嗅觉检查技术在帕金森病早期诊断中的应用

The application of olfactory examination technology in the early diagnosis of Parkinson's disease

摘要

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一种中枢神经系统退行性病变，它的主要临床表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直、姿势平衡障碍等运动症状，除此之外，还会出现嗅觉障碍、感觉障碍、吞咽障碍、睡眠障碍、自主神经功能障碍等非运动症状。其中，嗅觉障碍可能是最早出现且常见的非运动症状。因此，对嗅觉的检查可以为早期诊断PD提供依据。本文主要论述了目前国内外嗅觉检查技术的最新发展情况。文献复习结果表明，主观检查方法包括各种嗅觉量表、气味识别测试、嗅棒等，客观检查方法包括影像学检查及电生理检查，由于地域、文化及经济的差异性，这些检查目前未在临床上普及，仍需进一步的探索。

Abstract

Parkinson's disease （PD） is a kind of neurodegenerative lesion in the central nervous system. Its main clinical manifestations include resting tremor， bradykinesia， muscle rigidity， postural and balance disorders and other motor symptoms. Besides， it may also present with olfactory disorders， sensory disorders， swallowing disorders， sleep disorders， and autonomic nerve dysfunction as non-motor symptoms. Among them， olfactory disorders may be the earliest and most common non-motor symptom. Therefore， olfactory examination can provide a basis for the early diagnosis of Parkinson's disease. This article mainly elaborates on the latest progress of olfactory examination techniques at home and abroad.The results of literature review show that subjective examination methods include various olfactory scales， odor recognition tests， olfactory sticks， etc. Objective examination methods include imaging examinations and electrophysiological examinations. Due to regional and cultural differences， high costs and other reasons， these examinations have not been popularized in clinical practice at present and still need further exploration.

关键词

中枢神经系统疾病 / 帕金森病 / 嗅觉测量法

Key words

Central nervous system disease / Parkinson's disease / Olfactometry

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是由于中脑黑质多巴胺能神经元的变性死亡，引起纹状体多巴胺含量显著减少而致病，其主要的临床表现为运动症状，如静止性震颤、运动迟缓、肌强直、姿势平衡障碍等，除此之外，嗅觉障碍、感觉障碍、睡眠障碍等非运动症状也是PD的主要症状。研究表明，这些非运动症状可能比运动症状出现得更早，嗅觉异常可能是最早及最常出现的，高达90%的PD患者存在嗅觉障碍^［1］。因此，通过对嗅觉检查技术的研究，可以为早期诊断PD提供依据，从而提高预后水平。长期以来，嗅觉检查主要是依靠主观判断，这种方式有很大的个体差异及地域、文化、经济的差异。因此，国内外学者一直在积极地找寻更加科学精准的嗅觉检测方法。随着科学技术的不断发展，越来越多的更客观更准确的嗅觉检查技术应用在临床上^［2］，现就主观检查方法和客观检查方法两方面论述嗅觉检查技术在PD早期诊断中的应用。

1 主观检查

1.1　T＆T嗅觉计测试

T&T嗅探仪由含有5种气味剂稀释度的小瓶组成：b-苯基乙醇、甲基环戊烯酮、异戊酸、y-癸内酯和三甲基吲哚^［3］。这个标准化的测试套件用于确定每个刺激的检测和识别阈值。对于每一种气味，都呈现出一系列浓度上升的序列，在受试者取样之前，考官用刺激浸湿吸墨纸的尖端。检测阈值定义为受试者可检测到的最低气味浓度，而识别阈值定义为可识别气味的最低浓度。但这个测试有较明显的局限性，包括测试程序复杂、测试气味难闻且污染测试环境、需要适当且昂贵的通风设施、缺乏强制选择的应对方案。特别是最后一项，在测试中会导致明显的反应差异，这些差异通常很难评分，并且受到文化和经济背景、年龄、生活方式和教育等主题变量的影响。长时间随访后的重测可信度也相对较低。因此该测试被认为不适合大量推广^［3］。

1.2　美国宾夕法尼亚大学气味识别测试（University of Pennsylvania smell identification test，UPSIT）^［4］

UPSIT由4本小册子组成，每本10页，包括了40种常见的味道。受试者以标准化的方式，用铅笔尖刮开位于册子每页底部的棕色味带上，使气味释放出来。然后，受试者再从册子上方的4个备选气味描述符中选择1个作为闻到的气味。即使没有闻到气味，也需要对每种气味作出选择。正确识别气味的数量作为测试分数^［4］。在此基础上，研究者为了缩短管理时间和扩大UPSIT的跨文化适用性，其被简化为12项气味识别测试（简短气味识别测试（Brief smell identification test， B-SIT）。研究表明，B-SIT在中国的敏感性和特异性更高。在北美，UPSIT和B-SIT已经达到了最广泛的分布程度。但是，对气体的识别与个体经历有关，带有天然的文化特异性。UPSIT在中国、葡萄牙、巴西、日本等国家都有明显的作用，但嗅觉正常的患者平均分也低于美国人群^［5-6］，在伊朗、土耳其等国家志愿者正确识别出的气味甚至不到一半^［7-8］。在此基础上，各国已经开发了几种具有文化特异性的嗅觉识别测试。包括斯堪的纳维亚气味识别测试^［9］、圣地亚哥气味识别实验^［10］等。它们都以多项选择的形式呈现，但因为难以普遍识别的气味名称仍被证明严重阻碍了这些测试的普遍性。有研究者还尝试开发一种文化上通用的气味识别测试，选择大多数来自北美、欧洲、南美和亚洲文化的人相对熟悉的气味，也叫作跨文化气味识别测试（Cross-culturally smell identification test，CC-SIT）^［11］。该方法能大大缩减测试时长和提升其跨文化适用性，但UPSIT测试和CC-SIT测试都是进口的，这导致了高昂的成本，因此在世界范围内推广仍存在很大局限。

1.3　德国嗅棒测试（Sniffin sticks test，SST）

SST是用一种可重复的毡尖“笔”来完成测试的。它包括了3个嗅觉功能测试，分别评估嗅觉阈值（T）、辨别阈值（D）和识别阈值（I）。T测试是按随机顺序提供3根嗅棒，2根没有气味，第3根含有特定稀释度（共16组不同稀释比值）的正丁醇或苯乙醇（PEA）的气味剂。受试者需要辨认出哪一根“笔”有气味。D测试中，包含16组，每组3根“笔”（2种气味一样，1种气味不一样），并让受试者识别哪一根的味道与另外2根不一样。I测试包含16种不同味道的“笔”，每次闻完1种后，受试者就要立即从4个备选答案中选择出刚刚闻到的味道。T值范围为1~16，D和I值范围为0~16。3个子测试的总和产生了嗅觉的整体得分，从而诊断嗅觉缺失（TDI评分＜16）、嗅觉减退（TDI评分在16~31之间）和嗅觉正常（TDI评分＞31）^［12］。但由于文化和社会经济的差异，SST在各国的适用度也大有不同。为了适应当地文化，许多国家，如中国、土耳其、爱沙尼亚、斯里兰卡、丹麦、英国和希腊等^［13-14］，开发出了替代的描述符，但特异度及灵敏度仍达不到预期。另一方面，气味存储困难造成了该测试需要高昂的成本，这也限制了该测试的广泛使用。

1.4　康涅狄格州化学传感临床研究中心测试^［15］（Connecticut chemosensory clinical research center olfactory test，CCCRC）

CCCRC包括2个嗅觉性能测试：正丁醇阈值的确定和气味识别任务。①将正丁醇连续稀释建立1∶3的几何级数稀释比，通过挤压瓶（由塑料制成的可挤压的瓶子）来呈现用于阈值测试的气味，阈值定义为受试者在连续5次试验中成功识别正丁醇的浓度；②气味识别是通过嗅瓶（由玻璃制成的瓶子）来评估的，使用了8种物品（婴儿爽身粉、巧克力、肉桂、咖啡、樟脑丸、花生酱、象牙肥皂和维克斯蒸汽）^［15］，将8种气味分别装进8个瓶子里，打开后一一识别，并从16个包含测试的8种物品的气味列表里选择。与UPSIT和CC-SIT相比，CCCRC测试成本更低，管理成本更低。在UPSIT和SST都能得到验证的国家，CCCRC可能更能减轻其经济负担^［15］。

1.5　中国人群嗅觉识别测验（Chinese smell identification test，CSIT）^［16］

首先列出了人们日常生活中遇到的105种有气味的物体的名称。让参与者根据自己的经验，在Likert 7分制上对每种物品气味的熟悉程度和可识别性进行评分，根据参与者对气味的熟悉程度和可识别性进行了平均排名（最熟悉和可识别性最高的前三种物品是大蒜、醋和花露水），选取了排名前45的气味，然后再将这45种味道逐一提供给受试者，要求他们从4个选项中选择每种气味的名称，还按照Likert 7分制对每种气味的熟悉度、强烈度、愉快度和刺激性进行了评级，再由此排除了5个被超过30%的参与者错误识别的气味，最后留下40种气味。在具体测试中，CSIT将依据不同的场景使用不同的测试形式，包括嗅棒、气味小册等。研究表明，来自中国的试验组人员在CSIT中的检出正确率比在UPSIT和SST上的检出率平均大于15%以上，半年随访的重测可信度为0.92，与UPSIT相等，此外，CSIT对年龄和性别的嗅觉识别能力差异也很敏感^［16］。因此CSIT可作为中国临床上评估嗅觉障碍的有效工具。

1.6　视觉模拟量表

除以上这些有标准测试步骤及评估基线的方法外，还能用大量的量表来进行评估。视觉模拟量表（Visual analogue scales，VAS）是一种非常简单且易于实施的评估工具，它不需要使用任何特殊的试剂或复杂的机械设备。这种量表通过让被测试者在一条直线上的不同位置标记自己的感受或症状的严重程度，从而获得一个数字化的评估结果。VAS的优点在于它能够节省大量的时间和金钱成本，因为它不需要额外的材料或设备。但是该测试受主观因素影响很大，得到的结果也有很大的不稳定性^［17-18］。与之类似的Likert 5分/7分量表也是几乎相同的原理^［19］。相较而言，嗅觉障碍生活质量量表是更加全面、准确的评估量表，能更好地区分嗅觉障碍的类型^［20］。

1.7　阿根廷嗅觉减退评分量表

此量表设定6种条目，包括：花店里的鲜花气味、加油站里未燃烧的汽油气味、垃圾堆、污水或者其他恶臭物品发出的臭味，拥抱时别人身上的香水味，封闭空间里密不透气的气味，厨房的油烟味。再从4个等级去评定：0分，不熟悉或从未闻到过；1分，即使有他人提示，也闻不到；2分，需要他人提示才能闻到；3分，有时能闻到，不需要他人提醒；4分经常能闻到，不需要他人提醒，＜22分即为嗅觉障碍。在孙安纳等^［21］的研究中，该量表筛查出PD患者仅有25.76%，不适合在临床上广泛推广。尽管阿根廷嗅觉减退评分量表在某些方面存在局限性，但其设计的条目和评分标准仍为临床医师提供了一种相对简便的嗅觉功能评估方法。在临床实践中，医师可以根据患者的具体情况选择合适的评估工具。对于那些无法配合进行复杂检查的患者，阿根廷嗅觉减退评分量表仍不失为一种快速有效的筛查方法。而对于需要更精确诊断的患者，则可以结合使用多种评估手段，以确保诊断结果的可靠性。

1.8　五味试嗅液

首先选择乙酸、乙酸戊酯、丁香酚、薄荷醇、3-甲基吲哚这5样物品来分别代表酸味、果香味、花香味、清凉味、臭味5种气味，选取液体石蜡作为溶剂，选用10倍重量比容积稀释系列，使用双侧磨口油脂滴瓶，测试时将瓶塞和接触嗅液的细棒连接着，受试者嗅闻细棒，将5种气味按照不同浓度及顺序测试，较于其他国外的嗅觉测试，五味试嗅液具有减少污染、节省时间等优点，它更适合中国人文化认知的熟悉度，但操作麻烦，成本较高还是限制了它的推广^［21］。

1.9　PD嗅觉障碍辅助（KinPamor）诊断卡

测试项目总共包括12种味道，包括大料（八角等）、树脂/松香、菠萝、柠檬、牛奶/酸奶、玫瑰、薄荷、香蕉、苹果、樟脑、木头和大蒜，受试者从每一种气味的4个板块中随机或按顺序选取1个固体气味块，将包装重复折叠3次，再从一侧打开，置于鼻前嗅闻气味，再从4个选项中选择出闻到的味道，选项对1个答案则计为1分，总分为12，闻2种气味之间的时间间距＞15 s，完成测试的总时长＜5 min，最后，计算总得分，总得分＜8分的为嗅觉障碍。除此之外，KinPamor诊断卡还具有耗时短、操作简便、容易制造、经济实惠的优点，能够在临床上帮助筛查PD的早期患者^［22］。

总之，目前PD嗅觉的主观检查中，最简单的方法为VAS及Likert量表，但因其主观因素很大，临床上常用于嗅觉粗测，国外常用的检查有UPSIT，SST、CCCRC、CC-SIT、阿根廷嗅觉减退评分量表等，但因经济成本及各地区文化的差异，均难以跨地区文化运用，其中CC-SIT跨文化适用性最高，但仍存在一定局限性。国内检查主要包括五味试嗅液、CSIT、KinPamor诊断卡等检查，其中，KinPamor诊断卡操作简单，成本较低，能够在临床上帮助筛查PD的早期患者。

2 客观检查方法

2.1　影像学检查

2.1.1　结构磁共振成像（Structrual magnetic resonance imaging，sMRI）

sMRI是对解剖部位及生理过程进行成像的技术。通过对大脑灰质及白质进行重新构建，获得皮层和皮层下的测量数字，对相应脑组织信息进行分割和数值测量，从而计算出大脑体积、密度的变化^［23］。例如，ROH H等^［24］利用FreeSurfer软件对嗅觉减退的PD患者和无嗅觉减退的PD患者的海马体积和子野进行了比较。结果显示，海马体的体积在有嗅觉减退的PD患者中显著降低，这表明双侧海马的萎缩可能与中枢嗅觉障碍的发生密切相关。此外，TANIK N等^［25］和LI J等^［26］对PD患者和健康人群的左右嗅球、左右壳核体积以及左右嗅沟深度进行了对照测量，结果显示，PD患者的嗅沟深度明显变浅，嗅球体积显著减小，而尾状核和苍白质的体积则未见明显变化。这些研究揭示了人体与嗅觉相关的脑结构和区域，如颞叶、枕叶、右额叶和左顶叶的萎缩，与嗅觉功能障碍之间存在密切关系。WATTENDORF E等^［27］和CHEN S等^［28］研究也发现，早期PD患者右侧梨状皮质以及中晚期PD患者右侧杏仁核的嗅觉变化，与灰质体积呈正相关。这些研究结果提示，嗅觉相关的萎缩更倾向于是一种局部效应，而颅内总体积和灰质体积在PD患者和正常人之间并没有显著差异。这些局部相关效应被认为是PD的特异性特征。

2.1.2　功能磁共振成像（Functional magnetic resonance imaging，fMRI）

fMRI技术能够在大脑执行特定任务或处于静息状态时，捕捉图像以观察脑部的激活状态或功能连接。该技术基于氧合血红蛋白与脱氧血红蛋白的磁性差异，用以反映与神经活动相关的血流变化。当神经元活动增强时，局部血容量或血氧水平发生变化，进而转化为血氧水平依赖性信号的变化。此时，血流中的含氧量增加，脱氧血红蛋白含量减少，导致T2加权像信号增强^［29］。作为一种非侵入性技术，fMRI具有安全、精确、可重复的优点，并且具备较高的时间和空间分辨率，能够精确地定位脑功能区域。

在嗅觉刺激下，通常会激活包括梨状皮质、杏仁核、脑岛、眶额回、扣带皮层和右丘脑在内的嗅觉核心区域^［30］。HUMMEL T等^［31］通过对比PD患者与健康人群在嗅觉处理过程中的大脑活动差异，发现当呈现愉悦气味时，2组人群的嗅觉处理相关区域（如杏仁核、海马、丘脑）均被激活。但在PD患者中，杏仁核和丘脑的激活呈现不对称性减少，特别是右侧，与健康人群相比存在显著差异。SU M等^［32］将PD患者分为伴有明显嗅觉障碍组（OH-PD）和不伴有明显嗅觉障碍组（NOH-PD），并发现2组在边缘/副边缘皮质局部一致性分析（Regional homogeneity， ReHo）值上存在显著差异。OH-PD患者的传统嗅觉区域，如杏仁核、嗅觉回、眶额皮质、海马旁回和岛叶等，以及非传统嗅觉区域，如直肠回和颞上极等区域的ReHo值显著降低。康德智等^［33］发现PD患者左侧丘脑的振幅低频振幅（Amplitude of low frequency fluctuation， ALFF）值降低，而边缘叶、右侧海马旁回、右颞中极等区域的ALFF值升高。PD患者的小脑后叶、小脑扁桃体区的ALFF值与统一PD评分量表评分呈正相关，而左侧额部上的ALFF值与Hoehn-Yahr分级呈负相关，这也体现了PD患者的嗅觉障碍与运动障碍有明显相关性。以上研究均证实了PD患者的嗅觉障碍在fMRI上与健康人群有显著差异，但仍缺乏特异性。

2.1.3　磁共振扩散张量成像（Diffusion Tensor Imaging，DTI）

DTI技术是一种先进的医学影像手段，它是目前唯一一种可以无创检测和评估活体人脑内部的白质纤维结构。这种技术在神经科学研究和临床诊断中具有重要的应用价值。NIGRO P等^［34］通过DTI技术对PD患者脑部进行了深入研究，发现与健康人群相比，PD患者嗅束区域的分数各向异性（Fractional Anisotropy，FA）值普遍降低，并且证实不了嗅束FA值与病程之间存在关联，以此证明了嗅觉减退与疾病分期没有关系。ROLHEISER T M等^［35］采用ROI分析方法发现PD患者的前运动皮层区域的FA值显著下降，且PD患者与健康人群的FA值之间没有重叠，表明PD患者的前嗅觉结构存在明显的白质纤维结构变化。此外，研究还发现PD患者的黑质区域也表现出显著的变化，具体表现为FA值增加和径向扩散值降低。JOSHI N等^［36］在研究中使用UPSIT来评估PD患者的嗅觉功能，结果显示，与健康人群相比，PD患者的UPSIT评分显著降低，表明PD患者的嗅觉功能受到了损害。进一步分析发现，PD患者的平均弥漫性增加，且没有侧方差异。综上所述，弥散张量成像技术在研究PD患者的脑部白质纤维结构变化方面具有独特的优势。通过这种技术，研究人员能够揭示出PD患者嗅觉功能受损与脑部微结构变化之间的关系，从而为PD的早期诊断和治疗提供重要的参考依据。

2.1.4　磁共振扩散峰度成像 （Diffusional kurtosis imaging，DKI）

DKI是一种更先进的磁共振成像技术，它在DWI和DTI二者的基础上进一步发展。DKI利用我们体内水分子非高斯扩散规律的特性来成像。这种技术可以测量细胞内外水分子的非高斯扩散情况，对于发现大脑灰质细胞核和白质交叉纤维的病变特别灵敏，但在区分不同病变方面的能力相对较弱^［37］。

WANG N等^［38］首次将DKI技术应用于PD患者的临床诊断过程中，研究发现PD患者黑质和基底节区域的平均峰度值显著高于健康人群。WELTON T等^［39］通过纵向研究证明了DKI技术能够有效检测到早期PD患者的特定脑区，包括壳核、苍白球、尾状核和丘脑在内的多个区域中，平均峰度均高于健康人群，并且这种差异会在2年内逐渐扩大。有研究^［40］验证了PD患者中红核和丘脑的平均峰度以及轴向峰度呈现出显著降低的现象，黑质和苍白球的径向峰度有所升高，壳核的各向异性分数也显示出下降的趋势。GUAN J等^［41］将PD患者的UPDRS评估结果量表分为早期和晚期阶段，与健康人群相比，早期及晚期PD患者双侧黑质的平均峰度均显著低于健康人群。此外，晚期PD患者的左侧黑质平均峰度也明显低于早期患者。TAN S等^［42］发现除了尾状核之外，所有研究区域的PD敏感性值均有所上升，尤其是壳核在多次比较修正后，其敏感度差异变得显著。尽管侧核、壳核和尾状核的PD敏感性值是3个区域中最低的，但这些区域的平均扩散率却显著增加。本研究发现，在校正了年龄和性别因素后，MDS-UPDRS Ⅲ评分与壳核的敏感性值之间存在显著的相关性（β=0.21，P=0.003）。

2.1.5　正电子发射断层扫描（Positron emission tomography，PET）

PET是一种医学成像技术，通过将示踪剂注入静脉，使示踪剂随血液流动并分布至全身。这些示踪剂会在特定的组织或器官中以不同的浓度积聚，尤其是在代谢活跃的组织或病灶中，示踪剂的聚集量较多，从而在PET扫描图像上形成高代谢的亮信号；相反，在代谢不活跃的组织或病变区域，示踪剂积聚较少，表现为低代谢的暗信号。通过这种方式，PET扫描能够帮助发现和区分不同性质的病变，同时评估不同组织的功能状态。OH Y S等^［43］研究表明，尾状核中多巴胺转运蛋白的摄取值与PD早期嗅觉功能障碍之间存在关联，与健康人群相比，那些嗅觉减退的PD患者在双侧尾状核和左侧壳核的多巴胺转运体摄取显著减少。在偏相关系数分析中，嗅觉减退与尾状核的标准摄取值比率显示出相关性。ZOU J等^［44］指出，在PD患者的基底神经节中，尤其是壳核部分，18f-多巴的摄取量显著降低，受影响的大脑区域对18f-多巴的吸收远低于正常区域。与年龄相匹配的健康人群相比，PD患者的纹状体对18f-多巴的摄取速度更快，减少程度也更为严重。LÖHLE M等^［45］揭示，早期PD患者的嗅觉功能障碍并非直接与纹状体的多巴胺能去神经支配相关，而是与壳核多巴胺转换作为对多巴胺能系统退行性变化的早期突触前代偿机制有关。随着时间的推移，嗅觉功能障碍似乎保持相对稳定，与疾病的阶段或持续时间无明显关联。然而，这种稳定性可能不适用于疾病早期的患者。这些不一致的结果可能是由于在疾病早期阶段，嗅觉系统和黑质纹状体多巴胺能系统之间可变的代偿性变化，干扰了PD患者嗅觉功能与嗅觉功能障碍之间的相关性模式。

2.2　嗅觉诱发电位（Olfactory event-related potentials，OERPs）

气味空气刺激后的诱发电位可以定为一种客观嗅觉测试，目前嗅觉事件相关电位已被用于研究特发性PD嗅觉缺陷。与气味识别测试相比，它可能是一种更灵敏的嗅觉功能障碍测量方法，但多数作为一个嗅觉功能心理物理测试的有用补充。

LÖTSCH J等^［46］指出，OERPs具有以下优势：⑴信号直接与神经元激活相关，不同于功能性磁共振成像中所见信号；⑵在微秒级别上具有极高的时间分辨率；⑶能够探究嗅觉信息的顺序处理；⑷能够独立于受试者的反应偏差获得；⑸在很大程度上独立于受试者的合作程度；⑹测量结果不依赖于测量者的主观性。然而，OERPs也存在一些局限性：⑴易受伪影干扰，例如眨眼、运动和肌肉活动；⑵需要在较长的刺激间隔（30～40 s）内重复刺激，这要求受试者在整个记录期间保持稳定的警觉状态；⑶必须从可能含有噪声的背景脑电图中提取反应，这些背景脑电图可能包含与嗅觉ERP波频率范围重叠的慢波。他们研究发现：⑴OERP更有可能在TDI评分22.6以上时被记录，这代表了中等程度的嗅觉障碍，几乎精确地介于功能性嗅觉缺失的标准（TDI：15.5）和正常嗅觉障碍（TDI：30.5）之间；⑵OERP检测的95%置信区间位于临床低嗅觉功能界限内，即TDI评分为16～28分。TREMBLAY C等^［47］用阴性跨膜电位测量的外周三叉神经反应在PD嗅觉功能障碍患者、非帕金森嗅觉功能障碍（Non-parkinsonian olfactory dysfunction， NPOD）患者和健康人群之间的差异，发现与健康人群相比，NPOD患者的峰值潜伏期显著延长，但PD患者和健康人群之间没有差异。NPOD患者的峰值振幅比健康人群明显更大，PD患者和NPOD患者之间以及PD患者和健康人群之间没有差异。这表明与NPOD患者相比，PD中的外周三叉神经系统未受损。

客观检查主要包括了影像学及电生理检查，通过不同影像学及电生理方法，能检测出大脑不同嗅觉功能区域的变化，但因其造价昂贵，且特异性不高，因此临床上运用较少。

3 小结

总的来说，由于地域、文化、生活方式的差异，以及存在耗时长、不易操作、难以保存、成本较高的问题，各地区主观测试方法在世界范围的推广仍有极大阻碍，且在临床上运用限制较大。目前临床上较普遍的检测方法仍为VAS等相关量表，但其受主观因素影响较大，另外KinPamor及CSIT目前也运用较多，是国内临床上评估嗅觉障碍的有效工具。客观检测方法包括影像学及电生理学等多种方法，能检测出PD患者中存在的嗅觉功能障碍，但其多数成本昂贵且特异性不强，因此目前客观辅助检查在临床使用较少。当前，嗅觉功能障碍已被证实在大多数PD患者早期出现，甚至早于运动症状出现数年，也是早期鉴别PD及其他帕金森综合征的比较特异的一个非运动症状。因此，通过对嗅觉检查的研究，可以为早期诊断PD提供依据，从而实现早期干预，提高预后水平。

参考文献

[1] 肖一峰，吴婧.帕金森病嗅觉障碍研究进展［J］.中国实用神经疾病杂志，2020，23（16）：1466-1472.

[2] 王一帆，简崇东.帕金森病嗅觉障碍的检测方法［J］.右江民族医学院学报，2021，43（6）：806-809.

[3] KONDO H， MATSUDA T， HASHIBA M， et al. A study of the relationship between the T&T olfactometer and the university of pennsylvania smell identification test in a japanese population［J］. Am J Rhinol， 1998，12（5）：353-358.

[4] DOTY R L， SHAMAN P， KIMMELMAN C P， et al. University of Pennsylvania smell identification test： a rapid quantitative olfactory function test for the clinic［J］. Laryngoscope， 1984，94（2 Pt 1）：176-178.

[5] CAO M， LI Y， GU Z， et al. Validation of the utility of the brief smell identification test in Chinese patients with Parkinson's disease［J］. J Clin Neurosci， 2019，60：68-72.

[6] FORNAZIERI M A， DOTY R L， SANTOS C A， et al. A new cultural adaptation of the university of Pennsylvania smell identification test［J］. Clinics （Sao Paulo）， 2013，68（1）：65-68.

[7] YÜCEPUR C， OZÜCER B， DEĞIRMENCI N， et al. University of pennsylvania smell identification test： application to turkish population［J］. Kulak Burun Bogaz Ihtis Derg， 2012，22（2）：77-80.

[8] KAMRAVA S K， FARHADI M， JALESSI M， et al. University of pennsylvania smell identification on Iranian population［J］. Iran Red Crescent Med J， 2014，16（1）：e7926.

[9] NORDIN S， BRÄMERSON A， LIDÉN E， et al. The scandinavian odor-identification test： development， reliability， validity and normative data［J］. Acta Otolaryngol， 1998，118（2）：226-234.

[10] KRANTZ E M， SCHUBERT C R， DALTON D S， et al. Test-retest reliability of the san diego odor identification test and comparison with the brief smell identification test［J］. Chem Senses， 2009，34（5）：435-440.

[11] DOTY RL， MARCUS A， LEE WW. Development of the 12-item cross-cultural smell identification test （CC-SIT）［J］. Laryngoscope， 1996，106（3Pt1）：353-356.

[12] HUMMEL T， SEKINGER B， WOLF S R， et al. 'Sniffin' sticks'： olfactory performance assessed by the combined testing of odor identification， odor discrimination and olfactory threshold［J］. Chem Senses， 1997，22（1）：39-52.

[13] RODRÍGUEZ-VIOLANTE M， GONZALEZ-LATAPI P， CAMACHO-ORDOÑEZ A， et al. Comparing the accuracy of different smell identification tests in Parkinson's disease： relevance of cultural aspects［J］. Clin Neurol Neurosurg， 2014，123：9-14.

[14] CHEN W， CHEN S， KANG W Y， et al. Application of odor identification test in Parkinson's disease in China： a matched case-control study［J］. J Neurol Sci， 2012，316（1/2）：47-50.

[15] ANITELI M B， MARSON F A L， CUNHA F R， et al. Correlation and agreement of olfactory perception assessed by the connecticut chemosensory clinical research center olfactory test and the brief-smell identification test［J］. Braz J Otorhinolaryngol， 2022，88（6）：858-866.

[16] FENG G， ZHUANG Y， YAO F， et al. Development of the chinese smell identification test［J］. Chem Senses， 2019， 44（3）： 189-195.

[17] KLIMEK L， BERGMANN K C， BIEDERMANN T， et al. Visual analogue scales （VAS）： measuring instruments for the documentation of symptoms and therapy monitoring in cases of allergic rhinitis in everyday health care： position paper of the German society of allergology （AeDA） and the German society of allergy and clinical immunology （DGAKI）， ENT section， in collaboration with the working group on clinical immunology， allergology and environmental medicine of the German society of otorhinolaryngology， head and neck surgery （DGHNOKHC）［J］. Allergo J Int， 2017，26（1）：16-24.

[18] DE SOUSA MACHADO A， SOUSA F， SILVA A， et al. Visual analog scale and olfactory objective tests in hyposmia patients： is there a link？［J］. Cureus， 2023，15（2）：e34712.

[19] JEBB A T， NG V， TAY L. A review of key likert scale development advances： 1995-2019［J］. Front Psychol， 2021，12：637547.

[20] 金晓峰，王剑，李永金，等.简体中文版本嗅觉障碍生活质量量表的信度和效度分析［J］.临床耳鼻咽喉头颈外科杂志，2016，30（18）：1423-1429.

[21] 孙安纳，蔡新霞，海秀兰，等.五味试嗅液的研制及健康青年人嗅阈测试［J］.中华耳鼻咽喉科杂志，1992，27（1）：35-38.

[22] 李凌，王峰，卢镇泽，等.帕金森病嗅觉障碍辅助诊断卡对帕金森病患者嗅觉功能的评估作用［J］.中国现代神经疾病杂志，2022，22（3）：163-167.

[23] 热米拉·玉山，王红.帕金森病嗅觉障碍在影像学中的研究进展［J］.新疆医学，2022，52（3）：334-337.

[24] ROH H， KANG J， KOH S B， et al. Hippocampal volume is related to olfactory impairment in Parkinson's disease［J］. J Neuroimaging， 2021，31（6）：1176-1183.

[25] TANIK N， SERIN H I， CELIKBILEK A， et al. Associations of olfactory bulb and depth of olfactory sulcus with basal Ganglia and hippocampus in patients with Parkinson's disease［J］. Neurosci Lett， 2016，620：111-114.

[26] LI J， GU C Z， SU J B， et al. Changes in olfactory bulb volume in Parkinson's disease： a systematic review and meta-analysis［J］. PLoS One， 2016，11（2）：e0149286.

[27] WATTENDORF E， WELGE-LÜSSEN A， FIEDLER K， et al. Olfactory impairment predicts brain atrophy in Parkinson's disease［J］. J Neurosci， 2009，29（49）：15410-15413.

[28] CHEN S， TAN H Y， WU Z H， et al. Imaging of olfactory bulb and gray matter volumes in brain areas associated with olfactory function in patients with Parkinson's disease and multiple system atrophy［J］. Eur J Radiol， 2014，83（3）：564-570.

[29] VEDAEI F， FAKHRI M， HARIRCHIAN M H， et al. Methodological considerations in conducting an olfactory fMRI study［J］. Behav Neurol， 2013，27（3）：267-276.

[30] CHEN B， WANG Q， ZHONG X， et al. Structural and functional abnormalities of olfactory-related regions in subjective cognitive decline， mild cognitive impairment， and Alzheimer's disease［J］. Int J Neuropsychopharmacol， 2022，25（5）：361-374.

[31] HUMMEL T， FLIESSBACH K， ABELE M， et al. Olfactory fMRI in patients with Parkinson's disease［J］. Front Integr Neurosci， 2010，4：125.

[32] SU M， WANG S， FANG W， et al. Alterations in the limbic/paralimbic cortices of Parkinson's disease patients with hyposmia under resting-state functional MRI by regional homogeneity and functional connectivity analysis［J］. Parkinsonism Relat Disord， 2015，21（7）：698-703.

[33] 康德智，王芳玉，陈富勇，等.帕金森病患者静息态功能磁共振的研究［J］.中华神经医学杂志，2015，14（2）：136-140.

[34] NIGRO P， CHIAPPINIELLO A， SIMONI S， et al. Changes of olfactory tract in Parkinson's disease： a DTI tractography study［J］. Neuroradiology， 2021，63（2）：235-242.

[35] ROLHEISER T M， FULTON H G， GOOD K P， et al. Diffusion tensor imaging and olfactory identification testing in early-stage Parkinson's disease［J］. J Neurol， 2011，258（7）：1254-1260.

[36] JOSHI N， ROLHEISER T M， FISK J D， et al. Lateralized microstructural changes in early-stage Parkinson's disease in anterior olfactory structures， but not in substantia nigra［J］. J Neurol， 2017，264（7）：1497-1505.

[37] LI Q， CAO J， LIU X， et al. The diagnostic value of diffusion kurtosis imaging in Parkinson's disease： a systematic review and meta-analysis［J］. Ann Transl Med， 2022，10（8）：474.

[38] WANG N， ZHANG L， YANG H， et al. Do multiple system atrophy and Parkinson's disease show distinct patterns of volumetric alterations across hippocampal subfields？ An exploratory study［J］. Eur Radiol， 2019，29（9）：4948-4956.

[39] WELTON T， HARTONO S， SHIH Y C， et al. Microstructure of brain nuclei in early Parkinson's disease： longitudinal diffusion kurtosis imaging［J］. J Parkinsons Dis， 2023，13（2）：233-242.

[40] GAO B， ZHOU Y， MIAO Y， et al. Diffusion kurtosis imaging of microstructural changes in gray matter nucleus in parkinson disease［J］. Front Neurol， 2020，11：252.

[41] GUAN J， MA X， GENG Y， et al. Diffusion kurtosis imaging for detection of early brain changes in Parkinson's disease［J］. Front Neurol， 2019，10：1285.

[42] TAN S， HARTONO S， WELTON T， et al. Utility of quantitative susceptibility mapping and diffusion kurtosis imaging in the diagnosis of early Parkinson's disease［J］. Neuroimage Clin， 2021，32：102831.

[43] OH Y S， KIM J S， HWANG E J， et al. Striatal dopamine uptake and olfactory dysfunction in patients with early Parkinson's disease［J］. Parkinsonism Relat Disord， 2018，56：47-51.

[44] ZOU J， WENG R H， CHEN Z Y， et al. Position emission tomography/single-photon emission tomography neuroimaging for detection of premotor Parkinson's disease［J］. CNS Neurosci Ther， 2016，22（3）：167-177.

[45] LÖHLE M， WOLZ M， BEUTHIEN-BAUMANN B， et al. Olfactory dysfunction correlates with putaminal dopamine turnover in early de novo Parkinson's disease［J］. J Neural Transm （Vienna）， 2020，127（1）：9-16.

[46] LÖTSCH J， HUMMEL T. The clinical significance of electrophysiological measures of olfactory function［J］. Behav Brain Res， 2006，170（1）：78-83.

[47] TREMBLAY C， EMRICH R， CAVAZZANA A， et al. Specific intranasal and central trigeminal electrophysiological responses in Parkinson's disease［J］. J Neurol， 2019，266（12）：2942-2951.