自1982年Appelbaum等
［1］首次提出治疗性误解的概念以来，国际伦理学界对其研究颇多。但国内相关文献相对较少，胡林英较早、较系统地阐述了治疗性误解及相应对策，治疗性误解的问题近期也被重新提起
［2］。随着创新药物的不断开发和研究者发起的临床研究不断深入，临床试验设计方案也推陈出新，催生出更加复杂但有效的新型试验设计方法来满足日益增长的临床研究。与此同时，治疗性误解的内涵也发生了深刻的变化，随之引发了新的伦理学思考，给研究者、伦理委员会、研究参与者，甚至政府监管机构带来了新的困惑和挑战。
1 临床试验新型设计方案简述
为了满足精准医学时代新型药物的研发，临床研究方法学领域出现了一些促使临床试验设计向高效和精准方向发展的新型设计方案
［3］。
1.1 新型Ⅰ期临床试验方案
以“3+3”设计的传统Ⅰ期临床试验的缺陷是接受低剂量治疗的研究参与者数量较大、研究推进缓慢。以加速滴定设计的新型Ⅰ期试验的特点是初始剂量可以快速递增，且可以在同一研究参与者身上递增，有助于推进研究并具备更好的统计学特性。癌症Ⅰ期试验的研究参与者往往是对标准治疗无反应的晚期患者，但新型方案让研究参与者承受较大毒性风险的同时能够获得接触高剂量或最大耐受剂量药物的机会，从而出现一定比例缓解或部分缓解的治疗反应。
1.2 无缝设计的临床试验方案
Ⅲ期临床试验往往需要招募更多的研究参与者，研究周期漫长，于是部分被证实疗效确切的创新药物可能无法早期应用于临床。“无缝设计”逐步取代传统的三期药物研发模式，将传统的四期试验压缩成单一的连续试验，既能实现传统各分期试验的目标，又能缩短研发周期、加快获得确定性结论。这样，原来等待传统三期试验结果的那部分患者会获得了提前接受临床治疗的机会，尤其是晚期癌症患者。国家监管层面可加速审批上市，扩大获益患者群体的范围。美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国国立综合癌症网络（NCCN）提出让癌症患者的治疗回归到临床试验中，体现了临床试验与临床治疗结合的新常态，试验与治疗的分界变得更模糊。
1.3 主方案设计的临床试验方案
在肿瘤学研究领域较广泛使用的试验方案包括三种，一是评价一种药物治疗具有同一种分子生物学特征但不同病理或部位疾病的临床效果的篮式设计，二是评估多种药物针对同一种疾病但不同生物标记物类型患者治疗效果的伞式设计，三是继续拓展、以不间断的方式在单一疾病背景下采用贝叶斯等自适应随机化分组决策规则，允许试验药物进入或离开的平台设计。自适应随机化分组会根据试验的进程和计算、评估，效率高的治疗组获得更多随机受试者，同时减少未从药物中获益的亚组的分配，于是效率高的干预组受试者数量增多，出现临床反应的概率增高，试验即治疗的认知倾向就更明显。
1.4 富集设计的临床试验方案
富集设计临床试验方案仅对生物标志物阳性人群进行随机化分组，入选最有可能获益的研究参与者，以较小的样本量提供较大获益前景的证据，有效避免了将获益可能性小的人群暴露于不必要的试验安全风险中。最后，在获益可能性大的人群认知里发现参加临床试验的同时出现临床治疗反应，潜意识里认为参加临床试验即可临床治疗。
2 治疗性误解的演变
2.1 治疗性误解的概念
研究参与者认为在临床试验中他们接受的各种处理包括治疗是高度个体化的、最优的；参加临床试验的过程就是治疗疾病的过程，不合理地期望试验过程中的治疗获益。治疗性误解混淆了临床试验和治疗的区别，前者严格遵守试验方案以期获得可普遍化的知识，后者提供高度个体化的、最佳的临床治疗
［1-2］。
2.2 临床试验新型设计方案带来的深刻演变
2.2.1 临床医生与研究者的双重角色扮演
采用主方案设计的临床试验结构复杂、动态持续，总体方案解决多个科学问题且包括多个子研究设计，各子研究又拥有独立的研究目标。针对特定的分子生物学标志表达阳性的病原牵涉广泛，研究场所逐渐普及到各级医院，因此，常规临床治疗和临床试验可以同时发生在同一医疗机构、同一病房，可能研究者就是原来熟悉的经治医生，这种情况导致研究参与者对临床试验和临床治疗的区别更加模糊
［4］。
一方面，作为临床医生对患者尽职的责任和作为研究者对研究计划无比忠实的态度之间存在着潜在的冲突；另一方面，研究参与者会觉得更加难以理解作为研究者的临床医生表达出来的有关研究的风险和临床治疗的益处等方面的个体差异，这种情况下治疗性误解的风险显著增加。
2.2.2 试验设计方案的复杂性
试验设计方案由原先的双臂对照变得更加复杂化，尤其是主方案设计，知情同意过程中研究参与者的理解会更困难，特别是那些受教育程度低的研究参与者。研究参与者认为传统随机分组靠的是运气，而自适应随机分组采用贝叶斯决策算法，可根据试验过程中的累计数据对后续入组进行动态调整，效率高的组会获得更多的研究参与者入组，临床获益扩大，研究参与者更加认为分配的目的主要是为了他们的利益最大化，而不是为了产生可普遍化的知识。
2.2.3 临床试验的治疗倾向
新型Ⅰ期临床试验的治疗反应变得突出，研究参与者会理所当然地认为他们从试验中获益，加深了对治疗概念的理解，也更加期望剂量的增加和被筛选分配到试验中来，在这种环境下，跟研究参与者解释试验中的治疗反应有个体差异、不要过度期望对研究者来说是有困难的。
传统Ⅰ期临床试验的研究参与者都是对标准方案没有治疗反应且没有任何其他治疗选择的终末期患者。但在新型设计方案下，即使对标准方案仍有治疗反应，只要具有特定的靶向生物标志物的患者也可以入组，提高了治疗反应，加深了参加临床试验即可获得治疗的印象。
在Ⅲ期交叉随机化的设计方案里，被分配到标准治疗组的研究参与者在试验的某一个点会被交叉分配到有获益期望的试验组中，后入组的研究参与者就满怀期待在试验过程中被分配到高效率的试验组，也加深他们参与研究即获益的认知。
临床试验前招募研究参与者需要进行相关生物学标志物的筛选，有助于同时筛选出其他生物学标志物，部分患者虽然不能入组该子研究的临床试验，但也有机会参与到针对其阳性标志物的其他子研究获益
［3］。而对于因为费用昂贵而无法接受常规靶向治疗的患者来说，参与临床试验就有机会接受治疗的可能。所有这些现象表明临床试验和临床治疗的界限变得模糊，临床试验的治疗导向变得明显，最终加深了治疗性误解。
2.2.4 卫生健康系统的期望
向学习型卫生健康体系转向的政策要求临床研究和临床治疗有机结合，如美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国国立综合癌症网络（NCCN）分别提出口号“Clinical trial care is good care（临床试验中的治疗是好的治疗）”，和“The best management of any patient with cancer is in a clinical trial（所有癌症患者的最好治疗存在于临床试验中）”，体现了临床试验与临床治疗结合的新常态，试验与治疗的分界显得模糊。解决某一临床问题的重大研究成果经过学术会议交流、期刊快速通道发表或数据库网络首发（如Pubmed上的Epub ahead of print），紧接着临床指南动态更新（如NCCN指南更新），临床研究的成果会更快地融合到常规治疗中，研究参与者也会认为研究和治疗是相互重叠的
［5］。
综上所述，临床试验的治疗倾向性增大，治疗获益几率增加，试验和治疗的分界变得更加模糊，增大了研究参与者治疗性误解的风险
［4］。
3 伦理学思考
临床试验新型设计方案下治疗性误解的加深引发了新的研究伦理学思考，总体上涉及临床试验设计方案的审查、患者参与试验的机会和研究参与者入组、双方沟通和知情同意的变化，以及临床医生和研究者的角色界定等多方面
［6］。
3.1 试验设计方案的审查
传统的研究伦理学认为在确定试验组是否优于对照组或安慰剂组的Ⅲ期试验中应当采用随机对照方法，并由此产生可适用于未来某一疾病群体的可普遍化的知识，否则就是违反伦理学要求。新的临床试验设计方案诞生后，人们发现在试验早期阶段就有可能推断出试验组的优或劣的趋势，假如存在优的趋势或概率，则在后续试验中应当将更多的研究参与者分配到试验组去，让更多受试者获益。因此，伦理委员会在对试验方案进行科学性审查的时候除了坚持传统的随机对照双盲设计的伦理学原则，还要深入了解研究的背景和临床意义，特别是针对晚期癌症靶向或免疫治疗的临床试验，提醒研究者进一步优化试验设计方案，如采用加速滴定设计的I期试验、如采用自适应随机化分组等，目的就是让更多对标准治疗无反应只能等待新药的晚期患者有机会参与到临床试验中，有更多的研究参与者临床获益，提高患者的生存时间和生命质量。
另外，新型设计方案毫无疑问引发了进一步的思考，即这种情况下临床均势是否存在？临床均势的要求是否必须？自适应随机分组过早地打破了临床均势，如试验继续，新入组的研究参与者会有可能被分配到低效率的对照组，但是，不少Ⅱ期试验显示的良好预期效果未必在Ⅲ期试验或真实世界中得到验证，因此，整体上说临床均势还是存在的。
另一方面，既然新型试验方案具备治疗倾向，所有研究参与者都应该拥有相同的临床获益机会，这才是符合伦理学要求的，譬如临床试验中可进行交叉设计，在随机、对照、双盲的基础上附加开放标签的延伸试验，让研究参与者的临床获益机会均等。
3.2 参与临床试验的机会和受试者入组
当治疗性误解变得更加模糊，临床试验明显带有治疗倾向，那么伦理学会认为患者参与临床试验的平等机会、研究参与者来源和入组的多样性就显得更加突出。伦理委员会审查时应当更加关注弱势群体、受教育程度低、社会经济地位低和信息闭塞或居住在偏远地区的人群参与临床试验的机会
［6］。
传统的研究伦理学认为研究参与者入组的条件应当严格执行，否则延长试验时间、增加费用、损害研究参与者利益，或者达不到统计学差异。但在针对终末期癌症新的设计方案下，试验的治疗倾向变得明显，研究参与者入组条件应更加广泛，应当面向该疾病在真实世界情况下的群体，让那些在传统设计方案下没有机会参与临床试验的群体也可以拥有临床获益的同等机会，如合并其他脏器疾病的癌症患者。这类患者在通常情况下接受标准治疗的机会较少，根据学习型卫生健康系统的要求和期望，对癌症患者来说好的治疗在于临床试验。需要强调的，知情同意过程中必须明确说明疗效的不确定性、参加临床试验只不过提供了一个临床获益的可能机会、而且还要面临比常规标准治疗更高风险的非预期的严重不良反应，同时要强调临床试验的初心就是为了产生新的知识来造福未来的患者。
伦理委员会应当建议申办者在更广泛的药物临床试验基地开展该项研究，培训更多的临床医生参与到临床试验当中来，给目标患者群提供更多的试验机会。
伦理委员会应当建议行政监管机构，如国家药物监督管理局（NMPA），加速审批药物上市，特别是让更广泛的终末期癌症患者接受治疗的机会；当然，这里要特别强调的是即使Ⅱ期临床试验显示目标药物或治疗方法具备治疗效果，但不一定在之后的Ⅲ期试验或真实世界中能够得到进一步的验证，因此，不能对监管机构进行道德绑架，否则也会违背伦理精神。
3.3 沟通与知情同意
3.3.1 沟通
伦理委员会和知情同意是保护研究参与者权益和安全的基本保障。当试验设计方案更加复杂精准、治疗性误解变得越来越模糊、临床试验更倾向于治疗的情况下，如何做好研究者与研究参与者的沟通、如何让知情同意过程更加符合伦理学要求就显得尤为重要。
传统设计的临床试验模式下，研究者必须尽量消除研究参与者的治疗性误解，尽可能地用通俗易懂的语言或文字阐述临床研究和治疗的区别。在新型设计方案背景下，一方面研究者也跟以往一样说明临床研究和治疗的区别，让研究参与者明白其参与的是试验并非个体化的临床治疗，但由于新型设计方案的复杂和精细，研究参与者未必能明白并接受；另一方面，也是矛盾的地方，研究者也必须说明该项研究其实跟临床治疗相似，是为了研究参与者本身的治疗获益。更加困难和挑战的是，在阐述治疗效果的同时又不能诱导研究参与者积极参与临床试验；另外，还要说明参与临床试验本身需要更多频次地监测和住院，这会带来生活上的不方便，甚至组织活检频次增加而带来的风险
［6］。因此，沟通的技能、方法和表达方式很难把握，非常考验研究者的沟通能力。
3.3.2 知情同意书
传统的观念认为只有在同一个临床试验过程中当研究方案、范围、内容等发生变化或研究提前中止，研究者应当再次与研究参与者沟通并获取有效签署的知情同意书。在新型试验设计方案的背景下，知情同意书的签署又面临新的困惑和挑战。
以自适应随机化分组为基础的设计方案为例，该方案规定对新入组的研究参与者进行随机化入组的概率依赖于前面已经入组的研究参与者的治疗反应，所以，除了向所有研究参与者告知入组规则以外，是否需要制作两个有差异的知情同意书分别与不同时间入组的研究参与者进行沟通签署？这一点值得伦理委员会思考。
另外，根据自适应随机化设计方案本身的特点，后入组的研究参与者能够获得更多机会被分配到试验组从而获益更多，这里就产生了新的问题：后入组的研究参与者误判并低估了试验风险，所以，研究者须耐心有效地向研究参与者告知试验仍旧存在不可预料的风险，会有新的预期或非预期的严重不良事件发生
［3，5-6］。
再有，自适应随机化设计方案并不是规定后随机入组的所有研究参与者均被分配到获益概率高的那一组，其实根据统计学要求，仍有少部分后入组的研究参与者还是要被分配到效率低的对照组中
［3］，因此，对这部分研究参与者知情同意书的告知又是一个挑战。
3.4 临床医生和研究者的角色定位
科研伦理要求临床试验的研究者角色应与研究参与者的经治医生明确分开，因为经治医生关心的是疾病的治疗效果而并非可普及化的新知识，而且从研究参与者招募、入组、检测、不良事件报告到试验揭盲都要遵循盲法等试验设计要求，另外，经治医生的参与会加剧治疗性误解的产生。但是，在以治疗导向为特点的新型临床试验设计背景下，研究者和临床医生的角色很难存在明确的分界线，因为研究参与者的治疗性误解加深，他们更加愿意被经治医生招募入组参加试验，也更加希望跟经治医生沟通并签署知情同意书；临床指南处于不断地持续更新中，主动吸收具有确实证据的治疗并尽快运用于临床，更加需要医生研究者（clinician-investigator）或医生科学家（physician-scientist）的积极主动参与；最后，临床研究往往来源于临床医生对临床问题的提炼，这是研究者发起的临床研究的基石
［5-6］。
这里必须强调的，医生研究者或医生科学家应在知情同意过程中向研究参与者主动声明自己的角色，虽然该项临床试验具备一定的治疗前景，但其角色还是研究者，并不是平时的临床医生角色；另外，还要声明是否存在潜在的利益冲突，要说明参与本研究并没有与申办方有利益关系，也不是为了提升自己的学术地位而参与试验。
总之，临床试验新型设计方案让更多的研究参与者增加了参与试验并临床获益的机会，也带来了治疗性误解的加深，伦理学评估也要随之发生变化。
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