年轻女性肿瘤患者生育力保存的伦理思考

Ethical considerations on fertility preservation in young female tumor patients

摘要

随着妇科肿瘤发病率逐年上升及其年轻化趋势，生育力保存的需求日益增加。生育力保存技术在年轻女性肿瘤患者中的应用及其伦理、法律和心理层面存在一定挑战，技术的有效性和安全性，以及在实施过程中面临的伦理和法律问题，如患者生育力保存后的子代健康、患者生育自主权和冷冻生殖物料的处理等问题都待商榷。生育力保存不仅关乎技术和医疗，更涉及患者及其家庭的心理和情感需求。另外，关于生育力保存方面的法律法规需要进一步完善，以更好地保护年轻肿瘤患者的生育权益和提供安全的法律保障。

Abstract

With the incidence rate of female tumors rising year by year and its younger trend， the demand for fertility preservation is increasing. The application of fertility preservation technology in young female tumor patients， as well as its ethical， legal， and psychological aspects， posed certain challenges. The effectiveness and safety of the technology， as well as the ethical and legal issues faced in the implementation process， such as the health of offspring after preserving the patient’s fertility， patient reproductive autonomy， and the handling of frozen reproductive materials， were all open to discussion. Fertility preservation was not only related to technology and healthcare， but also involved the psychological and emotional needs of patients and their families. In addition， the laws and regulations on fertility preservation need to be further improved， to better protect the reproductive rights of young tumor patients and provide safe legal protection.

关键词

年轻女性 / 生育力保存 / 肿瘤 / 生育能力 / 生殖伦理

Key words

young female / fertility preservation / tumor / fertility / reproductive ethics

女性生育力是指女性孕育活婴的能力。生育力保存（fertility preservation，FP）是指通过手术、药物或实验室手段，对因生育能力下降或丧失导致不孕风险的患者提供帮助，保存其获得遗传学后代的能力的方法^［1-2］。近几年，肿瘤的发病率逐年提高，发病趋于年轻化。部分年轻女性患者在肿瘤确诊时未婚未育或已婚未育，而肿瘤的手术、放疗、化疗等治疗手段均会对患者的生育力造成重大伤害，导致生育力下降或丧失生育能力，这不仅对患者及其家庭造成生理、心理等多方面的影响，还可能影响肿瘤幸存者的生活质量，因此年轻女性肿瘤患者生育力保存应在抗肿瘤治疗前尽早开展。目前，生育力保存的需求日益受到大众的关注，先进的辅助生育技术也为生育力保存提供了技术支持。Woodruff^［3］在2005年提出了“癌症与生育力保存”（oncofertility）的概念，即在肿瘤治疗前进行药物卵巢保护、行卵母细胞、精子细胞、胚胎或卵巢组织的冷冻保存，在肿瘤患者治愈或可生育的情况下再利用辅助生育技术进行生育^［4-5］。目前，尽管我国规定进行生育力保存的各种要求及技术均遵守了我国现有的法律法规及原卫生部颁布的《人类辅助生殖技术管理办法》，并制定了《中国女性生育力保存临床实践中国专家共识》，但随着女性生育力保存的需求日益增加，在后续进行辅助生育时，生殖医学的专家和患者及家属常常会面临一些伦理困境^［6-7］。本文总结如下。

1　未婚妇女卵母细胞冷冻保存的有效性和安全性

目前，在世界范围内，卵母细胞冷冻主要用于试管婴儿过程中多余的卵子、社会原因导致的高龄妇女生育延迟以及肿瘤等重大疾病需生育力保存。不同国家和地区由于存在伦理、法律法规等方面的差异，卵母细胞冷冻实施的对象和技术方法也不同。卵母细胞冷冻主要包括两个方面：未成熟卵母细胞冷冻和成熟卵母细胞冷冻。未成熟卵母细胞可在女性月经周期任何时间获取，适用于不能耐受卵巢促排卵刺激和需立即进行放疗、化疗的恶性肿瘤患者。然而，未成熟卵母细胞体外培养的技术目前尚不成熟，没有完全应用于临床。相关研究显示，未成熟卵母细胞体外培养的成熟率及受精率均较低，临床活产率仅为8.9%，明显低于成熟卵母细胞冷冻^［8-9］。而随着胚胎实验室玻璃化冷冻技术的广泛应用，加之卵胞浆内单精子显微注射技术的日渐成熟，运用成熟卵母细胞冷冻技术的试管婴儿活产率得到了较大提高。研究显示运用成熟卵母细胞冷冻技术复苏后的试管婴儿存活率为80%~90%，累积活产率为33%^［10-12］。2013年美国生殖医学学会（American Society for Reproductive Medicine，ASRM）发布了《成熟卵母细胞冷冻临床应用指南》，该指南正式提出将“成熟卵母细胞冷冻技术”应用于辅助生殖技术的临床工作。目前国际上已有女性恶性肿瘤患者运用成熟卵母细胞冷冻技术进行生育力保存后行辅助生育技术-试管婴儿后成功妊娠并活产的病例报道^［13-14］。成熟卵母细胞冷冻虽适用于未婚的恶性肿瘤患者，但其临床应用目前仍面临的问题有：①由于卵母细胞冷冻技术临床用于女性生育力保存开展时间尚短，目前尚无充分的临床数据证实恶性肿瘤是否影响卵巢卵母细胞的质量。②目前关于肿瘤患者冻卵治疗后出生儿童长期随访的研究较少，对子代的影响尚不明确^［15］。③由于受卵子细胞冷冻解冻、受精及胚胎实验室培养等多重因素的影响，相关肿瘤患者接受试管婴儿助孕的临床数据表明，女性35岁前如需进行卵母细胞冷冻技术施行试管婴儿术，则需冷冻15枚成熟卵母细胞，获得一次活产的机会。35~40岁需冷冻16~25枚成熟卵母细胞获得一次活产，而年龄高至41岁以上，则需要冷冻40枚以上的成熟卵母细胞^［16］，这意味着高龄患者需承受多次取卵的痛苦和高额的经济费用。因此临床医生应根据患者年龄和家庭经济情况给出适当的治疗意见。④肿瘤患者冷冻卵母细胞后受孕的成功率可能低于非肿瘤患者，临床医师也应在冷冻卵母细胞前和患者沟通日后使用冷冻卵母细胞施行试管婴儿助孕失败的风险，做好冻卵患者的心理建设。⑤对于抗肿瘤治疗可以适当推迟的患者，成熟卵母冷冻最好在肿瘤放疗、化疗开始之前完成，从控制性卵巢刺激开始到卵子取出冷冻至少需要2~3周左右的时间，临床医生应严格把控肿瘤治疗的时间，肿瘤医生和辅助生殖医生需提前沟通，相互配合，提供合适的治疗方案。⑥取卵前促排卵治疗的过程中，患者体内雌激素处于超生理剂量的水平，这是否增加对雌激素敏感肿瘤（如乳腺癌等）患者肿瘤复发的风险和降低其生存率也是目前尚需进一步探讨的问题^［7］。⑦未婚的肿瘤患者冷冻卵母细胞后结婚，需借助辅助生育技术受孕，但如果婚前冷冻的卵母细胞和婚后进行试管婴儿助孕的医院非同一家医疗机构，就涉及冷冻卵母细胞的异地转运问题，目前我国尚无可遵循的此方面的法律法规。⑧肿瘤患者去世后，其冷冻卵母细胞的归属问题即父母是否可以继承孩子的冷冻卵母细胞及如何使用的问题，也是目前法律法规的盲区。

2　已婚肿瘤患者胚胎冷冻保存的有效性和安全性

目前，胚胎冷冻技术是最成熟的女性生育力保存技术。随着玻璃化冷冻技术的普及，胚胎冷冻技术成为不孕夫妇进行生育力保存的重要方法和常用手段，该技术更具经济性和简单化的特点，且冷冻胚胎的复苏存活率达95%，在临床获得稳定的成功率。已有研究^［17-18］证实，在移植成功率方面，冷冻胚胎复苏后与新鲜胚胎的移植成功率，并无明显统计学差异，胚胎冷冻时间的长短并不影响胚胎复苏移植后的活产率。在临床采用胚胎冷冻技术进行生育力保存时，需在取卵前运用超生理剂量的激素药物刺激卵巢以期获得可观的卵子和胚胎，因此胚胎冷冻技术对需要紧急治疗或对高雌激素敏感的恶性肿瘤患者则并不适用。目前我国《人类辅助生殖技术管理办法》规定，胚胎冷冻保存生育力只适用于已婚的肿瘤患者。因此临床医生对进行冷冻胚胎保存的肿瘤患者应及时告知相关伦理和法律风险：①应告知肿瘤患者日后进行冷冻胚胎移植妊娠率并非百分之百，妊娠率可能低于非肿瘤患者，有助孕失败的风险和概率。②移植冷冻胚胎成功妊娠后如乳腺癌等肿瘤患者有孕期肿瘤复发的风险并有因治疗复发肿瘤而需终止妊娠的风险。③患者如果离婚，现有法规规定单亲母亲目前无权移植冷冻胚胎，因而会丧失生殖自主权。④进行生育力保存的肿瘤患者离世后其储存胚胎所有权和处理方式的问题也需在进行生育力保存前做好备案。

3　卵巢组织冷冻与移植的有效性和安全性

近年来，卵巢组织冻存技术发展迅速。卵巢组织冷冻（ovarian tissue cryopreservatuion，OTC）是指通过深低温冷冻技术的方法，将完整卵巢或部分卵巢组织冷冻储存、长期保留。OTC具有不受年龄和婚姻状况的限制、无操作时限要求、无需药物进行卵巢刺激、不受月经生理周期影响、不延误恶性肿瘤患者的临床治疗。并且卵巢皮质保留了多个窦卵泡和窦前卵泡、可通过卵巢组织自体移植或分离卵泡行未成熟卵体外培养，成为成熟卵母细胞并进行辅助生育技术-试管婴儿获得胚胎受孕等优点，是青春期前患者和急需治疗的恶性肿瘤女性患者行生育力保存的最佳选择^［19-20］。临床上大部分该类患者以期在恶性肿瘤治愈后将解冻的卵巢组织移植回自体，实现恢复自身生殖激素分泌及生育两个功能。目前，卵巢组织冻存与移植技术正在积极开展中，为尽快推广卵巢组织冻存和移植技术在临床上的规范化应用，我国于2018年制定了《卵巢组织冻存与移植中国专家共识》。自2004年Donnez等^［21］首次报道通过卵巢组织冻存、移植技术出生健康婴儿的案例以来，至2018年，国际上已有150多名婴儿通过该技术顺利诞生，在健康状况方面，通过卵巢组织冻存与移植出生的新生儿与自然受孕出生的婴儿无统计学意义差异^［22］。且相关分析报告显示^［23］，卵巢组织移植妊娠后的活产和持续妊娠率为37.7%。在我国，首都医科大学附属北京妇产医院于2012年建立了中国首个人卵巢组织冻存库，2019年我国首例冻存卵巢组织自体移植后通过试管婴儿技术获得成功分娩。2020年首例冷冻卵巢组织自体移植后患者自然妊娠，并于2021年8月成功分娩，标志着我国在生育力保存的理论研究及临床技术方面均有新的突破，为年轻肿瘤患者生育力保存带来了新的希望。但卵巢组织冷冻移植也存在潜在的风险，尽管经过严格的病理检测，该类患者行卵巢组织冷冻时仍可能有残余的少量肿瘤细胞存在，在移植过程中仍可能将残存的肿瘤细胞植入患者体内，导致肿瘤细胞再次在患者体内植入、播散。相关研究^［24-25］预测有1%的概率可能导致移植冻存的卵巢组织后患者体内的肿瘤细胞再次传播，而白血病患者在转移冻存卵巢组织后肿瘤细胞再传播的风险最高。因此，卵巢组织冻存前肿瘤治疗医生和生殖科医生及实验室人员应在充分告知患者及家属医疗风险后共同讨论及商定治疗方案。

4　长期冷冻对卵子、胚胎的影响及子代健康问题

现代医学的进步使得卵子和胚胎的冷冻技术得以广泛应用，这为无法立即怀孕的女性提供了一线希望。但是，这种技术仍然伴随着一系列的挑战和未知因素。长期冷冻的卵子和胚胎在生理和基因层面可能会受到一定的影响。冷冻和解冻过程对细胞结构可能造成的改变不容忽视。细胞内部的微管结构和线粒体功能可能因此受损，这在细胞层面可能导致胚胎的早期发育受到不利影响。此外，有研究指出长期冷冻可能导致卵子内的某些细胞结构老化，从而影响其受精能力和后续胚胎的正常发育^［26］。这不仅涉及技术层面的问题，还涉及伦理层面的挑战。当患者面临是否选择卵子和胚胎冷冻技术时，她们需要深入了解这些潜在的风险，并与医生进行充分的沟通。同时，医生和医疗机构也有责任为患者提供充分、全面的信息，帮助她们做出明智的决策。此外，对于长期冷冻的卵子和胚胎，还有关于其使用后所诞生婴儿的长期健康状况的担忧。虽然大多数研究表明，使用冷冻卵子和胚胎进行助孕所得到的婴儿与使用新鲜卵子和胚胎的婴儿在健康状况上没有显著差异，但仍有必要进行长期的随访研究^［27］。

5　其他生育力保存技术

卵巢始基卵泡、窦前卵泡的体外培养，人造卵巢，诱导多功能干细胞分化为生殖细胞等技术^［28］，目前均处于实验室研究阶段。卵巢始基卵泡和窦前卵泡的体外培养技术是一种潜在的生育力保存方法，它允许从患者卵巢中提取并在体外环境中培养未成熟的卵泡。这种方法的优势在于，它可以避免对患者进行激素刺激，从而减少对患者健康的潜在风险。此外，这种方法对于那些由于肿瘤治疗需要迅速开始的患者来说，提供了一种快速且有效的生育力保存选择。人造卵巢是另一种创新的方法，它通过生物材料和生殖细胞的结合，构建一个模拟自然卵巢环境的系统。这种技术的目标是为患者提供一个可以产生成熟卵子的替代卵巢环境，这对于那些因医疗治疗而失去自然卵巢功能的患者尤其有价值。诱导多功能干细胞分化为生殖细胞的技术是一种极具前景的研究领域。通过将成年细胞重新编程为干细胞，然后诱导它们分化为生殖细胞，这种方法有可能为那些无法通过传统方法保存生育力的患者提供新的希望。例如，这可能包括那些因某些遗传疾病而无法产生生殖细胞的患者。

尽管这些技术仍处于研究阶段，但它们的发展为生育力保存领域带来了新的希望和可能性。随着研究的深入和技术的成熟，这些方法可能会为年轻的肿瘤患者提供更多的生育选择，但同时也引发了关于伦理、法律和社会接受度等方面新的讨论。

6　总结

总的来说，生育力保存关乎女性肿瘤患者在症状缓解或痊愈后是否能够生育后代，这直接影响患者的生活质量和社会关系。对于女性肿瘤患者而言，这无疑有着非凡的意义，也成为一项充满挑战、需要长期关注和研究的生殖热点。然而，在临床广泛应用这一技术的同时，普及生育力保存的利弊以及克服生育力保存所面临的一系列伦理、法律等问题仍至关重要。实施辅助生殖技术助孕不仅要尽量帮助患者获得后代，医务工作者还应考虑更加复杂的家庭关系所带来的伦理困境以及由此引发的各种后果，并与患者进行充分沟通和告知，使患者夫妇充分了解生育力保存这种助孕方式可能带来的相应后果。女性肿瘤患者行生育力保存时，应遵循有利于患者、知情同意、保守患者隐私及非商业化的伦理原则，充分保障患者及其生育的子代的权益。并在实施生育力保存的治疗前应与肿瘤科、放疗科、妇产科、生殖科和心理科等各学科的专家进行多学科诊疗模式，在与患者及家属充分沟通协商的情况下，为年轻患者制定出安全、个性化的诊疗方案，签署病情知情同意书，特别是对生育力保存者发生离婚、离世等意外情况下冷冻组织的所属权及处置方式予以明确。同时相关部门及社会也应关注生育力保存带来的医学和社会伦理问题，并在《人类辅助生殖技术管理办法》基础上进一步完善法律及规章制度，为年轻的女性肿瘤患者提供更多的生育机会和安全的法律保障。

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基金资助

上海市卫生健康委员会卫生行业临床研究项目“垂体降调节对提高卵巢功能减退的高龄患者冻融胚胎移植成功率的研究”(202240338)