伦理协作审查与互认模式的实践

The practice of ethical collaborative review and mutual recognition model

摘要

随着越来越多的多中心、跨领域合作医学研究开展，建立高质量、高效率的伦理协作审查与互认制度是多机构研究的必然需求，也是落实国家相关政策的必然之举。基于深圳市伦理协作审查与互认工作实践，通过分析国内伦理协作审查与互认工作的现实挑战，提出保证审查同质性与高效性，需要政府部门牵头，建立伦理审查联盟，明确职责权利，并从实际需求出发、制度先行、有效沟通，共同推进伦理协作审查与结果互认，旨在为我国同行推动跨机构研究的伦理协作审查与互认工作提供借鉴与参考。

Abstract

With the development of more and more multi-center and cross-field cooperative medical research，the establishment of high-quality and efficient ethical collaborative review and mutual recognition systems is an inevitable demand for multi-institutional research，and an inevitable move to implement relevant national policies.Based on the work practice of ethical collaborative review and mutual recognition in Shenzhen，by analyzing the practical challenges of ethical collaborative review and mutual recognition in China，this paper proposed that to ensure the homogeneity and efficiency of review.Government departments need to take the lead，establish an ethical review alliance，and clarify responsibilities and rights.Based on actual needs，system first，and effective communication，ethical collaborative review and mutual recognition of results could be jointly promoted，aiming to provide a reference for our counterparts in China to promote ethical collaborative review and mutual recognition of cross-institutional research.

Graphical abstract

关键词

伦理审查互认 / 多中心临床研究 / 伦理协作审查

Key words

ethical review mutual recognition / multi-center clinical research / ethical collaborative review

近年来，现代医学技术手段的广度与深度发生了巨大变化，我国卫生健康领域科研创新加速活跃，开展多中心、跨领域、跨学科合作医学研究越来越多。我国医学研究伦理审查体系以机构审查为基础。然而，如果仍然按传统模式，各研究机构都对同一个项目进行重复伦理审查，不仅增加了研究发起者和研究团队负担，也使得多家参加机构均需要投入资源及时间，导致多中心项目通过伦理审查耗时长、效率低，也耗费伦理审查资源。深圳开展临床研究和伦理现状调研时，医药企业和研究者普遍反映，多中心临床试验伦理审查周期过长、审查标准不统一、流程不一致等问题^［1-2］。

围绕“如何提升多中心研究伦理审查质量和效率”这一问题，国内外业界纷纷出台政策，鼓励探索多中心临床研究更高效的伦理审查模式，如中心伦理审查、单一伦理审查、区域伦理等模式。如早在2006年，美国健康与人类服务部以及食品药品监督管理局联合发布《多中心临床试验的中心伦理审查指南》。2016年，美国倡导多中心临床研究采取单一伦理审查模式，美国国立卫生研究院（National Institute of Health，NIH）明确规定，凡是NIH资助的研究项目必须采取单一伦理审查模式，并建立基于信息化平台的伦理委员（SMART IRB）联盟模式，全美已有包括哈佛大学、耶鲁大学、杜克大学和霍普金斯大学等522家著名高校和独立伦理审查委员会加入SMART的审查体系中，有效推进了单中心伦理模式的落地。2020年，美国联邦受试者保护通则要求多中心临床研究采用单一伦理审查模式。英国卫生部成立了“全国伦理研究服务体系”，多中心项目的伦理审查，由课题负责人向指定的一个伦理委员会递交并接受审查，也确保了伦理审查的便捷性。瑞士区域伦理委员会由政府任命，接受政府的监督和管理，各区域间伦理委员会审查结果互认，多中心项目的伦理审查材料递交给主审以及相关区域伦理委员会审查，主审区域伦理委员会有决定权，综合意见后做出伦理审查结论。2016年10月，原国家卫生和计划生育委员会发布的《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》规定“多中心研究可以建立协作审查机制，确保各项目研究机构遵循一致性和及时性原则。”2017年10月，中共中央办公厅、国务院办公厅印发了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，提出“在我国境内开展多中心临床试验的，经临床试验组长单位伦理审查后，其他成员单位应认可组长单位的审查结论，不再重复审查。”深圳市生物医学伦理审查委员会经广泛调研和征求意见，在深圳市卫生健康委员会与市场监督管理局的指导下，于2020年发布成立“深圳市医疗器械临床试验伦理协作审查联盟”倡议书，2021年，进一步扩大了协作审查与互认范围到具备药物、医疗器械临床试验备案机构资质的机构。通过成立注册类药物、医疗器械伦理审查结果互认联盟的方式，推动深圳市各临床试验机构建立伦理审查结果互认机制，共同提高伦理审查质量和效率，旨在为生物医药企业提供更高效的伦理审查服务。2022年3月，中共中央办公厅、国务院办公厅印发的《关于加强科技伦理治理的意见》提出了“逐步建立科技伦理审查结果互认机制”。2023年2月，国家卫生健康委员会、教育部、科技部、国家中医药局联合印发了《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》，提出“在多个机构开展的研究可以建立伦理审查协作机制，确保各机构遵循一致性和及时性原则。牵头机构和参与机构均应当组织伦理审查。参与机构的伦理审查委员会应当对本机构参与的研究进行跟踪审查。”随着我国科技创新投入的持续加大和生物技术的迅猛发展，高等学校、科研院所、企业等也越来越多地参与到医学科技创新中。新法规积极推进统一的伦理审查制度体系建设，并为多元化机构提供统一的伦理审查制度。因此，建立伦理协作审查与互认制度是多中心研究的现实需求，也是落实国家政策的必然之举。

1　推动国内伦理协作审查与互认制度的挑战

自2017年开始，全国各地都在积极落实国家相关政策，努力探索建立各区域的伦理协作审查与互认制度，但形成常态化的成功运行模式并不多。究其深层原因，还是在相关部门支持、制度保障、机构积极性、协作审查机制及权责界定不清等方面面临现实困难与挑战。

1.1　相关部门实质性支持较弱

我国仅从法规层面提出了协作审查以及伦理审查互认理念，但目前多是以松散的学会组织机构联盟形式推动^［3-9］。一种由各地药学会、医学会等行业协会牵头并虚体运行，例如，广东省药学会药物临床试验伦理审查联盟是由61家广东省药学会的相关成员单位加入。另一种由相关部门批准建立，委托实体机构运行，如浙江省临床试验伦理协作审查联盟是在浙江省卫生健康委员会的领导与支持下，由浙江省医学研究伦理管理办公室组织牵头，21家省级医疗单位联合发起并成立；山东省药物临床试验伦理审查互认联盟是由山东省药品监督管理局与山东省卫生健康委员会联合发起，包括16家医疗机构。上海临床研究伦理委员会联盟是在上海申康医院发展中心临床研究促进发展中心推动下，成立市属36家市级医院临床研究伦理委员会联盟，开展医院间伦理审查互认工作。2020年12月1日，在北京市卫生健康委员会召开的“北京地区医学研究伦理审查能力建设工作会暨学术研讨会”上，北京市医学伦理审查互认联盟宣告成立。北京市医学伦理审查互认联盟平台、《北京市医学伦理审查互认联盟工作规则（2020年版）》同步推出。北京市卫生健康委员会组织推动成立北京市医学伦理审查互认联盟，支持联盟成员单位间遵循统一的工作规则，按照统一的审查频次和审批时间，对多中心的临床研究伦理审查开展互认工作，以有效避免重复审查，为企业和研究者节省等待时间，加快新药械研发进程。目前，北京市医学伦理审查互认联盟在北京市卫生健康委员会推动下，已有63家成员单位加入。

1.2　缺乏具体的实施细则与推动举措

协作审查的顺利开展离不开有效的机制、制度、流程和必要的人员、经费和设施的保障。虽然我国从法规层面提出了协作审查以及伦理互认理念与原则，但是，具体的协作审查工作程序要求、参与各方职责划分、各个环节及审查时限、审查质量控制、文件要求及沟通机制等欠缺，导致协作审查互认难以实质性推进。另外，需要各方主动作为，如北京市医学伦理审查互认联盟制定伦理互认推进计划，并形成统一制度与提交流程，开展北京市医学伦理审查互认现场督导以及联盟成员单位开展互认项目统计等，才使得联盟开展了实质性的工作并取得良好进展。

1.3　医疗机构积极性不高

协作审查与互认模式是从申办者或资助方角度出发，旨在提高多中心项目审查效率，但各医疗机构伦理委员会普遍积极性不高。首先，机构作为审查的责任主体，最关注的是风险与审查质量。目前各机构伦理委员会审查能力参差不齐，缺乏统一的注册和认证制度，审查能力及公信力缺乏衡量标准，审查标准的一致性和同质性差。其次，担心协作审查会增加风险。调查研究^［10］表明，65.1％的机构不接受中心伦理审查，其中超过80％的单位是因为无法评估伦理审查的质量而提出需单独审查。国内目前方案仍然存在较多质量问题，但临床研究方案是伦理审查的关键点，如参加机构伦理委员会的单位对研究项目不再进行审查，担心对试验项目的审查质量不过关，存在本中心不了解情况，会增加风险。再次，增加机构工作量。为了适应多中心项目的伦理审查结果互认，机构伦理委员会需要相应调整或修改工作流程及表格。另外，要参与各方沟通并配合整体项目审查进度与要求。最后，减少机构发展机会。如过分依赖主审单位，参加单位就会失去伦理审查能力提升机会，不利于自身团队能力建设。

2　深圳市伦理协作审查与互认的实践

2.1　政府出台相关引导政策并实质性推动

为了助力药品、医疗器械创新的临床试验，协作审查与互认的有效推进不仅需要政府宏观政策，更需要主管部门或行业组织统筹协调，提供充分和必要的支持。医疗器械研发、创新及转化在深圳具有重要的战略地位和广阔的发展前景，为贯彻落实市委、市政府关于促进生物医药产业集聚发展的战略部署，深圳市卫健委遵循自愿、互信、共同发展的原则，为具备药物、医疗器械临床试验备案机构资质的机构建立联盟，组织座谈并发布工作指引，搭建信息化平台。2022年7月，深圳市卫健委在《关于提升深圳市医疗卫生机构临床研究能力的意见》中提出，“建立深圳市注册类多中心临床试验伦理审查互认联盟，加速多中心临床试验伦理审查效率”，设立实体的联盟办公室并拨付运行经费。

2.2　制度先行

首先，深圳市卫健委依据国内外法规，对受理范围、各方职责及工作流程等作了具体要求，发布了《深圳市注册类药物、医疗器械多中心临床试验伦理审查互认联盟工作规则（试行）》和《深圳市注册类药物、医疗器械多中心临床试验伦理审查互认工作指引（2021版）》两个工作文件。细化了工作程序要求、职责划分、审查时限要求、统一文件及模板等，指导成员单位规范开展伦理审查和结果互认工作。

2.2.1　明确协作审查范围

适用于按照同一研究方案，在1家以上的联盟成员单位间开展多中心研究项目的初始审查与修正案审查，后续其他跟踪审查仍由各机构负责。

2.2.2　明确联盟成员单位资格及主审单位条件

联盟成员单位为本市取得药物、医疗器械临床试验机构资质，且具备开展临床试验条件的医疗卫生机构；联盟成员单位具备以下条件可称为主审单位：①医疗机构需具备三级甲等医院资格，公卫机构需为市级公共卫生机构；②药物临床试验项目主审单位应取得临床试验机构资质3年以上（按照首次现场核查通过时间算），医疗器械临床试验项目主审单位应取得临床试验机构资质2年以上（按照首次现场核查通过时间算），且在省药监部门现场核查时未发现严重问题；③药物、医疗器械临床试验项目主审单位伦理委员会应相应完成药物或医疗器械临床试验项目伦理会议查10项以上，且至少含1次不同意或修改后同意决议情况；④主审单位伦理委员会应运行规范，已在执业登记机关完成机构伦理委员会备案并在国家医学研究登记备案信息系统完成备案登记，定期开展内部或外部质量评估，且深圳市医学伦理督导评估时未发现严重问题；⑤主审单位伦理委员会应在过去3年中，未发生过关于临床试验及伦理审查方面的不良影响事件。根据以上要求公布了第一批联盟成员名单及主审单位名单。

2.2.3　明确各相关方职责

联盟单位、主审单位资格及申办者/发起者责任，联盟成员单位要按照国家法律法规、《深圳市涉及人的生物医学研究伦理审查规范》（DB4403/T86-2020）及工作规则开展多中心临床试验伦理审查结果互认工作，优化伦理审查工作流程，更新本单位的伦理委员会工作制度及标准操作规程，确保伦理审查同质化。多中心临床试验项目伦理审查的主审伦理委员会和参与单位及其伦理委员会均承担该项目本单位受试者保护的主体责任。项目开展中如出现损害受试者权益或安全问题，本单位临床试验项目管理部门、伦理委员会，相关工作主要负责人、研究者等处置相关事件的职责和程序不变。

2.2.4　明确管理架构

在深圳市生物医学伦理审查委员会设立联盟办公室，制定《联盟伦理审查互认工作指南》，及时跟进审查结果互认工作情况，管理成员单位的进入和退出事宜，协助成员单位明确沟通程序和联系人，指导开展伦理审查互认，开展伦理审查结果互认研究和交流，承担协作审查与结果互认相关的日常工作等。

2.2.5　明确工作流程

建立主审单位与参加单位的协调与沟通流程，促进协作审查工作进行。主审单位对申报审查项目进行会议审查，并邀请参加单位的伦理委员会主审委员或秘书参加。主审伦理委员会在正式受理项目15个工作日内出具伦理审查意见，自批准后3个工作日内出具伦理审查批件。参与单位收到主审伦理委员会伦理审查批件后，应在正式受理项目后5个工作日内完成本单位的伦理审查，审查形式建议采取简易审查，批准后于3个工作日内出具本单位伦理审查批件。

联盟成员单位要按照工作规则开展多中心临床试验伦理审查结果互认工作，优化伦理审查工作流程，逐步统一伦理审查文本格式，确保伦理审查同质化。

2.3　建立有效运行模式与沟通机制

深圳市伦理审查互认联盟自成立以来，申办方和参与单位在联盟办公室的协调下，按照工作规则有序、及时开展伦理审查。伦理审查互认工作主要分为三个阶段（具体工作流程详见图1）：

第一阶段为项目受理前的沟通。申办方首先应确定项目组长单位是否为联盟成员单位且符合主审单位条件，是否具备该项目相关的审查职能，如以上都符合则该单位相应伦理委员会即为本项目主审伦理委员会。如组长单位伦理委员会不是联盟成员或不符合主审条件，则在联盟成员内选择并指定参与本项目，且符合主审条件的单位担任伦理审查的主审单位。确定主审伦理委员会后申办方应联系各参与单位伦理委员会，书面告知该项目主审伦理委员会并取得参与单位伦理委员会的书面确认。申办方/CRO组建 “项目伦理审查沟通工作微信群”，用于项目伦理审查相关工作的在线沟通。群成员应由项目的申办方/CRO、主审伦理委员会、各项目参与单位伦理委员会以及联盟办公室的代表组成。

第二阶段为项目的初始审查。申办方向主审伦理委员会和各参与单位提交审查材料。各机构秘书按照本机构伦理委员会相关标准操作规程对送审文件做好充分有效的形式审查。主审伦理委员会对项目进行伦理审查；主审伦理委员会应开通在线会议流程，邀请项目各参与单位伦理委员会指定委员及秘书，通过线上/线下的方式列席该项目的会议审查，并进行适当的发言及讨论，但不具有投票权；主审伦理委员确保最后的审查意见能与各参与单位最大程度地达成一致，当出现意见不一致时及时进行协调和沟通。在涉及跨机构、多学科合作的多中心项目审查中，要特别考量各相关方是否有责任、法律、知识产权等风险以及风险责任的承担、知识产权条款、保密条款是否恰当合理。对主审伦理委员会审查后批准的互认项目，主审伦理委员会秘书应及时将全套审查资料及伦理批件反馈给申办方，申办方应及时反馈给项目各参与单位伦理委员会。参与单位伦理委员会进行简易审查。

第三阶段为项目的跟踪审查。各参与单位伦理委员会应对本机构的临床试验实施情况进行跟踪，当发生严重不良事件（含可疑非预期严重不良反应）时，其发生单位的伦理委员会应及时进行跟踪审查，并将审查意见通报申办方和主审伦理委员会。各参与单位均有权暂停或终止该临床试验项目在其单位继续进行。

3　结语

随着医学研究项目的投入、研究种类、数量及复杂程度的不断增加，学科交叉的广度与深度发生巨大变化，多中心跨学科、跨领域合作已成为医学科技活动的新特征。传统审查方式面临同质性与效率的巨大挑战，迫切需要探索跨机构、多中心项目的协作审查机制。推进伦理协作审查与结果互认，需要政府部门牵头，通过建立伦理联盟并签署协作审查协议，健全多方参与机制，确定主审与副审并明确各方职责权利。支持建立多样化联盟模式，如以专科疾病领域建立联盟、以多元化机构建立联盟（医院、科研院所、高校等）以及按地域（如京津冀、长三角、粤港澳大湾区）等，逐步推进、由易到难、制度流程先行，通过提供统一制度文件与便捷流程，才能保证审查的高效性。搭建有效协作的伦理审查互认平台，落实伦理协作审查与结果互认，为保证审查质量与效率提供可靠保障。

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基金资助

深圳市“医疗卫生三名工程”项目(SZSM201612061)