我国临床研究受益评估指标框架的探讨与构建

Exploration and construction of an evaluation indicator framework for clinical research benefits in China

摘要

目的 构建临床研究受益评估框架，为临床研究受益评估标准的制定提供参考。 方法 采用德尔菲法开展专家咨询，并汇总计算评价指标均数、重要性得分、变异系数、协调系数等，筛选临床研究受益评估指标。 结果 选取了领域内23名专家进行函询，两轮专家积极程度均为100%，权威系数均≥0.90，肯德尔协调系数均<0.25（P<0.001）；参考指标均值和变异系数，并结合专家建议，最终形成一级指标2个，二级指标5个，三级指标8个的临床研究受益评估框架。 结论 构建的临床研究受益评估框架可全面评估研究受益，为合理确定研究风险受益比，以及开发量化的临床研究受益评估工具提供基础。

Abstract

Objective The aim is to construct an evaluation framework for clinical research benefits， and provide a reference for the formulate of evaluation standards for clinical research benefits. Methods The Delphi method was used to carry out expert consultation， and the mean， score of importance， coefficient of variation and coordination， etc. of evaluation indicators were summarized and calculated， to screen evaluation indicators for clinical research benefits. Results Twenty-three experts in this field were selected for correspondence， and their enthusiasm was 100% in both rounds， the authority coefficients were≥0.90， and Kendall’s coefficients of concordance were<0.25 （P<0.001）. By referring to the mean and coefficient of variation of the indicators， as well as combining them with expert suggestions， an evaluation framework for clinical research benefits was ultimately formed with 2 primary indicators， 5 secondary indicators， and 8 tertiary indicators. Conclusion The evaluation framework for clinical research benefits constructed in this paper can comprehensively evaluate the research benefits， as well as provide a basis for reasonably determining the research risk-benefit ratio and developing quantitative evaluation tools for clinical research benefits.

关键词

临床研究收益 / 风险受益 / 医学伦理 / 伦理审查

Key words

clinical research benefits / risk-benefit / medical ethics / ethical review

临床研究是验证和评估新的医学治疗方法、干预手段的关键步骤，包括开展疾病的预防、诊断、治疗和康复等研究活动，致力于产生和利用知识来改善患者健康，对人类的健康和医学进步有重要的社会价值。医学伦理学界将临床研究的受益分为两类：对社会有益处的研究以及对社会和受试者都有益处的研究^［1］。世界医学协会《赫尔辛基宣言》第8条提出：“尽管医学研究的主要目的是产生新的知识，但这一目的永远不能超越个体研究受试者的权益。”因此，医疗机构伦理委员会在临床研究风险与受益的权衡中，如何确定合理的风险受益比是一项极具挑战性的工作^［2］。近年来，《涉及人的临床研究伦理审查委员会建设指南》《科技伦理审查办法（试行）》《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》等系列法规文件的出台，明确了医疗机构伦理委员会的重要职责是保护研究参与者的个人权益和研究社会价值，促进了伦理审查的发展，但是我国临床研究伦理审查体系仍不够健全、审查能力参差不齐，对研究受益的认识与评估亦不充分^［3］。虽然美国学者安尼特·雷德提出了“风险获益评估七步框架”^［4］，为伦理审查风险和受益评估路径提供思考，但是各国医疗卫生机构对于临床研究受益认识存在差异。因此，我们应借鉴国际经验，提出适用于我国国情的临床研究受益内涵，为准确认识受益，合理确定风险受益比提供参考依据。

1　资料来源与方法

1.1　咨询对象

本研究共纳入23名医学伦理学专家、药学专家、临床医生等。纳入标准：①具有本科以上学历；②具有中、高级职称；③从事临床研究相关领域工作时间5年及以上且熟悉该领域；④自愿参加并能确保在规定的时间内参与咨询，能够科学、客观地提出建设性意见。排除标准：①缺乏专业知识，在相关领域的经验不足；②专家存在偏见或倾向于某个特定观点，扭曲其判断；③无法投入足够的时间和精力来参与咨询过程。

1.2　初步制订研究受益评估指标体系

在前期访谈资料的基础上，结合《药物临床试验伦理审查工作指导原则》《临床研究的基本原则和方法》《以患者为中心的药物获益-风险评估技术指导原则（试行）》等政策法规，初步拟定了临床研究受益评估指标初稿，包括2个一级指标，5个二级指标，8个三级指标。

1.3　德尔菲法

本研究以电子问卷的形式向专家发送《临床研究受益评估指标体系咨询问卷》，采用两轮德尔菲专家函询，专家根据Likert5等级评分方法，对各项指标的重要性和可行性作出判定，并对指标的熟悉程度和判断依据进行评价。

1.4　统计与分析方法

专家函询结果使用SPSS26.0统计学软件进行数据分析，抓取专家积极系数、专家熟悉程度（Cs）、专家判断系数（Ca）、专家权威程度（Cr）、重要性评分（\overline{x}±s）、变异系数（CV）、肯德尔和谐系数（W）等指标进行描述性分析。

2　研究结果

2.1　专家基本情况

本研究邀请了23名来自全国不同地区的专家，充分考虑了地区多样性，可以确保样本能够反映不同地区的实际情况和需求。各位专家致力于医学伦理学、临床医学、临床药学、卫生法学等领域研究，且长期从事该领域平均工作年限为15年，工作单位主要是医院和科研机构，详见表1。

2.2　专家积极程度

本研究两轮问卷均发放23份，回收有效问卷23份，两轮回收率均为100%，专家咨询问卷回收率≥75%，说明专家对本次研究较为积极。

2.3　专家权威程度

数据显示大多数专家在回答问题时都具备充分的判断依据，这些依据包括文献综述、实际工作经验以及之前的科研成果等。两轮专家Ca分别为0.97和0.98，这表明专家们在进行判断时具有较为严谨的科学态度和依据。Cs分别为0.83和0.88，根据公式Cr=（Ca+Cs）/2计算出两轮专家Cr分别为0.90和0.93，Cr均>0.7，说明专家的权威程度较高，在经过多轮讨论和交流后，对于问题的认识和理解更加深入，说明专家对函询内容有充足的判断依据，对各项指标熟悉，函询结果可靠。详见表2。

2.4　专家意见的协调程度

Kendall协调系数反映专家意见的协调程度，用Ｗ表示^［5］，两轮咨询中肯德尔系数在0~1之间；变异系数均小于0.25；经过W值的χ²检验，两轮P均<0.001，差异具有统计学意义，表明专家对各指标意见较为集中且协调性较高，详见表3、表4。

2.5　统计描述

根据SPSS 26.0统计分析结果显示，其中，专家积极系数=问卷回收数/问卷发放数×100%，本研究的的专家积极系数为100%，说明专家参与积极性高。通过对专家函询结果的统计分析，可以发现领域内专家对于本研究中指标的看法和意见存在一定的集中趋势，两轮咨询中肯德尔系数在0~1之间，协调性好。在两轮德尔菲法的调查中，专家们对指标的熟悉程度逐渐上升，计算得出两轮专家Cr分别为0.90和0.93，Cr均>0.70，表明专家权威程度较高。因此，本研究从多角度体现了构建过程的严谨性、方法科学性，符合构建指标体系的基本原则。

2.6　指标修改情况

两轮函询根据均值≥3.5且CV≤0.25的标准筛选指标，并依据专家的函询意见决定是否采纳，并对指标描述内容进行修改完善。

第1轮专家函询结果：调整指标1项，删除1项，新增1项。①增加内容：将“科学价值”维度下的“医学科学进步”调整到“社会价值”维度，理由是 “科学价值”指科学依据为后续研究提供佐证，对医学知识的增加和科学发展有贡献，医学科学进步属于社会价值范畴。②删除内容：删除“研究资助方”，专家普遍对“研究资助方”指标打分较低，认为研究资助方对临床研究的所有权、知识产权和研究成果的归属和享用存在一定的利益冲突，较难评价，故建议删除。③新增内容：在“科学价值”维度下新增二级指标 “获得科学的信息证据”，参考《纽伦堡法典》^［6］对临床研究的表述对其内涵做出相应修改。④其他修改内容：比如将“科学价值”的内涵修改为“研究能够产生可靠的有效的信息，实现研究目的。”

第2轮专家函询结果：综合专家意见和评分结果，所有指标均符合筛选标准。经过两轮专家咨询，共形成2项一级指标，5项二级指标，8项三级指标的框架，为后续实证性研究夯实基础，见表4。

3　讨论

本研究通过两轮德尔菲法构建临床研究受益评估指标框架，在构建过程中专家参与积极性高、意见集中度高、权威度高、协调性好，专家遴选满足人数及质量要求，保证了临床研究受益评估指标框架构建的科学性和可靠性，从多角度体现了受益评估的价值，为临床研究受益评估提供理论依据。

3.1　建立临床研究受益评估指标框架

“研究参与者受益”方面，共设二级指标2项，即生理受益、心理受益；三级指标包括治疗和改善疾病、提高生存质量或延长生存期、心理安慰和支持3项。“研究参与者受益”主要是指研究对研究参与者具有诊断、治疗、或预防的直接益处^［7］。表现在通过临床研究改善疾病、缓解疾病症状、对自身疾病的预后以及目前标准的治疗取得更深刻的认识而受益^［8］；得到更多的治疗机会和更便利的健康照顾，从中获得心理安慰，潜在获益；通过心理疏导、药物治疗、手术治疗等方式提高患者生存期和生活质量^［9］。当研究为研究参与者的未来福祉提供受益时，涉及研究参与者的伦理问题是复杂的，需要综合考虑多方面因素来评估研究受益。此外，需要对研究参与者进行充分的知情同意，确保他们了解参与临床研究的预期受益，并能够做出明智的决策。

“社会受益”方面，共设二级指标3项，即社会价值、科学价值、利益相关方受益；三级指标包括获得科学的信息证据、患者人群受益、医学科学进步、研究机构、研究者5项。“社会受益”是指研究促进了医学科学进步，对人类社会的整体福祉和健康状况所带来的积极影响^［10］，能够提供可靠的研究结果和结论来实现研究目的，对医学知识的增加和科学发展的贡献，即研究的科学价值；解决医学难题，改善同类患病人群和社会公众健康，这是其社会价值，二者不可偏废^［11-12］。当前临床研究的关注聚焦在其研究结果的科学价值和社会价值。然而，我们需要突破传统的社会受益认知，本文将机构、研究者等利益相关者受益纳入社会受益范畴，展现出了一个“大受益”的概念，这是一项创新。

3.2　为探索建立基于临床研究风险受益比的审查模式提供基础

本研究构建的临床研究受益评估框架全方面考虑了临床研究的实质性获益，增强了临床研究的透明度，能够帮助研究者、伦理委员更好地了解研究的可行性和实际效果。今后可探索建立基于临床研究风险受益比的审查模式，对研究涉及的风险与受益进行量化评分，并依据最终得分确定风险与受益大小。同时，界定临床研究风险和受益的阈值，参考风险矩阵法设计风险受益评估矩阵表，并制定相应风险受益评估等级评判准则，为研究风险与受益的衡量提供依据。基于临床研究风险受益比的审查模式能够增强各中心在伦理审查实践中对风险受益比的认识，减少伦理委员因主观直觉判断而产生的偏倚风险^［13］，为伦理审查质量评价提供客观、同质化的标准，有助于提升我国伦理审查质量与效率，为国家多中心伦理审查政策落地提供技术参考。

4　研究局限性

首先，本研究的前期资料来自专家访谈、文献研究及相关法律法规，尽管收集的资料涵盖范围广，但临床研究受益评估需要考虑多方因素进行持续性的综合评估，不同类型和规模的临床研究缺乏共性，具体的临床研究会根据其特定的目的和背景来进行评估，不同地区、医疗机构、伦理委员会和各专业领域之间的临床实践可能存在差异，这可能导致评估结果在不同环境中的适用性受限，对于指标筛选有所侧重，需进一步研究加以完善。其次，评估体系的构建依赖于大量的临床研究数据，本研究初步构建了临床研究受益评估框架，后续应将该框架转化为受益评估量表，并进行相应的信效度检验和实证研究，以检验指标体系效能。

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基金资助

国家自然科学基金青年基金项目“临床研究伦理审查风险与受益评估指标体系研究”(72104255)

中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目“基于卫生健康体系学的健康中国建设战略研究”(2021-I2M-1-046)

中日友好医院高水平项目“临床研究风险评估量表开发与应用研究——以呼吸领域项目为例”(2023-NHLHCRF-GLMS-14)