《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》对生物样本的要求及对伦理审查的挑战

Requirements for biological samples and challenges to ethical review under the Measures of Ethical Review of Life Sciences and Medical Research Involving Humans

摘要

关于生物样本，相较于《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》，新发布的《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》更新了定义，明确了范畴，界定了主体责任，强调了管理体系、伦理审查和知情同意。通过对比分析国内外生物样本的管理现状，发现中国对生物样本的管理和伦理审查仍存在诸多问题，生物样本的管理体系较混乱，管理的责任主体不明确，缺少行业内广泛认可的生物样本管理规范，伦理委员会缺位，伦理审查不规范，知情同意不充分或无法落实，研究结果难反馈等。因此，建议建立规范化的生物样本管理体系，进行规范有效的伦理审查和充分必要的知情同意等，以达到《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》对生物样本的要求，提升中国生物样本的管理质量。

Abstract

Regarding biological samples， compared to the Measures of Ethical Review of Biomedical Research Involving Humans， the newly released Measures of Ethical Review of Life Science and Medical Research Involving Humans updated the definitions， clarified the scope， defined the responsibilities of the subject， as well as emphasized the management system， ethical review， and informed consent. By comparing and analyzing the current management status of biological samples at home and abroad， it was found that there were still many problems in the management and ethical review of biological samples in China， such as a chaotic management system of biological samples， unclear responsible entities for management， lack of widely recognized management standards of biological samples in the industry， absence of ethics committee， the non-standard ethical review， the inadequacy or inability to implement informed consent， and the difficulty in providing feedback on research results. Therefore， it is recommended to establish a standardized management system of biological samples， conduct a standardized and effective ethical review， as well as sufficient and necessary informed consent， in order to comply with the requirements of the Measures of Ethical Review of Life Science and Medical Research Involving Humans on biological samples， and enhancing the quality of the management of biological samples in China.

关键词

生物样本 / 伦理审查 / 知情同意

Key words

biological samples / ethical review / informed consent

近年来，生物样本库已逐步成为临床诊疗活动、医学科学研究和紧急医疗情况下的必备要素之一。国内已相继建立了多个生物样本库，如中华永生细胞库、复旦大学泰州健康科学研究院和上海张江生物银行等。美国、英国、欧盟和世界卫生组织等也已陆续投入数亿美元建立了多个大型生物样本库，如美国国家癌症研究所生物样本库、英国生物样本库和泛欧洲生物样本库与生物分子资源研究平台等。并且，每年新建立的生物样本库和生物样本数量增长惊人^［1］。

与硬件设施相匹配，生物样本库相关规章制度等也陆续发布。国际上影响最广泛的且被公认的是国际生物和环境样本库协会发布的《生物样本库最佳实践》（2018）^［2］。我国也出台了一系列法律法规和办法、标准以规范和促进生物样本库的建设和发展，如《人类遗传资源管理条例》（2019）、《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》（以下简称《办法》）（2023）以及《生物样本库质量和能力通用要求》（GB/T37864—2019）等。虽然生物样本库的建设愈发成熟，但在全球范围内，生物样本库的管理体系、伦理审查和知情同意仍然存在不一致、不规范或不合理等问题^［3］。

1　我国生物样本的管理现状

目前，我国对生物样本的管理和伦理审查仍存在一些问题，如生物样本的管理体系较混乱，管理的责任主体不明确，缺少行业内广泛认可的生物样本管理规范，伦理委员会缺位，伦理审查不规范，知情同意不充分或无法落实，研究结果难反馈等。

1.1　生物样本的管理体系较混乱

国际医学科学组织理事会发布的《涉及人的健康相关研究国际伦理准则》（以下简称《准则》）（2016）指出：为研究目的而存储生物样本和相关数据的机构，包括专门收集的生物样本，或临床诊断与治疗后剩余的生物样本，应当有适当的治理系统，应包括生物样本将用于哪些类型的研究，应基于捐赠者的再次同意排除或包括哪些类型的研究，以及可能的风险与预期获益等^［4］；《生物样本库最佳实践》也指出伦理委员会应审查生物样本库的管理和监督系统^［2］；《人类遗传资源管理条例》也明确要求保藏活动应先由伦理审查同意后再进行国家行政审批，在采集与对外提供上，要同时考虑生物样本采集来源的合法性和合规性，人类遗传资源的合理利用应同时关注其安全保护措施^［5］。

纵使已有各项规章制度作为参考和指引，由于各种原因，我国生物样本库仍存在保障生物样本库运行的人力和物力缺乏，生物样本库的专业人员缺乏，或人员无法满足生物样本库的高质量运行^［6］；伦理委员会的审查能力无法满足要求，缺乏足够的政策支持伦理审查等^［7］问题，以至于我国生物样本的管理体系较混乱。

1.2　缺少行业内广泛认可的生物样本管理规范

虽然各部门和机构已针对生物样本库的建设和管理，出台了较多的法律法规和制度，但针对生物样本库的伦理审查，尚缺乏行业内广泛认可的生物样本管理规范及其伦理审查指引^［8-11］。

1.3　知情同意不充分或无法落实

生物样本常用于未来研究，由于研究者无法预知生物样本的具体研究，无法让捐赠者真正“知情”，泛知情同意和动态知情同意应运而生^［12］，但这些知情同意的方式减弱了对捐赠者的保护^［13］，如《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》（2016）要求已签署泛知情同意书的已有生物样本，经伦理审查同意后，对于具体研究，可免除知情同意。

但由于部分医疗卫生机构未体系化管理和实施泛知情同意，捐赠者也没有规范签署泛知情同意书，常无法实质性免除知情同意。从既往报道可知，知情同意落实不到位可能会加剧泛知情同意的负面影响，如美国亚利桑那州的一个生物样本库将生物样本用于捐赠者并未同意的研究^［14］；德克萨斯州的一个生物样本库在未征得捐赠者知情同意的情况下，二次使用新生儿血液样本，最终导致约500万份生物样本被销毁^［15］。可见，缺乏体系化管理的泛知情同意或知情同意落实不到位，均有可能削弱公众对生物样本库的信任，有可能损害生物样本库对科学研究的作用等。

1.4　研究结果的反馈难落实

研究结果反馈给捐赠者常由于各种原因难以落实。如因为无法完全获知未来研究，捐赠者未签署规范的泛知情同意或特定的知情同意，反馈的可操作性差；发现某种肿瘤的发生与某个或某些基因相关，但尚无有效的治疗手段，将研究结果反馈给捐赠者并不能使其获益，反而会增加他们的心理负担。目前，各机构或生物样本库对研究结果的反馈与否仍有争议，国内生物样本库实际反馈研究结果的很少，英国生物样本库已明确表示不将研究结果反馈给捐赠者^［16］。

2　《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》的解读

在《办法》中检索“生物样本”，该字段出现了13次，充分体现了其重要性。《办法》对生物样本提出了新的要求，更新了定义，明确了范畴，界定了主体责任，强调了管理体系、伦理审查和知情同意。

2.1　更新了定义，明确了范畴

《办法》第三条将《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》“有关人的样本、医疗记录、行为等科研活动”调整为“以人为受试者或使用人（统称研究参与者）的生物样本、信息数据（包括健康记录、行为等）开展的研究活动”。《办法》第五十一条专门规定了人或者人的生物样本包括人体本身以及人的细胞、组织、器官、体液、菌群等和受精卵、胚胎、胎儿。

2.2　界定了主体责任

《办法》第二十八条要求医疗卫生机构对其提供给第三方或开展研究的生物样本实施全流程监管，明确界定了生物样本管理的主体责任。

2.3　强调了管理体系、伦理审查和知情同意

《办法》第十八条规定生物样本、信息数据的来源证明应提交伦理委员会进行审查。《办法》第三十六条明确要求生物样本的知情同意书应包括其种类、数量、用途、保藏、利用、隐私保护、对外提供、销毁处理等内容，还应包括是否直接将生物样本用于产品开发、共享和二次利用等。《办法》第三十八条规定，研究者应当再次获取研究参与者签署知情同意书的三种情形。《办法》第三十二条规定利用生物样本的研究免除伦理审查的标准。删除了《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》第三十九条关于已签署泛知情同意书的生物样本免除签署特定知情同意书的内容。

3　《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》对生物样本的要求

通过解读，发现《办法》对生物样本的管理提出了新的要求。生物样本库正从关注 “数量”到关注“可持续性”^［17］。同时还要求生物样本共享与再利用的方式适当满足以下各方的利益，如捐赠者及其社区，共享、获取和分析生物样本和信息数据的研究者，以及将从二次分析中获益的广大公众^［18］。

3.1　建立规范的生物样本管理体系

无论是医疗卫生机构的生物样本库，还是第三方生物样本库，其建设均应合法合规，从而避免对生物样本或信息数据的个人和集体捐赠者造成未知后果和伤害，避免由于社会经济不平等因素影响捐赠者的理解和自愿性，避免泄露生物样本库中的信息数据，从而侵犯捐赠者的隐私，或暴露有关个人、家庭、社区和人口的信息。事实上，只要对生物样本管理得当，使用已有生物样本进行研究造成严重伤害的概率低于百万分之一^［19］。即使提高了重新识别生物样本的能力，利用生物样本的研究风险也极低^［20］。生物样本库应同时平衡风险与获益的关系，生物样本库的目的是造福人类健康，即使生物样本库因商业利益而获益，也要避免被误解，并随时管理利益冲突^［21］。

为做好生物样本库的建设和运营，避免产生上述影响，作为责任主体的医疗卫生机构等应建立规范的生物样本管理体系，且规范的管理体系应基于现有的法律法规和伦理原则^［22］。首先，医疗卫生机构应有专职部门和专业人员负责生物样本的管理，应建立制度以保障使用生物样本研究的科学价值与社会价值，制定生物样本采集、保藏、利用等环节的标准操作规程，建立生物样本库的质量管理体系，不得进行生物样本的买卖活动，不能以此盈利；其次，应确保捐赠者的隐私和可识别数据的机密性，落实捐赠者的知情同意，并签署知情同意书，同时保障其撤回知情同意的权利，还可以建立研究结果的反馈机制；再次，若有第三方机构，医疗卫生机构还应当与生物样本的利用或管理方签署生物样本转移协议，涉及生物样本或信息数据国际合作或出境必须向相关部门备案，并获得批准，必要时应共享成果，合作时，应尤为注意利益冲突的管理；最后，规范的管理体系也依赖于研究者、申办者、伦理委员会、生物样本库等样本保藏机构的多方协作共治。

3.2　对生物样本的伦理审查应规范有效

伦理委员会应制定适用于生物样本的伦理审查标准操作规程，关注伦理审查的要点，加强对委员的培训。对使用符合免除伦理审查规定的生物样本开展的研究，伦理委员会应探索和实践免除伦理审查。由于第三方生物样本库常不具备成立独立伦理委员会的条件，可委托研究机构伦理委员会或区域伦理委员会实施审查，审查要点应有来源的合规性，保藏方的从业资质、组织架构、规范化流程等^［23］。《科技伦理审查办法（试行）》（2023）也明确规定利用人类生物样本的科技活动应进行伦理审查。申请伦理审查时，研究者应提供生物样本来源的说明材料；开展伦理审查时，伦理委员会应重点关注生物样本的收集、储存、使用及处置是否合法合规，个人隐私数据、生物特征信息等信息处理是否符合个人信息保护的有关规定。

3.3　探索操作性强、受认可程度高的知情同意

目前，生物样本知情同意的形式不固定、操作性不强、受认可程度低。特定研究的知情同意往往无法用于利用生物样本的研究；泛知情同意或免除知情同意均无法切实保护捐赠者的利益；利用生物样本开展超出既往知情同意告知范围和内容的研究时，再次知情同意难以落实；未明确弱势群体捐赠者的生物样本是否可以采用泛知情同意或免除知情同意。

许多捐赠者对于知情同意书和研究流程也难以理解，如不理解参与研究的相关风险和生物样本库的研究性质。一项研究^［24］发现，虽然大多数被调查者（69%）愿意参与生物样本库的研究，但只有32%的参与者正确理解了他们的生物样本会与他们的医疗记录相关联。随着时间的推移和捐赠者记忆力的减退，捐赠者对知情同意书缺乏正确理解的情况可能会进一步恶化。这些问题进一步质疑了生物样本库知情同意是否真正知情的现实性，以及泛知情同意等拟议解决方案的有效性和实用性。

因此，应探索适用于生物样本的、可操作性强的、受认可程度高的知情同意的形式和内容，具体如下：采集生物样本的研究，应当获得知情同意，保证捐赠者有可撤回知情的途径，且不会因此受到伤害或歧视；不得将额外采集作为参与研究的条件，应提供单独的采集知情同意书，或用特别标识的单独段落；涉及弱势群体捐赠者的，须获得其监护人同意，使用过程中应当首先确保捐赠者的权益不受损害，同时研究应具有一定的科学价值和社会价值；必须向捐赠者保证，制定的法律法规和规章制度将为他们的个人健康信息和生物样本提供充分和持续的保护。

用于未来研究的生物样本，其研究可能发生在捐赠者生命的多个阶段，包括未成年期、成年期或捐赠者死亡后的几十年，为维护和尊重捐赠者的自主决策能力，生物样本库可对知情同意采取新的模式，如动态知情同意，即在捐赠者和研究者之间采用一种持续的互动过程，这种动态知情的模式让捐赠者有机会表明其对生物样本和信息数据使用的偏好，并可选择改变这些偏好，包括希望随着时间的推移，是否再次与他们联系等^［25-28］。

4　《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》对生物样本伦理审查的挑战

《办法》对生物样本的伦理审查也带来了新的挑战。通过授权获得的生物样本只能用于具有重要社会价值、符合伦理规范、不伤害个人或其所属群体的研究。为确保满足这些条件，研究机构应规定，对涉及生物样本的所有研究都必须经过伦理委员会审查批准。

对利用生物样本开展的研究进行伦理审查时，应该重点考虑研究的科学价值和社会价值，应符合伦理原则，应合法合规。应对生物样本保密，只允许以匿名化或编码的方式向研究者提供数据。同时，收集、储存生物样本和相关数据的研究计划都应经伦理委员会审查，审查关键点包括研究机构生物样本库的管理体系、生物样本用于未来研究的范围、知情同意等^［29］。

4.1　应尊重捐赠者，做好隐私保护

在生物样本采集、保藏和使用的各个阶段，均应尊重捐赠者，做好隐私保护。同时，做好隐私保护也是落实知情同意和保障研究顺利开展的重要前提之一。对于跨境和跨机构的生物样本库，其扩大并改变了捐赠者生物样本的保密性或隐私相关的风险，应特别重视。《准则》指出存储生物样本应对捐赠者保证保密，在整个研究和分析过程中，限制第三方对相关材料进行访问，研究者只能使用匿名化或编码的材料^［4］。《生物样本库最佳实践》指出生物样本和相关数据的采集、贮存和使用必须建立在对捐赠者的尊重、隐私保护和保密的基础上，还必须考虑到对家庭成员、社区或特定人群的风险和利益，相关方应制定隐私保护和数据保密制度^［2］。

4.2　泛知情同意亟须完善

生物样本库越来越多、越来越久、越来越频繁的储存生物样本和相关数据，并用于未来研究，生物样本库知情同意的模式区别于传统研究^［30-31］。生物样本捐赠时，其研究尚未明确，甚至在某种程度上是不可预见的。因此，有些生物样本捐赠者会被要求对未来某类研究的框架表示同意，即“泛知情同意”，而不是对某一研究作特定的知情同意^［32-33］。

根据美国的人体研究伦理保护规范，为未来研究而保存可识别生物样本本身即构成研究，需要获得泛知情同意，或放弃知情同意。如果生物样本不可识别，则其保留不构成研究。例如，如果生物样本被匿名化，或以研究者无法轻易确定捐赠者身份的方式进行编码，则生物样本的保留不受美国法规的约束。因此，除法律另有规定，研究机构可以决定是否征得知情同意保留生物样本用于未来研究^［34］。而我国泛知情同意的研究和应用刚刚起步，在公众认可、制度建立和立法保障等方面都亟须完善。《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》体现了“广同意”，但未详细说明其实施条件和要求。无论生物样本能否被识别，在可行的情况下，研究机构应征得捐赠者的泛知情同意，以保留生物样本用于未来研究。

4.3　免除知情同意应谨慎

当生物样本库计划纳入以往研究收集或常规诊疗储存的生物样本时，《准则》中提出免除知情同意的条件，同时，并未失效的《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》规定了免除知情同意的条件。对医疗卫生机构等而言，特定情况下，免除知情同意尚可操作，但仍需谨慎对待。目前看来，免除知情同意的前提条件包括不涉及个人隐私或商业利益。但利用生物样本开展的体外诊断试剂的医疗器械临床试验项目，仍存在商业利益，纵使其可以做好个人隐私保护，也不适合免除知情同意；以人才培养或学术交流为目的的研究生课题或医学研究等，虽然不存在商业利益，也不能随意免除知情同意，研究者应当尝试通过多种途径或方式寻找捐赠者，仍无法找到，可申请免除知情同意，同时做好个人隐私保护。另外，对于未成年捐赠者、弱势捐赠者或捐赠者死亡等，仍不提倡免除知情同意。

4.4　保证捐赠者有可撤回知情的途径

当研究者储存生物样本时，应保证捐赠者或其监护人有可撤回知情的途径，他们有权要求并能够撤回其既往对未来研究的授权。《准则》指出捐赠者或其监护人应能撤回保存和使用生物样本库中存储的生物样本的同意。签署撤回同意书后，应当销毁或归还生物样本，不允许再使用^［35］。《生物样本库最佳实践》也指出捐赠者应有权撤回同意，并移除未使用的生物样本和相关数据，即使是匿名化的，也应排除和预防可能影响撤回的限制因素^［2］。

4.5　捐赠者知情同意后可选择是否再被联系

在某些情况下，研究者需要重新联系捐赠者。对研究过程中发生实质性变化以及超出之前知情同意告知范围，经伦理审查同意后，应获得生物样本捐赠者的再次知情同意^［22］。因此，在签署知情同意或泛知情同意时，应让捐赠者意识到未来存在与其再次联系的可能性，且有不希望被再次联系的权利^［29］。为了解决上面的问题，一些研究已经证明了“允许联系”模式的成功。在这种模式下，所有在临床环境中接受治疗的患者都会被要求同意日后就未来的研究机会与他们联系。这种方法有可能大大增加生物样本库计划的合适研究参与者人数（80%~94%的受访者同意与他们联系），同时通过改善与合格患者的接触来增加研究潜力，这对于现在要求的“大数据”准确描述和验证是至关重要的^［36］。

4.6　有条件实施研究结果的反馈

《准则》指出知情同意书中应涵盖是否反馈以及如何反馈研究结果的计划。《生物样本库最佳实践》指出应事先与捐赠者讨论是否将研究结果反馈，并经过伦理审查同意^［2］。《临床试验生物样本伦理管理指南》（2023）第十一条也明确了结果反馈的各类情况。

研究者应充分尊重捐赠者自主选择是否希望获得研究结果的意愿^［29］。《准则》提供了生物样本库的一般和具体注意事项，包括与管理有关的要点，如“让捐赠者随时了解研究结果”的机制；需要正式制定特定和泛知情同意、撤回同意和利用剩余生物样本研究的选择退出程序；伦理委员会评估是否有必要提供有关特定基因信息的咨询；“储存和使用低资源环境中的生物样本和数据”，伦理上需要“社区参与、能力建设以及负担和利益的公平分配”^［37］。基因组学与社会公共人口项目国际联盟建议，研究者应考虑归还经捐赠者同意、分析有效、具有严重健康状况的重大风险以及临床上可操作的个人研究结果^［38］。Wolf等^［39］为研究结果的反馈提供了具体指导，包括与可操作的归还个人研究结果有关的四项责任：①明确评估研究结果的标准和可归还研究结果的清单；②分析与此相关的特定研究结果；③重新识别个人捐赠者；④重新联系捐赠者以提供研究结果。

返回这些研究结果在某些情况下可能是有益的，但也可能会给捐赠者带来不必要的担忧和困扰，尤其是如果在知情同意过程中没有预见这一前景并加以谨慎处理，是否收到研究结果的反馈也有可能对捐赠者的期望产生实质性影响^［40］。例如，如果捐赠者认为基因研究结果有助于个人预测或避免未来的健康状况，那么认为基因信息与其他类型生物信息有着本质区别的捐赠者就更有可能捐赠基因信息，并希望再次被研究者联系^［41］。

4.7　伦理审查的内容应涵盖研究结果发布

《办法》第二十一条明确伦理委员会应审查研究结果发布方式、内容、时间是否合理，目前各杂志对伦理审查的内容应涵盖研究结果发布的规定不同。因此，建议国际医学杂志编辑委员会（International Committee of Medical Journal Editors，ICMJE）和出版伦理委员会（Committee on Publications Ethics，COPE）以及杂志社修订其伦理报告政策，要求研究者提供更有意义的信息，包括是否获得了生物样本捐赠的特定知情同意、泛知情同意或任何其他类型的知情同意，以及收集、储存和使用生物样本的生物样本库是否具备相应的资质，其运行是否符合相关的法律法规和伦理原则等；如果没有涉及单独的生物样本库，即研究自行收集、储存、使用、处理所有剩余的生物样本，应明确提及，以避免误解。

5　小结

生物样本库在全球医学研究中的重要性日益得到认可。高质量的生物样本库是医学研究的重要资源和保障。应尽可能规范、最大程度利用生物样本，从而促进医学发展。应探索适用于生物样本的、可操作性强的、受认可程度高的知情同意模式。希望在未来，生物样本库能整合安全的信息技术策略，以方便向捐赠者提供关于使用其生物样本的特定研究的知情同意书，以减轻捐赠者对失去自主权的担忧，并让研究者更放心地将生物样本用于医学研究。我国应借助《办法》对生物样本的新要求，不断探索符合我国国情和国际伦理准则的生物样本相关伦理审查要点，适时推出其伦理审查指引，保障捐赠者的安全和权益，助推我国使用生物样本的研究质量，并确保其合法合规合伦理。

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基金资助

2022年陆军军医大学人文社会科学基金重点项目“我市涉及人的健康相关研究伦理治理的现状与对策研究”(2022XRW02)