去中心化临床试验的挑战、对策及伦理审查要点

Challenges， countermeasures and key points of ethical review for decentralized clinical trials

摘要

去中心化临床试验正给临床试验带来新的变革，必须坚持以患者为中心的核心理念，充分保障研究参与者的安全和权益。去中心化临床试验与传统临床试验有相同之处，但去中心化临床试验并不适合所有临床试验，更适用于口服给药、研究参与者病情稳定、疗程较长的临床试验。必须根据临床试验的特点选用去中心化临床试验元素，并在改善研究参与者的获得感、安全、权益和尊严与收集的数据质量之间取得平衡。当前中国去中心化临床试验面临诸多挑战，为积极推进中国去中心化临床试验，应完善监管法规和指导原则，基于以患者为中心的设计原则，首次讨论需实时在线交流，研究者提供更多临床试验服务，风险控制和医疗援助的可及性，使用第三方便捷支付，确保公平招募研究参与者，考虑依从性，数字健康技术的验证，远程监查和电子知情同意合规化，确保收集、传送和分析数据的安全性，以及加强多方培训。伦理审查是保护研究参与者安全和权益的重要手段之一，伦理委员会应关注符合以患者为中心的恰当去中心化临床试验元素，电子知情同意的合规、有效，安全性信息处理与报告，数据收集的隐私保护，远程监查的合规性，家庭健康随访，生物样本管理，试验性医疗产品的管理，以及培训计划。与传统临床试验的互补与结合将使去中心化临床试验元素更容易、更顺利地落地。去中心化临床试验借助科技进步力量，将助推中国药物和医疗器械研发的速度，增强国际竞争力，造福更多患者。

Abstract

Decentralized clinical trials （DCT） are bringing new changes to clinical trials， the core concept of “patient-centered” must be adhered， and the safety and rights of research participants must be adequately safeguarded. Although DCTs have similarities with traditional clinical trials， they are not suitable for all clinical trials， and are more suitable for oral administration， stable condition of study participants， and longer duration of treatment in clinical trials. DCT， elements must be selected based on the characteristics of clinical trials， and strike a balance between improving the sense of gain， safety， and rights and dignity of research participants， as well as the quality of data collected. Currently， DCT in China face many challenges. To actively promote DCTs in China， regulatory regulations and guiding principles should be improved. Based on patient-centered design principles， the first discussion requires real-time online communication. Researchers should provide more clinical trial services， improve risk control and accessibility of medical assistance， use third-party convenient payments， ensure fair recruitment of research participants， consider compliance， validate digital health technology， remote monitoring and electronic informed consent compliance， ensure the security of data collection， transmission， and analysis， as well as strengthen multi-party training. Ethical review is one of the important means to protect the safety and rights of research participants. Ethics committees should focus on appropriate DCTs elements that are patient-centered， compliance and effectiveness of electronic informed consent， processing and reporting of security information， privacy protection of data collection， compliance of remote monitoring， family health follow-up， management of biological samples and experimental medical products， and training programs. The author believed that the complementarity and combination with traditional clinical trials will make DCTs elements implemented more easily and smoothly. By leveraging the power of scientific and technological advances， DCTs will boost the speed of China’s drug and medical device research and development， enhance international competitiveness， and benefit more patients.

关键词

去中心化临床试验 / 以患者为中心 / 伦理审查 / 数字健康技术

Key words

decentralized clinical trial / patient-centered / ethical review / digital health technology

去中心化临床试验（decentralized clinical trials， DCT）是指在传统临床试验现场以外的地点进行部分或全部与试验相关的活动的临床试验^［1］。DCT又称“分散式试验”。DCT适应研究参与者的生活习惯，通过消除物流障碍，使研究参与者无论住在哪里都能参与，并允许纳入更多样化和更有代表性的人群。与传统临床试验相比，DCT应用数字健康技术（digital health technologies）和远程医疗。数字健康技术已逐步应用于DCT，其范围很广，包括移动健康应用程序等软件，可穿戴设备、传感器等硬件和远程医疗平台解决方案。DCT的实施依赖于数字健康技术的使用，如电子知情同意书、应用程序、可穿戴设备、电子患者报告结果（electronic patient-reported outcomes）、远程医疗。2021年美国食品药品监督管理局颁布了“用于临床研究中远程数据采集的数字健康技术”的指南草案，提供了从使用数字健康技术的终点收集到临床试验中数字健康技术的验证、确认和可用性的建议。2023年5月美国食品药品监督管理局发布《药物、生物制品和器械的去中心化临床试验》指南（草案）。

DCT可以在线招募和筛选更广泛的潜在研究参与者，可以通过电子健康记录和评估对试验目的的理解来帮助筛选^［2］，可以更有效、更安全，并确保只纳入合适的研究参与者。更广泛的地域参与可以使参与更加多样化，提高结果的普遍性，并减少招募时间。美国辉瑞公司在2011年12月开展的“REMOTE”试验评估托特罗定缓释片的有效性和安全性，通过互联网招募研究参与者，使用在线问卷进行筛选，基于电子日记卡进行结果分析，将临床试验药物快递至研究参与者家中。由于目标研究人群主要为老年人，研究参与者对新技术的接受能力较差，试验宣告失败^［3］。2015年由法国赛诺菲公司发起的无线血糖测试仪的临床试验才是第一项成功完成的DCT^［4］。越来越多的研究证明DCT的可靠性与传统临床试验相当。DCT可以大大减少研究参与者及其家属的困难，可以减少研究参与者的负担，并可以在试验的所有阶段实施。

DCT更适用于口服给药、研究参与者病情稳定、疗程较长的临床试验。可能适合于管理或使用简单、安全状况良好、不需要复杂医疗评估的试验性医疗产品。如果研究参与者需要住院治疗，试验药物为注射剂或需要特殊的给药方法，试验药物需要有完备的贮存条件和科学配置方法，需要频繁干预的转化和剂量爬坡试验等情况，应在配备医疗资源、研究者的传统环境中开展。需要大型设备、无菌技术或特殊医疗措施才能获得的结局测量指标难以远程收集，需要外科手术例如组织活检、CT、耗氧量检测和某些血液检测、细胞或基因治疗、磁共振成像以及高质量体检的试验，需要研究参与者在传统临床试验现场。申办者可以招募医疗保健提供者来完成需要特殊培训的检测或干预任务。涉及数据收集的试验，如监测基本生命体征或收集皮肤图像，可以远程参与。

DCT并不适合所有临床试验，应当谨慎对待DCT带来的考虑放弃或极大减少现场访视的情况。对于不同研究参与者而言，前往临床试验现场的难度各不相同，交通困难只是参与临床试验的障碍之一，缺乏对试验的充分了解、对治疗副作用的担忧等其他障碍均无法通过DCT解决。

1　挑战

我国DCT实践还不够，有许多与实施DCT有关的潜在障碍、限制和风险需要解决。DCT的问题包括对研究参与者和医务人员之间关系的影响，对研究参与者社会层面的影响，对数据完整性的影响（在源头、传输过程中、分析阶段），对个人数据保护的影响，以及对健康和安全可能带来的风险。其中一些缺点也可能发生在传统临床试验中，如风险监控、研究参与者隐私保护、知情权保护等。

1.1　专项法规和诊疗数据系统存在滞后性

我国《药物临床试验质量管理规范》（药物GCP）和《医疗器械临床试验质量管理规范》（医疗器械GCP）规定，药物和医疗器械临床试验必须保障研究参与者的安全和权益，必须在通过备案的医疗卫生机构和临床学科实施。可见，现行法规无法管辖DCT元素的实施，存在滞后性。目前我国也存在各医疗卫生机构之间诊疗数据系统标准、兼容互认、安全管理等难题，无法有效保障DCT元素的高质量实施。

1.2　监管机构需更快推进和引导

随着数字健康技术逐渐被更广泛地应用于临床试验，对DCT的监管框架必须不断发展，也必须与时俱进。DCT的药物和医疗器械GCP监管，是监管机构的下一个目标。ICH E6 （GCP）R3（征求意见稿）已包含诸多DCT元素。国家药品监督管理局药品审评中心于2020年4月30日发布《新冠肺炎疫情期间药物临床试验管理指导原则（试行）》^［5］，明确可尝试DCT，利用远程通信技术和智能化临床试验管理平台，以患者为中心实施临床试验。国家药品监督管理局药品审评中心于2023年8月发布了以患者为中心的三个指导原则。

1.3　加剧研究参与者招募的不公平

申办者应努力实现试验人群的多样性和包容性，如种族、民族、年龄、性别和地理位置，提高潜在研究参与者的参与度、招募成功率和试验完成度。充分利用当地的医疗保健提供者可以减少参加临床试验的文化或语言障碍。DCT将放大潜在的不平等现象，获得技术机会减少的群体可能受到不公平对待。技术的可用性不应成为研究参与者的排除标准，申办者应提供必要的设备。应考虑研究参与者使用设备的能力和连接所需设备的可用性，即获得稳定的连接（这可能取决于经济和地理因素）和支持设备。数字鸿沟使许多人无法意识到远程医疗的好处，也是参与DCT的一个障碍。

1.4　缺乏设备支持和使用培训

数字健康技术可以让研究参与者远程传输数据。DCT会增加参加临床试验机会的不平等，对那些不具备所需技术或技能的人不公平。数字健康技术应该在试验中公平部署，以弥合而不是加深数字鸿沟，这可能需要申办者在政府的支持和指导下进行大量社会投资。因此，申办者为数据计划和任何必要的设备做预算，以确保没有潜在研究参与者因为缺乏互联网接入而无法参加试验。试验设计者应提供技术扫盲培训，以便研究参与者能平等参加。有研究^［6］显示，DCT研究参与者往往要花费“过多”的时间来学习新的软件或协调远程的不同活动。

1.5　试验方案允许是否选DCT元素的灵活性不足

DCT特别适合于慢性病如糖尿病、神经康复、心血管疾病、肺部疾病。罕见病、行动不便的研究参与者、可自我管理的试验性医疗产品、较低的安全风险状况以及确证性临床试验。特别在罕见病研究中，在研究参与者负担、实用性、包容性和数据质量方面具有优势。当临床试验现场距离罕见疾病研究参与者的家很远时，DCT对出行困难的研究参与者很友好。

研究参与者需要住院治疗，试验药物特殊的给药方法、贮存条件和配置方法等情况，不适用采取DCT。如果追踪到一定数量的“微妙的终点”，如研究参与者肺活量的波动，将继续需要到医疗卫生机构就诊。并非所有的临床试验都适合于去中心化，在绝大多数情况下，恰当采纳DCT元素似乎是更合理的方案。技术的使用并不排除个人互动，也不排除研究参与者在某些情况下前往医疗卫生机构参与试验的可能性。许多临床试验采纳了DCT元素，结合了家庭、传统的现场访视和试验程序。可灵活选用DCT元素的试验方案兼顾研究参与者偏好的差异，让研究参与者有可能定期反馈临床试验经验是很有用的，体现了以患者为中心的理念。但灵活性也可能带来方法学偏见的风险，如动脉血压测量，有些人可能更喜欢直接的人际互动，而不是借助数字健康技术。研究参与者可能被隔离，没有机会与参加同一临床试验的其他研究参与者见面和分享经验。

1.6　多因素影响数据质量

在研究参与者主动收集数据的情况下，在数据源头和传输过程中，数据收集的质量可能会受到影响进而恶化，如使用数字设备时出现技术故障。数据记录的准确性尤为重要，研究参与者必须在数据记录上得到充分的培训。试验条件不一致可能会对数据的可靠性产生影响。如远程实施的一些临床检查，可能不太准确。由研究参与者在家里进行“6分钟步行测试”时，要确保步行表面符合要求、无障碍和精确测量，这些可能会很麻烦^［6］。另一个典型的例子是动脉血压的测量。“假的结果”可能来自环境，如将设备盖在毯子下时温度检测增加、设备本身或患者佩戴不当。此外，缺乏数据完整性也会显著影响数据质量。

DCT大量使用数字健康技术，涉及网络环境、新型医疗器械、计算机系统、终端设备等，所有环节的用户操作、系统与验证、数据流向、备份与管理、源数据定义与储存均应满足要求。在DCT实施中可能涉及多个试验场地、更多的第三方和技术支持角色参与，所以DCT的质量管理需要先进的质量管理体系。有些数据不适合远程采集，应基于风险、适合目的等理念，分析数据采集、处理、传输、转换、储存等全生命周期的管理，区分探索性数据与终点数据、客观数据与主观数据。适合远程收集的主观结局不可代替客观指标，主观和客观指标可能会得出不同结果，同时收集主观和客观指标才能更好评估干预的有效性。试验方案需详细规定和描述数据的流向、结构及转换方式。

1.7　数据泄露风险增加

由于涉及的信息接收者数量增加，包括运送试验性医疗产品的快递员，基于社区的当地医疗卫生机构提供诊断和医疗服务，经过培训的研究人员定期上门为研究参与者采集生物样本，物流公司或特定的第三方供应商通过物流配送到中心实验室统一检测和报告，家庭援助和数字服务的提供者等，增加了个人数据泄露的风险。应制定强有力的隐私保护措施，规定从健康传感器收集的数据可以多长时间被使用，以及用于什么目的，应事先设置收集和可查阅信息数据的人员权限，并采用有效的监管技术和程序。保险公司有可能“歧视”智能手表显示呼吸困难或频繁心动的研究参与者。与任何在线信息一样，这种健康数据的另一个问题是黑客攻击。

1.8　结果反馈要求更高

研究参与者一般希望尽快知晓所参加临床试验的结果。在DCT中，由于远程参加临床试验，研究参与者可能更希望尽快知晓结果。必须特别注意任何偶然发现的结果，以及与试验无关的意外结果。在偶然发现与临床试验相关（预防和治疗）和可操作的情况下，研究者有责任重视这些偶然发现。因此，必须采取精确的程序来管理这些偶然发现。

2　对策

以患者为中心是当前临床试验的核心理念，也是各国监管部门正在努力推进实践的方向。DCT、人工智能、远程智能，均是实现以患者为中心的手段和工具。研究者负责实施和对被委托进行试验相关活动的个人的临床医学监督，确保被委托的活动和（或）任务按照试验计划、法规进行。关键区别是使用远程医疗、远程工作的研究人员、当地医疗保健提供者和（或）数字健康技术的程度。取决于收集终点和监查安全性所需的评估和程序类型，需要试验前的专项培训、协调和标准操作程序，以确保执行的一致性。

2.1　完善监管法规和指导原则

DCT尽管使临床试验更加便捷，但数据能否得到药监局的认可，仍然是要解决的问题。2023年8月国家药品监督管理局药品审评中心发布的以患者为中心的三个指导原则，《以患者为中心的临床试验设计技术指导原则（试行）》《以患者为中心的临床试验获益-风险评估技术指导原则（试行）》《以患者为中心的临床试验实施技术指导原则》（试行），为DCT的开展指明了方向，具体落实需要法规和相关部门的指导并在实践的指引下逐步完善。与DCT的可行性、设计、实施或分析有关的具体问题应尽早与国家药品监督管理局的相关检查部门对接。为保证临床试验的评估标准统一性、数据完整性和结果可比性，申办者在DCT的设计和实施过程中，应当加强与监管机构的沟通交流。ICH E6（GCP）R3也明确，根据监查活动的性质及其目标，监查可以在现场或远程进行。监查方法应考虑所涉及的活动和服务，包括中心化监查，并纳入监查计划中。

2.2　基于以患者为中心的设计原则

以患者为中心的内涵包括如何减轻研究参与者负担，提高研究参与者参加的体验。与任何形式的临床试验一样，在DCT实施中研究参与者的安全和权益保护是前提，保障数据的真实、完整和可靠是基础。应将研究参与者公平参加的需要、不同试验方法提供的程序灵活性以及产生可靠科学证据的方法学上的严谨性结合起来并加以协调。DCT的方案和实施必须保持科学界普遍采用的证据产生标准即允许DCT改变临床试验实施的组织、行政、监管和操作条件，但在科学方法和严谨性方面的捷径和例外是不能接受的。为确保临床试验能产出高质量数据，应仔细考虑DCT对药物和医疗器械的有效性和完整性的影响，再决定是否采用DCT。

2.3　首次讨论需实时在线交流

在远程医疗中，研究者通过使用视频、短信或电子邮件与研究参与者交流，以及利用其他远程监控技术（例如智能眼镜）与研究参与者进行与试验相关的互动，如收集合并用药、判断不良事件、指导问卷填写等。研究者和潜在的研究参与者之间应该面对面地交流，但DCT是远程进行的，研究参与者很少或完全没有直接接触研究者，在初始阶段和需要时提供直接交流和沟通的机会很重要。如果交流是在虚拟模式下进行的，一般应实时进行，双方能够通过视频看到对方并进行交流、提出问题和采用有效方法解决相应问题。

2.4　研究者提供更多临床试验服务

DCT可减少研究参与者参加临床试验的障碍，体现了以患者为中心，需要更多研究人员为研究参与者提供临床试验服务。基层医疗卫生机构和医疗工作者对于一些疾病的认知和处理方法有限，需要研究团队考虑为研究参与者提供方案所需的临床支持和安全性保障。

2.5　风险控制和医疗援助的可及性

实施过程中对研究参与者风险的把控要有一个评估标准，这个标准不能太低，应该有一个基本标准。需要有统一的安全标准，以保证研究参与者得到不低于常规试验的保护水平：可以实现实时连续监测，但这不能保证提供足够的保护。还有必要采取程序以便及时干预，最好是在出现不可预见的情况、事故和不良事件时提供补救措施。要求有适合的、有效的电子医疗系统，最重要的是要有一个保证全天候监控和可能提供援助的医疗组织。在任何情况下，电子医疗系统都必须为研究参与者提供与医疗卫生机构以及进行试验的研究者和研究人员直接接触的可能性。

2.6　使用第三方便捷支付

在合法合规的前提下改进以往补偿、赔偿支付时间较长的问题。在研究参与者补偿、赔偿支付方面，可以引入第三方来支付费用，比通过医疗卫生机构转账给研究参与者更快。还可以垫付检查检验费，让研究参与者不会因为缺钱检查而失去参与临床试验的机会。可以由提供支付业务的供应商提供应急预付金，避免因意外损害而无足够费用的研究参与者延误治疗。研究参与者不用预付款，直接享受申办者提供的交通服务的创新模式，但最好由第三方提供服务。

2.7　公平招募研究参与者和提高其依从性

数字健康技术也可能使互联网访问受限或技术使用能力低下的群体处于不利地位。申办者必须为那些因数字鸿沟而不可能参与DCT的老年人和弱势群体提供参加试验的其他选择，以便符合纳排标准的任何人都有机会参加。方案设计应尽可能减少研究参与者到临床试验现场访视的次数，节省时间和交通成本，提高其对试验方案的依从性。

2.8　数字健康技术的验证

实施DCT需要申办者、医疗卫生机构及第三方在前期投资数字健康技术设备，依赖数字工具收集大量数据。当前，大部分传感器、可穿戴设备等移动设备仍处于早期开发阶段，需要深入分析和临床验证。平台或应用应做好验证工作，并提供通俗易懂的用户指导，保证用户体验，应制定遇到问题时的快速响应措施并启动预案。

2.9　远程监查和电子知情同意合规化

申办者可以使用各种方法来监查，试验的监查计划应以申办者的风险评估为基础，应注意与DCT程序有关的任何独特方面。DCT的其他模块比如电子知情同意，结合罕见病的特殊性也有较大的突破。电子知情同意书越来越多地通过在线、电话和视频等多种方式获得，并成为许多临床试验的一部分^［7-8］。可以考虑以短视频辅助知情同意，帮助患者有效理解相关内容。

2.10　确保收集、传送和分析数据的安全性

在研究参与者家中或研究参与者就近的其他医疗卫生机构进行数据收集，通过可穿戴设备捕获数据，研究参与者远程提供电子知情同意、填写研究参与者电子日记卡、电子问卷。要保护好存储在连接设备和分布式渠道上的研究参与者的个人身份和健康信息，需要建立严格的数据收集和使用制度。大多数传统临床试验依赖本地防火墙系统或集中管理的云数据存储设施，完备的网络安全功能是DCT设计和执行的重要条件。

在应用与所有数据处理有关的基本标准时，处理与数据主体有关的数据时，必须特别注意是合法、公平和透明的。处理数据必须符合特定的、明确的和合法的目的。个人数据必须是充分的、相关的，并限制在收集数据的目的上，同时，必须有及时纠正或删除不准确数据的程序。数据必须以允许识别数据主体的形式进行存储，存储时间只限于完成处理数据的目的所需的时间，除非该研究参与者明确同意将数据重新用于未来的研究。必须保证个人数据的充分安全，控制者必须确保以适当的方式处理数据。为了允许重复使用现有的数据，避免无用的重复收集，还应该使数据变得可查找（findability）、可访视（accessibility）、可互操作（interoperability）和可重用（reuse）。

必须有相应的程序来确保数据在传输和管理过程中的完整性。存储在个人设备上的数据可以很容易地与其他个人数据（联系人、位置、麦克风、视频摄像头、购物等）联系起来。必须有足够的程序来保证对所有个人数据的有效保护。无意中的数据披露或故意侵犯隐私的风险远远超出了DCT的范围，与健康有关的信息可能导致职业、保险等歧视。为了减少这种风险，使用分布式账本、去中心化的数据库和区块链技术可能是有用的。

2.11　加强多方培训

应向利益相关者提供充分的培训。设计和实施DCT所有的医务人员（包括进行家访的人员）必须熟悉相关法律法规、相应技术及伦理准则的要求；研究参与者和医务人员，必须被告知和接受培训；伦理委员会成员应有职责意识和能力审查DCT。研究参与者和必要的照顾者，不仅应该得到使用电子健康技术的初步培训，还要在DCT的整个进展、演变、退出过程中得到持续的支持。

3　伦理审查的要点

伦理委员会的审查对临床试验的创新和数字化过程至关重要：伦理委员会的审查需要足够的评估标准和合适的监管框架。目前试验性医疗产品配送、远程监查的成熟度较高；移动医疗服务的成熟度较低，不能照搬有较大地区性差异的经验。在临床试验的生物样本、研究参与者信息中还会涉及人类遗传资源管理，也应满足法规要求。

3.1　符合以患者为中心的恰当DCT元素

应选择最适合的DCT元素，适合什么就用什么，一切基于研究参与者需求，应始终遵循这一理念。不是为了推行DCT而实践，要探索有利于研究参与者的DCT元素。如果使用数字健康技术，其外形应被研究参与者所接受，可能需要进行试验前的可行性和研究参与者接受性测试。例如，普通尺寸的智能手表对学龄前儿童可能不适合，有时彩色表带和有动物形象的表带可能更受学龄前儿童欢迎。

3.2　电子知情同意的合规、有效

任何形式的知情同意均应通过伦理审查。电子知情同意书可能是通过使用数字媒体（如文本、图像、视频、音频、网站等）向潜在研究参与者提供充分知情信息，并通过智能手机、平板电脑或计算机等获得书面知情同意书，该过程中的步骤包括信息交流，可能询问有关试验和签署的问题。电子知情同意书必须满足所有适用的关于知情同意书的监管要求。

电子知情同意的法规基础包括电子签名的法律认可性、研究参与者个人信息收集使用的合法性、隐私的保护、充分知情告知的证明方式等。此外，应关注电子签名对设备、网络环境、终端使用的要求均较高，可能不适用于所有研究参与者。应考量向更多研究参与者提供参加试验机会的同时，电子知情同意是否会带来研究参与者筛选的偏倚，是否存在因电子知情而拒绝研究参与者当面知情的风险。

3.3　安全性信息处理与报告

实时传递健康监测数据是DCT的优势之一。试验方案应规定如何评估和管理远程识别的不良事件，合同应描述如何为需要紧急或研究者亲自关注的不良事件提供医疗和护理。申办者和研究者有责任确保通过远程医疗进行的访问符合远程医疗法律。对于需要研究参与者报告的安全性信息，应充分告知和培训研究参与者，需要考虑特殊人群无法使用计算机系统，可以要求定期发送电子邮件或短信报告。研究参与者也应该有在需要时当面问诊的机会，且有及时联系到研究者的途径，应向研究参与者提供应急救助途径和及时联系研究者的通讯方式。研究者必须协调研究参与者所在地附近的设施和临床医生，提供经批准的当地医疗卫生机构和（或）临床医生的名单，以便在紧急情况下帮助远方的研究参与者解决可能的安全性问题。

传统临床试验中，采用当地实验室或影像学中心的结果，在非计划随访或不良事件后跟踪性随访中较常见。如果将当地实验室开展的某些检查检验作为整个DCT中的检查检验方法，需考虑资质、可靠性、一致性、结果追溯、完整过程数据收集、研究参与者费用管理等。不管安全性数据如何产生、收集、传输、储存，研究者均应及时查看。远程数据采集中，由申办者或其委托的第三方收集、处理、管理、存储源数据，应及时提供给研究者（除非方案中规定了不提供的原因，如破盲），因为数据与研究参与者医疗管理有关，且研究者需要履行其对数据管理的责任。审计追踪功能应向研究者开放，以监督数据输入与人员的授权。

3.4　数据收集的隐私保护

数字健康技术对生命体征的连续监测和其他状态评估是DCT主要数据来源之一。申办者应该通过措施保证记录数据产生于研究参与者，或方案规定的数据提供者。指纹或虹膜扫描仪等生物识别认证已用于在DCT中有效识别研究参与者。人工智能模型可以使用通过腕戴式可穿戴设备获取步数和心率等生物数据来识别特定用户，但在DCT中广泛应用之前，需要注意隐私和可用性。如果使用自动记录设备，应该确认仅收集试验相关且经研究参与者授权同意的数据，申办者不应获得研究参与者的可识别个人信息。

在家庭健康访视期间，医疗保健提供者可以将研究参与者的试验数据直接输入到电子来源数据库（如电子病历报告表），该数据反馈给相关网站或直接传入电子数据管理系统。临床结果评估可以在一个通用的计算平台（如手机、平板电脑或智能手表）上进行，称为电子临床结果评估（electronic clinical outcome assessment）。临床结果评估的类型包括临床医生报告的结果、研究者报告的结果、研究参与者报告的结果。

3.5　远程监查的合规性

远程访问和临床试验相关活动是使试验更方便、更容易为研究参与者所接受的重要策略。方案中应说明何时适合对研究参与者进行远程医疗访问，何时应让研究参与者当面访问。在每次远程试验访问中，研究人员应确认研究参与者的身份。

DCT利用数字技术和其他方法，使研究参与者能够进入临床试验，进行远程数据采集和监测，并在研究者和研究参与者之间进行交流。在DCT的监查中，对于研究参与者的方案依从性可能需要上门确认或疑问解答，因此，对于研究参与者知情同意、人员资质、记录的收集与保存比医疗卫生机构内监查的合规性挑战更高。在DCT中，远程监查中的原始数据溯源，较传统试验会更多地涉及研究参与者个人信息与隐私，应在保证研究参与者隐私安全的前提下慎重选择。可参考《基于源文件查阅的远程监查》执行^［9］。

3.6　家庭健康随访

DCT对研究参与者更方便，不需要必须去临床试验现场与研究者面对面才能参加临床试验。利用先进的技术和流程，如数字健康技术、远程医疗，为研究参与者在家随访提供机会，即支持研究参与者临床试验现场、居家、本地诊所等多场景的随访。如经过培训的移动医疗服务人员（如护士、医生、抽血人员）在方便研究参与者的时间和地点面对面评估。当地医疗保健提供者执行试验程序，如采血、生命体征检查和其他必要的试验评估。

3.7　生物样本管理

DCT中的生物样本的合规性涉及采集、暂存、运输、隐私保护、人类遗传资源管理等内容。医疗保健提供者指导研究参与者如何在自己家里收集尿液、唾液和粪便样本，然后送到中心实验室进行分析。生物样本的采集，特别是采血等有创性采集应满足医疗规定，虽国外已尝试让研究参与者在家自行采集血液样本^［10］，但用于支持医疗决定的生物样本检测也应符合医疗法规。美国食品药品监督管理局关于“生物分析方法验证的指南”特别提到了干血采样，强调了该方法的一些优点^［11］。居家采集的优势包括，与哮喘、偏头痛、流感等偶发事件相关的疾病领域，提供在事件发生时就近采集样本的能力；老年人、免疫力低下者、传染病患者等易感人群和高危人群，这些人群在公共场合可能会对自身或他人造成潜在危害。使用干血采样时，应要求监管机构提供反馈意见，作为开发计划的一部分。

3.8　试验性医疗产品的管理

试验性医疗产品管理是DCT元素中成熟度相对较高的部分，不是所有的试验药物或医疗器械均适合由研究参与者自行保管和使用。例如在早期临床试验阶段，安全性特征、稳定性数据未充分表征的药物，在常规条件下研究参与者在家中不适合自行服用的药物，包括给药前需要特殊配制的药物、有不良反应风险的药物、某些特殊给药途径的药物、用药后需要密切监测的药物。研究参与者需具备如何正确保存药物的必要知识，或接受相应培训。临床供应样品、供应品和未使用的试验性医疗产品可以直接从研究参与者家中或向家庭医疗卫生机构运送或收集，可以通过试验性医疗产品责任制跟踪系统进行管理。有复杂试验性医疗产品管理的试验（如基因治疗）需要现场访视。必须在研究者亲自监督下或在对研究者负责的研究人员的监督下对研究参与者进行试验性医疗产品管理。试验性医疗产品涉及复杂的管理程序；具有高风险的安全状况，特别是在用药后不久或处于早期开发阶段，因此安全状况还不明确，可能需要研究者在试验现场亲自监督。

在任何情况下，应满足管理试验性医疗产品的现有监管要求，并合规地记录。合规要求涉及处方、调配审核、配送、配送中研究参与者信息的使用、交接记录、数量清点、储存条件保证与记录、服用与记录、盲态保持、研究者对研究参与者服药信息的获知与保存、治疗依从性评估、应急与弥补措施预案、用药后安全性监测与应急处置、药物回收、避免无关人员接触试验药物等环节。

《临床试验质量管理规范》规定申办者负责向研究者和临床试验机构提供试验性医疗产品，研究者和临床试验机构对申办者提供的试验性医疗产品负有管理责任。配送服务的第三方多由申办者协助提供，但配送中的研究参与者信息等数据不应向申办者提供，应在合同中明确约定。申办者不应接触研究参与者信息，多国指南和建议中要求由研究者发出试验性医疗产品，因此建议由医疗卫生机构将试验性医疗产品配送给研究参与者，需要时申办者可以向研究者提供适当的协助。申办者应考虑试验性医疗产品的包装、运输和储存；研究者或受委托的研究人员必须控制分销商对试验性医疗产品的发放；应使用的程序，以退还或处理未使用的试验性医疗产品，以及如何记录这些程序。

国外上门护士的药物配送或配送到附近药房由研究参与者自提，可能并不太符合我国的医疗实际。已上市的对照药、合并用药等药物的存储与分发，需要满足《药品经营质量管理规范》要求。

根据试验性医疗产品的安全状况（例如，具有超敏性、滥用风险的一类药物）和试验类型（例如，剂量爬坡试验），申办者应根据试验性医疗产品的相关风险和研究参与者的基本状况，估计可能需要的医疗及护理的紧迫性和复杂性。研究者应采取措施，帮助确保研究参与者能够获得适当水平的当地医疗和护理。申办者应考虑医疗器械的类型、预期用途、使用说明，以及它是重大风险还是非重大风险医疗器械。

适合家庭使用的医疗器械（即非处方医疗器械），如果对研究参与者不构成重大风险，可能适合研究参与者在没有研究者直接监督下使用。对于不适合自用的医疗器械（即在医院或门诊护理环境中使用的医疗器械）或对研究参与者构成重大风险的医疗器械，应由合格的研究人员在研究者的监督下使用或管理。

3.9　培训计划

应对参与DCT的所有利益相关者进行充分的支持性技术培训。不限于研究参与者、现场工作人员、呼叫中心、申办者工作人员以及向监管机构和伦理委员会提交资料的人员。适用时，研究人员和研究参与者都应接受如何进行或参与远程医疗访问的培训。对研究人员进行DCT特有流程的培训，如远程安全监测和支持文件所需的程序。了解常见安全性问题和全天候安全监测的团队应随时准备回答和指导处理问题。

4　小结

DCT正给临床试验带来新的变革。DCT可以包括向研究参与者直接提供试验性医疗产品，在传统临床试验现场以外的地点和临近研究参与者居住的地方进行实验室检查和（或）仪器测试，以及由医务人员上门服务。必须坚持以患者为中心的理念，为申办者、医疗卫生机构和研究者开展临床试验提供便捷；必须充分保障研究参与者的安全和权益；必须根据临床试验的特点选用DCT元素，并在改善研究参与者的获得感、安全、权利和尊严与收集的数据质量之间取得平衡。DCT并不是复制或取代传统临床试验，临床试验的独特性与复杂性决定了每一个试验在方案设计上平衡传统临床试验与DCT元素，都需要根据试验的具体情况考量决定。一部分关键访视环节仍需要在临床试验现场进行，另一部分常规访视借助电子产品和移动软件等数字健康技术，在研究参与者家中或社区医疗卫生机构进行。DCT可获得传统临床试验中所缺少的真实世界信息，增加了使用新型临床试验终点来生成真实世界证据的机会，即可能改善现有终点并开发新的终点。适当的计划、试验方案和基于风险的分析，并让监管机构参与进来，有助于解决DCT面临的问题。与任何形式的临床试验一样，在DCT执行中研究参与者安全保护的基本原则不变，研究参与者的权益和安全永远是考虑的首要因素；申办者和研究者的职责不变，且不可相互替代；合规性要求不变，数据完整性和可靠性要求不变，也要确保从数据源到数据结果之间的可靠性。

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基金资助

2022年陆军军医大学人文社会科学基金重点项目“我市涉及人的健康相关研究伦理治理的现状与对策研究”(2022XRW02)

2020年度教育部人文社会科学研究青年项目“医患之间的心理授权及其对医患关系的影响研究”(20YJC840001)