研究型医院临床研究全流程质量控制的构建与运行

Construction and operation of whole-process quality control of clinical research in research hospitals

摘要

研究型医院开展的临床研究项目越来越多。通过对研究型医院开展的临床研究进行包括立项前、实施中、结题后等多角度、全流程的质量控制，可以及时识别临床研究中存在的风险或潜在风险因素，实时评估并解决质量问题，避免发生重大临床研究问题的可能性。研究型医院通过全流程质控过程中及时主动发现问题，确立协调机制、优化沟通流程，减少研究项目质量问题的发生，持续完善临床研究的质量管理体系，保证研究合规、数据完整准确，提升研究结论的可靠性。

Abstract

More and more clinical research projects are carried out in research hospitals.Through the multi-angle and whole-process quality control of the clinical research conducted by the research hospitals， including pre-project establishment， implementation， and post-completion， it can timely identify risks or potential risk factors in the clinical research， evaluate and solve quality problems in real-time， and avoid the possibility of major clinical research problems.Through whole-process quality control， research hospitals identify problems timely and proactively， establish coordination mechanisms， optimize the communication process， reduce the occurrence of research project quality problems， continuously improve the quality management systems of clinical research， ensure that research is compliant， data is complete and accurate， as well as improve the reliability of research conclusions.

Graphical abstract

关键词

研究型医院 / 临床研究 / 质量控制 / 流程管理 / 伦理审查

Key words

research hospital / clinical research / quality control / process management / ethical review

研究型医院注重临床诊疗与科学研究的有机融合。在临床诊疗的实践过程中发现问题，凝练出基础医学研究内容，通过基础医学研究的积累以及临床研究的病例观察，再将取得的研究成果应用于疾病的诊断、治疗和预防，持续提高医疗机构的临床诊疗水平。研究型医院需要重视科技创新能力的提升，完善科技创新机制，增加科研产出，提升核心竞争力。专业的研究团队人员、先进的仪器设备配置、充足的研究经费支持等，是研究型医院建设的必要条件。高质量的临床研究是获取可靠研究结论，得到循证医学证据的重要途径。

目前，研究型医院开展的临床研究项目越来越多，在项目的管理过程中，需要建立系统性、有计划的措施，保证临床研究合规，并符合相关的质量要求。质量保证（quality assurance，QA）和质量控制（quality control，QC）是质量管理的两个重要内容^［1］。为持续提高临床研究的质量，研究型医院对临床研究进行立项前、实施中、结题后等全流程多个时间节点的质控，保证研究合规、数据完整准确，提升研究结论的可靠性^［2］。

1　临床研究全流程质量控制

1.1　立项前质量控制

长期以来，国家财政资助项目在项目的立项申请、项目的开展执行过程中，对科研伦理的考量较少^［3］。近年来，随着国家对临床研究的重视，医疗机构开展的临床研究项目迅速增多。越来越多尚未得到国家财政资助的研究者发起的临床研究（investigator initiated trial，IIT）在医疗机构开展。IIT的研究类型复杂多样，在具体实施过程中暴露出研究方案设计撰写、项目管理、伦理审查、经费使用等多个环节的问题，均是由于缺乏项目内部监督机制产生的^［4］。

前馈控制（feed-forward control）是较为理想的方式之一，因为它在问题出现之前采取管理行动从而预防问题，而非进行事后的损害弥补^［5］。研究型医院将质量控制的关口前移至临床研究的立项前，有助于从研究方案设计的科学性、伦理性、可行性，研究数据的真实性、收集的规范性，受试者保护的具体措施等多个方面进行审查，切实提高临床研究的质量。

在临床研究的立项前质量控制过程中，依据研究的项目来源（见表1），针对共性问题和研究的风险点，进行有效的分类管理，可以提高临床研究管理的质量和效率。申请药品注册而进行的药物临床试验^［6］，以及申请注册而实施的医疗器械（含体外诊断试剂）临床试验^［7］遵照国内相关监管法规，质量控制的体系和流程相对完善。在医疗机构开展的临床试验，虽然接受临床试验机构办公室（机构办）、申办者对试验过程进行监查和稽查、各级药监部门的监督检查，在质量体系文件管理、场所与设施设备和组织机构与人员等环节仍可能存在问题^［6］。在研究型医院中，随着医务人员对临床研究重视程度的增加，IIT项目数量激增。相比于以申请注册为目的的药品/器械临床试验，IIT项目的经费及资源配置相对不足，质量控制体系尚未完善，研究质量难以保证。因此，研究型医院对IIT研究项目进行全流程质量控制，对研究的流程进行规范化管理、提高研究质量是尤为重要的。研究型医院需要通过构建本机构的临床研究质控机制，规范机构内机构办、科研处等临床研究相关管理科室的制度及标准操作规程（standard operation procedure，SOP），按照其工作职责对机构内开展的临床研究项目进行有效监管，确保本机构承担的、在机构内实施的所有涉及人的生物医学研究项目都提交伦理初始审查、跟踪审查和复审。

1.2　实施中质量控制

1.2.1　质控关注重点要素

在临床研究开展过程中，首先应该考虑的是受试者的人身安全和健康权益，研究风险与受益比例应当合理，尽可能避免受试者受到伤害。医疗机构开展的临床研究，医生、护士及医技人员是临床研究项目的具体实施者，是保证临床试验质量及受试者安全和权益的直接责任人和关键主体^［7］。医疗机构通过有效的培训措施，持续提高临床研究团队中每位研究者的科研伦理意识^［8］，主动提交并接受跟踪审查，是保护参加临床试验受试者的安全和权益的重要环节。

在临床研究的具体实施过程中，需要做到受试者的选择公平、合理，研究相关的干预免费，受试者在受试过程中支出的合理费用应给予适当补偿。在临床研究的全过程中，受试者的隐私应得到切实保护，受试者个人信息的储存、使用及保密措施情况需要如实告知受试者，未经授权不得将受试者个人信息向第三方透露。受试者参加临床研究时，如受到损害，应当得到及时、免费的治疗，并依据法律法规及双方约定获得赔偿。对于参加临床研究的特殊人群受试者（如儿童、孕妇、智力低下者、精神障碍患者等），应当予以特别保护。上述伦理原则及其包含的具体内容，是临床研究具体实施过程中每位研究团队成员应该了解的，是一名临床科研工作者应该熟悉掌握并应用在日常临床研究开展全过程中的。研究者在临床试验开展的过程中，需要时刻按照法规要求，严格遵守伦理原则，才能有力保障受试者参加临床研究的安全和权益。

1.2.2　质控实施具体环节

项目启动后，项目管理部门（如机构办、科研处等）按照临床研究项目的类别和风险程度，依照项目管理的SOP，进行临床研究项目的质控检查。

以注册为目的的药物/医疗器械临床试验，质控小组的组建及试验开展的各个阶段进行质控的机制比较完善，质控后形成的质控报告在项目文件夹存档，机构办的质控员会对临床试验质控中记录的问题，跟进项目的研究团队对相关问题的整改情况。

科研课题在项目申报等立项前的管理比较完善，但在项目具体实施过程中，管理科室（科研处）对项目的质控不及时，往往只是收集中期报告。在课题进行过程中，出现研究者对研究方案的修改、违背，甚或是严重不良事件，报告的机制和流程尚待强化和完善。

IIT项目的研究，在进展过程中，更是面临着项目管理不到位、质控缺失等实际问题。因此，医疗机构在IIT项目的实施过程中，需要通过制定项目质控计划，建立规范性、可操作性的SOP，对IIT项目进行有效监管，及时发现项目可能存在的问题，并予以反馈和解决。

1.2.3　伦理审查质控反馈

涉及人的临床研究在项目立项后，需要获得伦理委员会的审查和同意，然后才可以开展临床研究。按照伦理委员会对项目跟踪审查的管理要求，项目研究者按照伦理委员会的伦理审查意见中规定的定期跟踪审查频率，提交研究进展报告。

在临床研究项目管理过程中，通常是在伦理委员会审查项目研究进展报告中，发现项目出现修正方案、不依从/违背方案、严重不良事件，或是暂停/终止、结题等情况。伦理办通常会联系研究者，按照相应的跟踪审查类型，提交伦理审查申请报告，如涉及项目管理科室或是立项基金部门的审查批准，需要主要研究者联系上报获批。伦理委员会开展的有因实地访查或无因实地访查，均是发现识别临床研究中项目进程、研究者职责、风险把控、文档规范管理、受试者安全及权益保护等工作中存在问题的有效手段。

1.3　结题后质量控制

临床研究管理科室对医疗机构开展的项目进行试验文档的质控抽查。机构办立项管理的项目，在临床试验结束后，研究团队需要按照机构办SOP中规定的归档文件清单，对试验涉及的资料文档进行整理，移交至档案管理员审核，并在医疗机构的临床试验专用档案室保存。临床试验项目的资料保存、借阅等需要由专人管理。科研课题的管理，研究项目的材料通常在临床科室，由项目团队自行管理，项目材料的归档、存档的流程及保存条件，尚待进一步规范。因此，研究型医院临床研究质量的提升及管理的规范，需要强化研究项目团队中每位研究者的质量意识，提高参与临床研究人员主动识别研究中的问题和潜在风险、积极沟通、主动寻求帮助的能力。

2　质量控制反馈及沟通机制

2.1　确立协调机制

分析质控结果，探讨相关问题产生的原因，是针对性优化临床研究的质量管理体系，提升研究质量的重要手段^［9］。通过质控发现，以问题为导向实现临床研究的持续质量改进（continuous quality improvement，CQI），切实保证受试者的权益和安全，需要建立在研究型医院与临床研究相关的各个部门、委员会、临床专业科室顺畅有效的协调机制上^［10］。研究型医院需要从医疗机构的层面制定临床研究管理体系，如伦理审查体系/受试者保护体系（human research protection program，HRPP）的管理规范，明确医疗机构的职能管理部门、伦理委员会和办公室、临床专业科室和研究人员应履行的相关职责，尊重参加临床研究受试者/潜在受试者的自主意愿，遵守有益、不伤害以及公正的原则。研究型医院构建可靠的、契合医疗机构实际情况的临床研究相关制度规范和具有可操作性的SOP，可以协调临床研究全流程与各环节各部门之间的关系，明确各自的职责与权限，规范各项工作，保证临床研究在本中心顺利有效开展，提高临床研究的质量及临床试验获得数据的科学性、真实性、可靠性，维护受试者的安全和权益（见图1）。

2.2　优化沟通流程

研究型医院对在本机构开展的临床研究实施全流程质量控制的过程中，往往涉及多个部门间的有效协作、顺畅沟通。因此，优化临床研究全流程管理及质控反馈的流程，是提高解决问题的效率和效果的重要手段。研究型医院负责临床研究的管理部门，在制度和流程方面，持续优化项目立项、伦理审查、规范实施、持续监管、有序结题等环节。通过项目管理部门（例如，机构办、科研处等）与伦理委员会积极沟通，确保立项合理，所有医院承担的，以及在院内实施的涉及人类受试者（包括利用可辨认身份的人体材料或数据）的医学研究，均通过伦理委员会审查，获得同意后开展临床研究。

在临床研究中加强全流程管理，缩短项目在各环节的等待时间，顺畅各环节间的衔接互动。在研究型医院建设的过程中，需要持续加强临床研究中各类人员的理论及实践能力的全方位培训，提高他们在临床研究任何环节主动发现问题、识别风险、反馈报告的能力。临床研究项目管理人员通过质控及反馈结果，寻找问题的来源，采取相应的对策，实时掌握临床研究的项目进展及潜在风险，便于及时补漏纠错。

加强项目管理科室工作人员与临床研究团队间的沟通。在临床研究申报前、立项后、实施中、结题前等各个时间节点，项目管理科室人员要主动告知研究团队人员临床研究本环节的要点，下一环节的准备材料等相关信息，有利于研究人员规范科研行为、规划项目有序开展。例如，科学性审查前置于伦理审查的医疗机构。在项目立项后，负责立项管理的科室（如科研处或机构办）可以告知项目联系人，在伦理初始审查前，需要提交科学性审查，则有利于研究者规划项目的进展，减少对伦理审查申请材料要求过多、审查耗时长、步骤繁琐等方面的抱怨。在伦理委员会审查临床研究项目，传达同意该项目开展的意见时，如果伦理秘书/工作人员口头或邮件、微信等方式提示研究者、项目联系人按照伦理批准的定期跟踪审查频率，提交伦理定期跟踪审查申请，可以减少后期因项目团队人员忽略提交跟踪审查的情况。在项目管理科室开展的质控过程中，如发现任何研究方案修订、不依从/违背情况、严重不良事件、安全性事件，质控团队需要与伦理委员会沟通，跟踪审查进展，加强项目管理科室、伦理委员会和研究者间的沟通反馈。

3　结语

研究型医院是医疗机构发展的新模式、新理念^［11］。通过对研究型医院开展的临床研究进行全流程质量控制，可以及时识别风险或潜在风险因素，实时评估并解决质量问题，从而避免发生重大临床研究问题的可能性。通过全流程各环节的质控，研究型医院能及时主动发现问题，预防其发展成为实际的质量问题，减少研究项目质量问题的发生，持续完善临床研究的质量管理体系，提高临床研究的试验质量。

通过全流程质控体系建设，研究型医院可收集临床研究各利益相关方（stakeholders）的合理诉求及质控中发现的风险因素，并采取恰当的整改措施，及时完成整改，解决相关问题。研究型医院通过质控的效果评估，分析问题产生的根本原因，持续优化研究型医院对临床研究项目的管理制度和流程，定期评估质控的效果，完善项目质量管理和质控体系。在研究型医院的建设中，基于临床研究项目的实施难点及风险点，对医务人员进行针对性培训，普及风险解决的预案和措施，有效发挥科研伦理培训对临床研究实践的作用。通过研究型医院建设，能够在基础医学、药物研发、临床医学之间建立有机联系，把基础研究获得的知识、成果快速转化为临床上新的治疗方法，从而促进医学科学的进步。

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基金资助

北京市医院管理中心2021年北京市属医院科研培育计划项目“中医医联体模式下临床研究HRPP体系建设及效果评估”(PG2021019)

首都医科大学2023年教育教学改革研究课题“中医临床方法学与流行病学混合式教学模式课程建设”(2023JYY323)

2021年度北京中医药大学教育科学研究课题“中医药临床专业学生科研伦理素养提升研究”(XJY21108)