d^-1）预防TCC功能不良。有研究^［37］对比氯吡格雷、阿司匹林、肝素对预防TCC功能不良的临床疗效，发现口服氯吡格雷患者TCC功能不良次数、首次尿激酶干预时间都少于口服阿司匹林患者，但尿激酶干预次数多于口服阿司匹林患者，且口服阿司匹林患者及口服氯吡格雷患者激酶干预次数均少于肝素治疗患者。提示阿司匹林与氯吡格雷在临床疗效上无明显差异，但其与肝素联合使用对预防TCC功能不良有显著疗效，可以在临床上加以推广。

2.7　华法林

华法林主要通过竞争性拮抗维生素Ｋ，抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、蛋白Ｃ和蛋白Ｓ羧基化，产生没有凝血活性的凝血因子前体发挥抗凝作用。余芳等^［38］发现低剂量华法林可以维持TCC通畅。使用华法林预防TCC功能不良最大的风险是出血，因此规律监测凝血酶原时间至关重要，患者如出现牙龈出血、皮下瘀斑、解黑便等症状，应适当减少华法林用量或者及时停药并就医。

2.8　2%牛磺酸且不含柠檬酸盐和肝素的导管锁定溶液

一项单中心回顾性研究^［39］分析了21例使用2%牛磺酸内酯溶液作为TCC锁定溶液的血液透析患者的数据，该研究主要终点是导管相关血流感染（Catheter related blood stream infection， CRBSI）率，次要终点包括导管功能不良、治疗和费用、不良事件，并与现有文献中标准TCC锁定溶液方案的结局进行比较，结果发现在导管血流感染、导管功能障碍率、导管功能障碍治疗费用及不良事件发生率等方面，2%牛磺酸内酯溶液与其他导管锁定溶液相比更有优势。2%牛磺酸内酯溶液作为血液透析导管锁，不仅可预防CRBSI，降低TCC功能不良，还可减少治疗费用。但该回顾性研究样本量较少，且存在来自研究人群、方案和结果定义的异质性。未来需要更多的随机对照试验来证实这些结果。

2.9　Surfacer^® Inside-Out^®导管系统

Surfacer^® Inside-Out^®导管系统是一种用于解决中心静脉闭塞问题的介入导管系统，适用于中心静脉通路完全闭塞且使用额外的血管成形术及支架置入术再通失败的血液透析患者，仅提供右侧锁骨上经纵隔针再通。HENTSCHEL D M等^［40］使用Surfacer^® Inside-Out^®导管系统给9例患有一条或多条中心静脉的胸部中心静脉闭塞的患者放置血液透析导管。8例患者成功实现了中心静脉通路再通，1例患者因严重的静脉迂曲无法建立静脉通路。8例成功实现中心静脉再通患者中1例延长了手术时间，其余7例使用Surfacer^® Inside-Out^®导管系统的手术时间和相关透视检查时间分别减少到13.3 min和3.7 min。另有研究^［41］描述了2例患者使用Surfacer^® Inside-Out^®导管系统成功恢复中心静脉闭塞，这2例患者均通过静脉造影证实存在左锁骨下静脉严重狭窄、颈内静脉和头臂静脉闭塞，且尝试标准导丝再通术未成功，使用Surfacer^® Inside-Out^®导管系统手术后，2例患者的血液透析静脉通路均恢复并保持长期通畅，未出现并发症或不良事件。以上研究结果表明，与使用常规静脉通路再通手术相比，Surfacer^® Inside-Out^®导管系统有3个优势：⑴Surfacer^® Inside-Out^®导管系统简化了操作前的准备工作以及操作步骤，减少了操作所需的时间。⑵由于解剖特点导管更易于插入右侧颈内静脉，并可减少与插入相关的并发症，因此，置管时应尽量选择经由右侧颈内静脉。使用Surfacer^® Inside-Out^®导管系统可以避免在右侧胸静脉阻塞后使用左侧胸静脉建立中心静脉通路，这对需长期进行血液透析的患者来说是极其有益的。⑶与针对完全闭塞中心静脉的外科旁路手术相比，该方法是一种更简单的微创手术，减少了手术创伤和并发症的风险，缩短了患者恢复时间。同时，这项新技术对患者的自身血管条件也有要求，不适用血管存在严重的解剖弯曲的患者，并且当患者的解剖结构确定的前进轨迹不安全时，应禁止使用该装置。这也要求使用Surfacer^® Inside-Out^®导管系统的医师必须了解与该手术相关的血管解剖学知识以及具备相关的血管内手术经验。综上所述，Surfacer^® Inside-Out^®导管系统为常规静脉通路再通手术失败的长期静脉闭塞患者提供了恢复静脉通路的良好方案。但目前的研究病例较少，存在局限性。未来需要更多的研究充分阐明Surfacer^® Inside-Out^®导管系统的安全性和临床效果。

3 小结

关于TCC功能不良的危险因素较多，hs-CRP升高已经被证明为TCC功能不良的独立危险因素。因此为了保证透析过程顺利进行和透析的充分性，提高透析患者的生存质量，维护TCC功能和延长使用寿命，临床上应尽量缩短临时导管留置时间；尽量避免左侧颈内静脉置管，同时保持动脉外接头靠TCC中线方向；改善患者的炎症状态，特别是降低hs-CRP水平，改善患者营养状态，让患者维持合适的Hb、HT和干体重，以维持合适的有效循环血量。临床上可通过监测一些生化指标，如hs-CRP、白蛋白、炎症指标、钙离子浓度等，预测TCC功能不良的发生，也可以通过使用肝素封管、枸橼酸盐封管、阿加曲班封管、尿激酶封管、rt-PA封管及口服抗血小板、抗凝药物预防血栓形成。但如果TCC一旦出现功能不良应结合临床表现及影像学检查，判断TCC功能不良原因，根据原因不同采取相应措施，比如rt-PA溶栓、Surfacer^®Inside-Out^®导管系统等技术使TCC恢复通畅。

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