直肠癌周围神经侵犯及影像学检查在其术前预测中的应用研究

Research on the application of peripheral nerve invasion and imaging examination in preoperative prediction of rectal cancer

摘要

直肠癌是全世界最常见的消化道恶性肿瘤之一，且近年来发病率和死亡率呈上升趋势。周围神经侵犯作为直肠癌独立的预后因子，及时、准确地诊断对患者个性化诊疗和早期干预有重要意义。影像学作为直肠癌最常用的无创检查方法，为术前预测直肠癌周围神经侵犯带来广泛的潜在应用前景。本文结合近年来国内外研究文献，对影像学检查在术前直肠癌周围神经侵犯（Perineural nerve invasion，PNI）预测中的应用研究进行综述。文献复习结果表明，常规影像学检查仅能间接提示直肠癌周围神经侵犯的存在，基于常规影像学的定量、半定量参数分析能在一定程度上提高术前预测直肠癌周围神经侵犯的准确性，基于计算机断层扫描（Computed tomography，CT）、磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）的影像组学模型对术前直肠癌周围神经侵犯有较好的预测价值。

Abstract

Rectal cancer is one of the most common malignant tumors of the digestive tract worldwide， and its incidence and mortality rates have been on the rise in recent years. As an independent prognostic factor of rectal cancer， timely and accurate diagnosis of perineural nerve invasion is of great help for personalized treatment and early intervention of patients. As the most commonly used non-invasive examination method for rectal cancer， imaging has broad potential application prospects for preoperative prediction of perineural nerve invasion of rectal cancer. This article reviews the research progress of imaging in the preoperative prediction of perineural nerve invasion of rectal cancer based on domestic and foreign research literature in recent years. Literature review findings indicate that conventional imaging examinations can only indirectly suggest the presence of perineural nerve invasion （PNI） in rectal cancer. Quantitative and semi-quantitative parameter analyses based on conventional imaging can improve the accuracy of preoperative prediction of rectal cancer PNI to a certain extent. Radiomics models based on computed tomography （CT） and magnetic resonance imaging （MRI） demonstrate a favorable predictive value for preoperative assessment of perineural nerve invasion in rectal cancer.

关键词

直肠癌 / 周围神经侵犯 / 影像组学

Key words

Rectal cancer / Perineural nerve invasion / Radiomics

结直肠癌（Colorectal cancer， CRC）是一种发生在结肠或直肠的恶性肿瘤。结直肠癌在全球癌症中发病率排名第3，死亡率排名第2^［1-2］。其中，以直肠癌（Rectal cancer，RC）占比30%～50%，多数RC确诊时已属中晚期，预后极差^［3］。研究发现，周围神经侵犯（Perineural nerve invasion，PNI）是RC一个重要的独立预后因素^［4］。在肿瘤切除过程中，神经周围间隙的肿瘤细胞可能无法被切除，导致约30%患者术后出现局部复发^［5］。根据美国国立综合癌症网络指南^［6］，PNI应作为补充信息纳入传统TNM分期进行综合评估。而最新的欧洲肿瘤内科学会^［7］、中国临床肿瘤学会^［3］直肠癌诊疗指南也指出，PNI是决定直肠癌患者是否受益于术前新辅助放化疗（Neoadjuvant chemoradiation therapy，NCRT）和术后辅助化疗的关键因素。

1 PNI概述

1.1　定义

PNI被认为是直接侵袭周围组织、淋巴转移、血行转移和沿体腔播散等途径之外的一种独特的癌症转移方式^［8］。PNI最早是在头颈部癌症中发现的，此后已成为不同类型癌症的重要预后指标，包括前列腺癌、胰腺癌、胆道癌、胃癌和结直肠癌^［9］。周围神经由3层结缔组织构成，从外到内分别为神经外膜、神经束膜和神经内膜。在神经外膜的网状结缔组织内，有血管神经的神经外成分、丰富的周围神经血管网和神经周围淋巴管^［10］，这些结构被认为可能与PNI的发生密切相关。1985年BATSAKIS J G等^［11］首次将肿瘤细胞围绕和侵蚀神经生长的生物学行为定义为PNI，但当时学界无法准确描述出PNI的具体特征，仅将其定义为肿瘤细胞侵犯或破坏周围神经组织的鞘膜，沿着神经轴突扩散的现象。2009年LIEBIG C等^［9，12］对PNI作出明确的定义和分型：可以在包围周围神经的3层结缔组织鞘中观察到PNI，包括围绕单个轴突和雪旺细胞的神经髓膜、包裹每个神经束的同心多层结构的神经周围膜和包裹整个神经的神经外膜（Liebig A型）；此外，如果肿瘤细胞出现在神经周围间隙，而不是通过神经外膜侵入，但包围了至少1/3的神经，则可以认为肿瘤PNI是阳性的（Liebig B型）。目前该定义已被广泛应用于临床诊断及科学研究当中。总之，PNI的定义在经历逐步完善的过程，作为恶性肿瘤转移的一种新途径，对其准确的定义有助于提高诊断的准确性。

1.2　临床意义

研究表明，PNI是肿瘤患者总生存期或无病生存期的重要预测因子^［13-18］。在直肠癌中，PNI与肿瘤的侵袭性、复发风险和患者生存率降低有关，被认为是一个重要的不良预后因素^［19］。中国结直肠癌诊疗规范^［3］提出了PNI在Ⅱ期结直肠癌中的重要性。因此，有学者研究PNI对Ⅱ期结直肠癌^［20］的预后意义，结论得出PNI是Ⅱ期结直肠癌的无瘤生存时间独立预后因素。总之，在临床实践中，识别和评估神经侵犯对于制定治疗计划和预测患者预后具有重要意义。

1.3　影响因素

了解PNI的影响因素，有利于制定更为完善的诊疗计划。研究显示，与PNI相关的因素有肿瘤直径、浸润深度、淋巴结转移、淋巴血管浸润和静脉浸润^{［15，21-22］}。一项回顾性研究表明，PNI的发生受糖尿病、肿瘤大小、组织学分级、癌结节、T分期、N分期、血小板计数/淋巴细胞计数、血小板计数×中性粒细胞计数/淋巴细胞计数、纤维蛋白原/前白蛋白、癌胚抗原、糖类抗原199等因素影响^［23］。总之，PNI的发生受多种因素影响，这提示了肿瘤生物学行为的复杂性和疾病治疗的整体性。

1.4　常规影像学征象

影像学检查，尤其是磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI），是临床上诊断及评估直肠癌的首选检查^［24］。MRI不仅能准确地评估病灶位置、大小、T分期、N分期，而且能提供环周切缘（Circumferential resection margin，CRM）、壁外血管侵犯（Extramural vascular invasion，EMVI）等对治疗和预后有重要意义的信息^［3］。在行NCRT后的再分期中，除了重新评估在初次分期时注意到的特征，直肠MRI可以帮助评估治疗反应^［24］。虽然术前常规影像学检查很难诊断PNI，但有研究^［25］显示，直肠肿瘤可表现出2种基本的神经浸润评估征象：脂肪垫缺失征和肌肉去神经支配征。脂肪垫缺失征与神经周围脂肪组织的缺失有关，计算机断层扫描（Computed tomography，CT）表现为与周围软组织相似的等密度区域，MRI T2WI序列表现为等高信号，扩散加权成像（Diffusion-weighted imaging，DWI）表现为高信号，增强可见强化。肌肉去神经支配是一种随时间改变特征的迹象，MRI可以对其更好地评估，在急性期，可能会发生肌肉内水肿（T2WI序列上表现为高信号），在亚急性期可出现脂肪浸润（T1WI序列上表现为高信号），最终导致肌肉体积的整体减少。除了这些发现外，受影响神经可表现为结节性增大^［26］。然而，以上征象仅能间接提示PNI的存在，不能进行准确诊断。

2 常规影像学定量、半定量参数分析在术前诊断直肠癌PNI状态的应用

为了进一步揭示影像学图像与术前直肠癌PNI状态的关系，有学者通过分析研究影像图像中的定量、半定量参数，以得出这些参数与PNI之间的联系。LU W等^［27］回顾性探讨术前光谱CT定量参数对直肠癌PNI状态的评估价值，结果显示，临床特征（cN分期）和40 keV衰减是PNI状态的独立预测因子，结合这2个预测因子的列线图评估效果最佳，其曲线下面积（Area under the curve，AUC）、敏感性、特异性和准确性分别为0.885、86.4%、77.5%和80.6%。有研究^［28-30］显示，表观扩散系数（Apparent diffusion coefficient，ADC）、指数化表观扩散系数以及DCE-MRI半定量参数中的正性增强积分对术前评估直肠癌神经侵犯均具有较高的诊断效能，此类研究中AUC最高者分别为0.908、0.863和0.733。ZHANG Y等^［31］基于68例患者增强T1加权图像全体积直方图联合临床预测模型回顾性预测直肠癌PNI状态，多因素Logistic回归分析发现，全体积直方图的方差和75百分位是PNI的独立危险因素，基于上述因素构建的临床预测模型，训练集（38例）的AUC为0.734，验证集（29例）的AUC为0.731，外部验证集（42例）的AUC为0.722。WAN L等^［32］回顾性探讨放大平面回波成像DWI直方图分析在预测直肠癌PNI状态中的应用价值，多变量分析显示MRI T分期较高且偏度与PNI阳性相关，结合以上2个因素的模型预测PNI状态的AUC为0.811。HE R等^［33］研究表明，D_energy、D_skewness和f_minimum的值在PNI阳性患者和PNI阴性患者之间有显著差异，其中独立风险因素为D_skewness和直肠壁周长侵犯率（Percentage of rectal wall circumference invasion,PCI），结合3个直方图特征和PCI评估直肠癌PNI状态模型的AUC为0.807。ZHANG C等^［34］回顾性探讨51例患者术前酰胺质子转移加权（Amide proton transfer-weighted，APTw）MRI评估直肠癌PNI的价值，结果显示，T3～T4期肿瘤APTw SI max、99th、95th值明显高于T1～T2期肿瘤。

常规影像学定量、半定量参数分析的研究展示了影像学在直肠癌PNI状态评估中的潜力，能对临床预测起提示作用，并可能影响治疗决策和治疗计划的制定，为影像组学的研究奠定了基础。

3 影像组学在术前诊断直肠癌PNI状态的应用

影像组学由LAMBIN P等^［35］在2012年首次提出，它结合了医学影像学、计算机科学、人工智能和临床数据，旨在从医学影像中提取大量的高通量特征，并应用这些特征来支持疾病的诊断、分类、预测治疗反应和评估预后。影像组学的核心在于利用图像分析技术，从传统的放射影像扫描（如CT、MRI等）中提取出肿瘤或其他病变的高通量特征，发现与疾病相关的生物标志物。这些特征可以是形状的、纹理的、信号强度的或基于特定模型的，它们能够提供传统影像学方法无法提供的信息^［36］。影像组学具体步骤如下：①图像采集：使用各种放射影像扫描（如CT、MRI等）获取图像；②图像预处理：包括偏置场校正、归一化、图像配准、去噪、增强、分割等^［37］，以提高特征提取的准确性；③特征提取：从图像中提取定量特征，这些特征可以描述肿瘤的形状、大小、纹理、信号强度分布等；④特征选择：从大量特征中筛选出最有信息量的特征^［38］，以用于后续的分析；⑤模型构建：利用机器学习或统计方法构建模型，以预测疾病的发展、治疗反应或预后；⑥验证和应用：在独立的数据集上验证模型的准确性，并将其应用于临床实践^［39］。目前，影像组学在预测术前直肠癌PNI状态方面的具体研究主要有以下几个方面。

3.1　基于CT的影像组学

SHEN J等^［40］基于增强CT影像，通过机器学习方法回顾性预测112例直肠癌患者的PNI，结果显示，基于25个影像组学特征的逻辑回归模型表现最佳，训练集和验证集的AUC分别为0.87和0.81，准确率分别为0.90和0.85。CHEN Q等^［41］基于3个中心的299例CRC患者CT图像和T/N分期构建了回顾性预测PNI的影像组学列线图，从整个肿瘤体积中提取影像组学特征所构建的影像组学模型在训练集、内部验证集、外部验证集1和外部验证集2中的AUC分别为0.82、0.77、0.71和0.73，将影像组学评分（Rad-score）与CT的T分期和N分期相结合的列线图，在训练集（AUC=0.88）、内部验证集（AUC=0.80）、外部验证集1（AUC=0.75）和外部验证集2（AUC=0.76）中预测性能较好。LI M等^［42］基于303例患者增强CT门静脉期图像所构建的回顾性预测模型中，将影像组学评分与cT、cN、癌腹抗原（Carcinoembryonic antigen，CEA）相结合建立联合模型，该模型在预测PNI状态方面表现良好，训练集（242例）的AUC为0.828，验证集（61例）的AUC为0.801。LIU J等^［43］基于增强CT影像，使用了5种机器学习模型开发基于影像组学特征的回顾性预测模型，选择最佳诊断性能的组学模型并结合影像组学和临床标志物构建了一个联合的预测模型，该联合模型训练集和测试集的AUC分别为0.883和0.889，高于临床模型（训练集AUC=0.710，测试集AUC=0.762）和影像组学模型（训练集AUC=0.840，测试集AUC=0.834）。于静舟等^［44］基于196例患者增强CT图像构建了影像组学回顾性预测模型，训练集中预测模型的AUC为0.91，敏感性、特异度与准确度分别为91.8%、76.6%、83.3%；测试集中AUC是0.91，敏感性、特异度与准确度分别为85.7%、80.0%、82.7%。在CT新技术方面，郑文霞等^［45］基于155例患者光谱CT细胞外容积参数图结合危险因素后的回顾性预测模型中PNI组的训练集及测试集AUC分别为临床模型：0.675、0.632，影像组学模型：0.835、0.892，联合模型：0.847、0.901。

以上研究提示基于CT图像的影像组学在预测术前直肠癌PNI状态方面有较高的应用潜力，有助于在术前识别高风险患者，为个体化治疗方案提供依据，可能提高直肠癌患者的预后管理效果。

3.2　基于MRI的影像组学

MRI不同序列的临床效用不同，因此，此类研究的内容较为多样。YANG Y S等^［46］基于140例患者T2WI图像构建回顾性预测PNI的模型，模型训练集（99例）AUC为0.88，验证集（41例）AUC为0.88。CHEN J等^［47］基于122例患者T2WI图像，结合影像组学特征和临床风险因素（病理N分期、淋巴血管侵犯状态）建立了回顾性预测模型，该影像组学模型在训练集（87例）中的准确性和AUC分别为0.82和0.86，在测试集（35例）中分别为0.71和0.85。WANG Y等^［48］基于108例患者T2WI序列和DWI序列图像，采用5种机器学习算法构建影像组学回顾性预测模型，并选择最佳影像组学模型，结合临床特征制定列线图模型，训练集（76例）和验证集（32例）的AUC分别为0.945和0.846。LIU Y等^［49］从双中心共224例患者T2WI序列和对比增强T1WI序列中提取和选择影像组学特征构建回顾性预测模型，结果显示融合序列模型表现最好，在训练集和内部验证集中的AUC分别为0.839和0.787。ZHANG Y等^［50］从279例患者术前T2WI、T1WI、ADC和增强T1WI序列中提取影像组学特征，使用多变量逻辑回归构建基于独立预测因子的列线图，融合影像组学特征在训练集（194例）和测试集（85例）中的表现优于4个单序列影像组学特征和临床模型（在训练集和测试集中的AUC分别为0.835和0.773，而单序列影像组学特征的AUC为0.680～0.737，临床模型的AUC为0.666～0.709），通过结合CEA、肿瘤分期和融合影像组学特征的rad-score构建的列线图表现最佳，训练集和测试集的AUC分别为0.869和0.864。

以上研究显示基于MRI的影像组学模型在预测术前直肠癌PNI状态方面具有较好的预测效能，通过不同MRI序列的结合，如DWI、动态增强MRI及T2WI，能更全面地术前预测PNI的情况。

3.3　联合CT和MRI的影像组学

目前此类研究相对较少。GUO Y等^［51］基于94例直肠癌患者术前的T2WI、DWI和增强CT门静脉期分图像构建回顾性预测模型，通过影像组学特征选择和优化计算T2WI评分、DWI评分和CT评分，鉴别、校准和临床获益能力被用来评估影像组学评分在训练集和测试集中的表现，结果显示，结合CT评分和T2WI评分的简明评分表现最佳（训练集AUC=0.906，测试集AUC=0.884）。提示结合CT和MRI的影像组学特征构建预测模型的联合方法可能进一步提高术前预测PNI的准确性。

尽管影像组学为直肠癌PNI状态预测提供了临床研究的新思路和积极的前景，但在临床实践中仍存在一些局限性和挑战，如不同机构的图像获取和协议差异、ROI的手动确定耗时且依赖于检查者经验等。未来的研究需要关注多参数、多模态和多区域影像组学的分析，将影像组学与机器学习方法（如深度学习）相结合以提高预测价值。

4 总结

PNI是直肠癌患者预后的重要指标，准确预测结直肠癌患者术前PNI状态具有重要的临床意义，常规影像学检查预测价值有限，基于常规影像学检查的定量、半定量参数分析能够为预测提供更多的辅参数，但准确性有待提高。影像组学通过机器学习算法和计算模型，可以识别PNI独有的多维度图像特征，为术前PNI风险的精准评估提供了潜在的影像学标志物，从而为较准确地预测是否存在PNI提供参考，有助于直肠癌患者制定个体化治疗方案并改善患者预后。

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