药物临床试验的责任伦理考量

Ethical considerations for drug clinical trials

摘要

在药物临床试验过程中，针对其引发的法律及现实问题提出积极应对措施之际，应该更加关注其责任伦理问题。如受试者个人责任意识迷失，监管主体监管不足，责任主体契约责任履行瑕疵、研究者职业责任与个人私欲相冲突等问题。针对上述问题，基于责任伦理原则，提出培养受试者个人责任伦理意识、加强责任监管机制建设、完善知情同意补偿条款、提升研究主体职业责任感等具体对策，从而完善药物临床试验受试者权益保障，保护受试者的生命健康权益。

Abstract

In the process of drug clinical trials， while proposing positive countermeasures to the legal and practical issues they raise， more attention should be paid to the ethical aspects of their responsibility， such as loss of the subjects’ sense of personal responsibility， insufficient supervision by regulatory bodies， responsible parties of researcher ignoring the spirit of the contract， and conflicts between professional requirements and individual requirements. In response to the above issues， based on the principle of responsible ethics， specific countermeasures were proposed， such as cultivating personal awareness of responsibility ethics， strengthening the standards of industry ethical review， improving informed consent compensation clauses， and cultivating research subjects’ awareness of responsibility ethics， thus to enhance the protection of the rights and interests of drug clinical trials’ subjects， as well as to protect the subjects’ rights and interests of life and health.

关键词

药物临床试验 / 受试者 / 责任伦理 / 知情同意

Key words

drug clinical trial / subject / responsibility ethics / informed consent

0　引言

近年来，药物临床试验在不断增长的同时，受试者群体也在逐渐壮大，受试者健康权受侵害的事件也有发生。在实际案例中因果责任难以界定、责任主体模糊，并非每个行为或事件都能确认追责的对象，导致追责困难。例如，“反应停”“万络”等严重药物不良反应事件充分揭示了这种事后追责的伦理规范与法律规约的滞后性^［1］。基于责任伦理的视角探讨药物临床试验过程中存在的问题，将有助于进一步明确各个试验参与方的责任，对于保护受试者的健康权益，促进医药事业的发展，增进全人类的健康福祉具有积极意义。

1　药物临床试验的相关概念及其发展现状

1.1　药物临床试验的概念

药物临床试验，指以人体（患者或健康受试者）为对象的试验，意在发现或验证某种试验药物的临床医学、药理学以及其他药效学作用、不良反应，或者试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，以确定药物的疗效与安全性的系统性试验^［2］。根据试验中受试者需要的不同，可以将药物临床试验分为非治疗性药物临床试验与治疗性药物临床试验。前者指的是I期临床试验，不以为受试者提供治疗为试验目的；后者是指II期、III期以及IV期临床试验，不仅以医学研究的纯科学应用为试验目的，而且为患者提供治疗，是一种用于特定人群的临床试验^［3］。

1.2　药物临床试验的发展现状

根据国家药品监督管理局发布的药品监督管理统计年度数据显示，2020年境内批准临床试验药物（包括中药天然药物、化学药品、生物制品）共计879件，2021年以上三种药物的数量共计1 483件，2022年为1 579件。《2023年度药品审评报告》中显示，2023年受理新药临床试验申请共计2 997件，同比增加33.56%，验证性临床试验申请170件，同比增加32.81%。逐年增长的验证性临床试验预示需要更多的受试者参与药物临床试验。药物临床试验主要涉及研究者、申办者和受试者这三方主体，其中受试者是药物临床试验的重要参与者，并且在某些试验中，可能面临生命和健康受损的风险，保护受试者在药物试验过程中的各项权益刻不容缓。虽然，《药品管理法》《药物临床试验质量管理规范》《药品生产质量管理规范（2010年修订）》临床试验用药品附录等法律、规范、通知对药物临床试验的研究者及申办者等主责主体进行了规制，但在实施的过程中，仍然存在法律保护的滞后性。因此，在有关部门强制力手段对其进行管理的同时，也应该结合伦理的责任分析问题及规范责任主体的行为。研究者及申办者，应基于以人为本的试验原则，不论受试者基于何种原因参与药物临床试验，应当及时保护受试者的人身健康不受损害。

2　药物临床试验的责任伦理问题

责任伦理以研究各个主客体之间的关系所形成的责任为核心内容^{［4］206-333}。因此，将以责任伦理的角色定位分析药物临床试验中的相关主体面临的责任伦理问题，主要表现在受试者个人责任意识迷失、监管主体监管力度不足、责任主体契约责任履行瑕疵以及研究者职业责任与个人利益相冲突等方面。

2.1　受试者个人责任意识迷失

医学本身是一个不断深化和拓展的领域，其发展必然伴随着挑战甚至要付出一定代价，未经临床试验的药物投入临床应用存在极大安全隐患。因此，药物临床试验是医学发展过程中必须付出的代价之一。《基本医疗卫生与健康促进法》（2020年）规定：“公民是自己健康的第一责任人”。每个人都应该为自己的健康负责，行为本身不应被诟病，参加药物临床试验的本质是一种高尚的行为，受试者招募是受试者参加药物临床试验的开始^［5］，如果没有受试者，医学无法发展，就无法更好地守护更多人的生命和健康。但是，药物临床试验过程中的经济补偿，引得一些人纷纷“一叶障目”，成为“职业受试者”，在入选时有意隐瞒不符合入组条件的某些信息，如年龄、吸烟饮酒史、近期参加过药物临床试验、未经过健康体检或冒名顶替参加试验等，有的甚至同一时期内参加多个试验^［6］。这种乱象严重扰乱药物临床试验秩序，更为重要的是受试者的自身健康安全面临着重大风险。究其原因，受试者个人责任意识迷失是其根本，随着《基本医疗卫生与健康促进法》的出台，公民对健康权重要性的认识逐渐提高，然而在实践中却表现为“严于律人，宽以待己”的现象，将关注点大多停留在保护自身健康权如何不受他人侵犯，以及健康权遭受侵犯后如何寻求救济，而忽视其本身应该为维护自身健康权承担什么样的责任。个别受试者对自己应承担的健康责任视而不见，将参加药物临床试验当作一种职业，过度透支自身健康。这种行为导致受试者无法得到应有的健康保障，甚至在一定程度上使得所有受试者承担健康风险。

2.2　监管主体监管不足

针对药物临床试验的组织责任主要是药品监管部门和伦理审查委员会以保障受试者生命健康安全为目的对其进行监督，并且在法律法规授权范围内，对药物临床试验全过程采取审查干预行动。药品监管部门对试验前期准入条件审核比较严格，但是并未针对在试验中的风险调查阶段发现的违规操作行为规定具体的处罚方式。监管部门在试验进行过程中无法及时了解试验的风险程度，进而作出及时判断，故无法将受试者遭受试验损害的可能降到最低。而且，受试者因试验方操作不当造成损害时的处罚力度不够，会不利于试验方积极履行试验注意义务，不利于对受试者的保护。除此之外，为了保障受试者的生命健康安全，监管部门还要对伦理委员会的审查工作进行监管。在实际生活中，很多伦理委员会并未充分履行职责，药物临床试验中的不良事件逐年增加也暴露出伦理委员会的监管存在问题。目前，中国的伦理委员会主要有两种形成方式，一种是由研究机构自身成立的内部附属机构。另一种不依附于研究机构，是各级卫生主管部门或者其他机构设立的。中国对药物临床试验的审查主要依赖于第一种——研究机构自己设立的伦理委员会。然而，审查程序仍存在以下三点不足：第一，在审查流程方面，一些伦理委员会对流程的审查比较粗糙，浮于表面；第二，在审查内容方面，伦理审查的相关内容不够规范，各伦理委员会标准不一致。审查应以受试者生命健康和尊严无条件优先为原则，然而在现实中受试者群体权益易被忽视，审查目的难以实现^［7］。大部分伦理委员会仅仅审查试验方提交的书面材料，并不能切实掌握受试者的身体状况是否真正符合试验标准等具体情况。第三，在独立性方面，独立性是伦理委员会开展审查工作的基本要求，但是，在实际中发挥审查作用的伦理委员会独立性相对不足，审查结果可能有失公正，进而导致监督不力。

2.3　责任主体契约责任履行瑕疵

随着社会不断进步，人类主体意识和平等意识不断增强，民主法治观念也更加深入人心，人们更加重视契约精神。在药物临床试验过程中，受试者、研究者和申办者作为责任主体，以所立契约为约束，对其行为进行规范，履行契约责任。然而，在药物临床试验的现实案例中，责任主体忽视契约精神，履行义务不充分而对受试者造成损害的事件不胜枚举。在药物临床试验进行过程中，受试者与试验方应当处于平等地位，且在平等自愿的基础上加入试验，而不能在对方威逼利诱或者诱导的情况下加入。但是，在现实应用中，责任主体履行契约责任存在瑕疵，并不能完全遵循平等自愿的原则。首先，受试者与试验方并不处于完全的平等地位。在试验过程中，相较于试验方，受试者不仅在经济水平、信息获取等方面处于弱势，甚至还将其健康置于未知风险中，而且受试者参与药物临床试验的行为不同于普通的医疗行为，并不必然能从试验中获得健康利益，反而时常存在风险，受试者本质上是协助研究者并为人类健康的公共利益服务，最终真正受益的是社会大众和研究者，受试者所获得的利益则处于次要的地位。其次，受试者在自愿参加药物临床试验时的自愿方面，也存在问题，受试者能够自愿参加试验离不开试验方告知义务的履行，试验方是否履行告知义务以及履行的程度都直接影响受试者能否自愿参加的结果。比如，在药物临床试验的现实案例中，试验方对受试者的告知义务履行瑕疵而对受试者造成损害的事件也有发生。

2.4　职业责任与个人私欲相冲突

职业责任作为社会最重要的基本责任之一，主要指的是对职业的要求，而不是满足某一个人的需求。然而，由于人们私欲的存在，通过工作谋求私利的情况也并不少见^［8］。以治疗性药物临床试验为例，研究者一般为试验所在医院的医生，受试者则为身患疾病的患者，此时研究者具备双重身份，既是试验的研究者也是对患者进行治疗的医生。但是，无论基于哪一种身份，均需要对受试者的健康负责。尽管研究者迫切希望通过试验获得珍贵的试验数据，提高自己的学术水平，但是这属于研究者对自己人生发展的个人责任要求，而坚持自己的职业操守，尽力保证受试者健康，履行社会责任则是职业责任的要求。然而，药物临床试验不良事件的逐年增长，受试者面临愈发严重的威胁，这一严峻的现实情况，暴露了研究者职业责任意识匮乏的问题。首先，在药物临床试验中，研究者不仅要具备专业知识，还要有崇高的职业理想，必须认识到试验的最终目的是解救困于病痛中的患者，造福全人类，而非仅仅追求某种个人私欲。其次，能够开展临床试验的研究者一般都就职于对学术方面有要求的级别较高的医院，研究者的另一身份是医院的临床医生，不仅需要治病救人，还需要完成科研任务，完成程度直接关系其职称的评定甚至影响其本人整个职业生涯。在这一现实背景下，部分研究者以经济利益和学术成果为导向，追求个人私欲，忘记了职业理想和基本的职业责任，也违背了职业伦理原则。

3　药物临床试验应遵循的责任伦理原则及具体路径

3.1　药物临床试验应遵循的责任伦理原则

药物临床试验对药品安全性检验至关重要，是新药研发的关键环节，顺利通过试验的药品，将会被应用于临床，不仅能够拯救正在遭受病痛折磨的患者，还能够推动医疗卫生事业发展，更会对全人类的发展产生深远影响，受试者作为药物临床试验的关键因素在试验中起到关键作用，能够直接影响药物临床试验的结果。然而，药物临床试验全过程涉及多方面的利益冲突，如受试者对试验经济利益的追求与维护自身健康的冲突、研究者的职业责任与个人私欲的冲突等，这些冲突容易引发不道德现象。试验各方主体应该时刻保持自觉意识，摒弃不负责任的态度，自觉地确立起“责任伦理”的价值态度，在“责任伦理”的确立中，实现自己的人格和尊严^［4］35。因此，应将以人为本、共存共生原则作为解决药物临床试验所带来的责任伦理问题应遵循的基本原则。

以人为本原则。以人为本原则有双重内涵，一是保证社会和整个人类自由而全面地可持续发展；二是尊重规律、顺应规律，以人的可持续发展为本，尊重他人的自由选择，不巧取豪夺，不假公济私^［4］62-63。在药物临床试验阶段，为受试者着想，充分尊重受试者，最大限度地降低对受试者的伤害就是以人为本原则的体现。如何协调“不伤害”和“有利”的关系，不增添受试者的痛苦、疼痛和健康受损甚至死亡，是药物临床试验开始之前必须优先考虑的问题。坚持以人为本原则，研究者必须为受试者提供必要的技术支持和医疗护理，还要对试验过程中可能存在的风险进行评估和及时处理，努力使参与试验的受试者少受伤害。除此之外，以人为本原则还要求，尊重受试者的自主选择，研究者要对受试者进行充分的告知，并在此基础上获得受试者的知情同意。在试验过程中，受试者的目的性应得到充分的尊重，必须将对人的道德关怀融入药物临床试验中去，不仅将受试者的健康置于优先地位，同时也要做到有时治愈，常常安慰。

共生共存原则。生是发展，生生不息的意思；存是共同生存，共同发展^［4］46。共生共存原则落实到对药物临床试验中受试者的保护是涉及对整个受试者群体进行保护乃至人类后代以后能否依靠有效药物治疗疾病延长生命的问题，这是需要共同努力的问题，而不能仅依靠某位受试者、研究者或者个别申办者。共生共存作为药物临床试验的责任伦理的首要原则，强调无论是受试者还是研究者和申办者都不能以损害他人的健康利益来满足自己个人的私欲。共生共存原则为责任主体的行为设定了伦理的底线，各责任主体以全人类共生共存为己任，共同维护全人类健康。

3.2　药物临床试验的具体路径

3.2.1　培养受试者个人责任伦理意识

约束试验行为，并加强监管，严格执行伦理审查，这能够在很大程度上对受试者予以保障，但是部分或是基于某种原因迫于无奈，或是追求经济利益的受试者，总能找到办法钻试验流程的空子，监管也存在兼顾不到位的情况。只有受试者培养个人责任伦理意识，对自己的健康负起责任，做自己健康的第一责任人，理性选择是否参加试验，根据自己身体的现实条件决定何时参加或者退出试验，才能真正从源头上杜绝“职业受试者”的出现，才能真正保障受试者的健康。除此之外，符合试验入组条件的受试者，在入组前后都应该主动了解试验的目的、流程、潜在风险等基本情况，在试验过程中积极和研究者沟通自身情况，在身体出现异常情况时第一时间向试验方汇报，将有助于从源头防范药物临床试验的风险。

3.2.2　加强责任监管机制建设

药物临床试验涉及伦理问题，在试验过程中存在一定风险。这种风险不仅包括试验本身存在的合理风险，还包括因试验方操作不当等情况带来的不合理风险，如果试验方迫切追求试验数据，而不顾受试者健康，那么药物临床试验将违背拯救患者、造福人类的初衷，加剧科技与伦理之间的冲突。目前，中国对药物临床试验的审查主要依赖于研究机构自己设立的伦理委员会，其独立性在一定程度上有所欠缺。因此，建立专门的监督机制十分必要。首先，药品监督管理局等卫生行政部门以及其他有关部门要严格把关对试验项目的审批，加大日常监管力度，切实保障受试者有一个安全的试验环境。试验方要定时上报试验进度，由相关部门定期评估，因出现特殊情况，暂停或者终止临床试验的，必须提前书面通知有关部门，违反研究计划或者情节严重的，必须立即向上级监管部门报告。除此之外，各省市药品监督管理部门负责对各个地区的伦理委员会进行监督管理，并且确保有监管权的人员能够独立且专业地行使职权，这种独立性和专业性不仅体现在监管人员身上，药物临床试验和伦理方面的专家从事审查工作时也应该时刻体现这两种特性。监督管理部门可以通过制定更为精细化的评审标准和相关流程，同时定期组织伦理委员会成员培训，对监管主体以及职责予以明确，进而巩固和加强伦理委员会的审查能力。

3.2.3　完善知情同意补偿条款

“知情同意”是对受试者个体自主决定权的尊重，试验者在对受试者进行试验前必须获得法律或者规范意义上有效的同意^［9］。2023年国家科技伦理委员会审议通过了《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》，其中规定：知情同意书的目的是尊重和保障受试者的知情权和自主决定权，在试验开始前试验方应当就知情同意书的条款进行逐一说明，以保证试验方能够在受试者充分理解的基础上，得到受试者的知情同意，知情同意书应当充分、完整、准确，受试者能够理解，要求不允许对受试者进行欺骗、利诱或者胁迫，允许受试者在试验的任何阶段均享有无条件退出权利，在发生研究内容变化、研究风险增加以及受试者民事行为能力提高等情况时，需要再次取得知情同意。其中，重点和难点应当是规避“诱导”行为。首先，应当明确夸大试验的益处，弱化受试者需要承担的风险就属于诱导行为，而把试验利弊均详细告知受试者，由其自行选择，则属于履行契约责任。其次，必须明确试验方在试验过程中故意不告知替代疗法，这种履行告知义务瑕疵的行为也属于诱导受试者参加药物临床试验。

3.2.4　提升研究主体职业责任感

药物临床试验具有科学价值和社会价值，前者是指对医学知识的增加和科学发展的贡献的价值，后者则是对减少患者病痛和死亡、提高健康水平的价值。对受试者健康和安全的考虑应当无条件优先于科学和社会的利益，研究者应当落实保护受试者健康和安全、降低试验风险的职责，当出现前文中提到的职业要求与个人要求发生冲突的情况时，应当严格遵守职业伦理原则，提升自身职业责任感。在试验的基础研究阶段，研究者应当具备求真务实的精神，具有系统完备的专业知识体系，经过反复的动物实验和实验室检验等安全性验证后，在保证技术安全的前提下，开始临床试验。在药物临床试验进行阶段，研究者也应当主动承担责任，应当积极运用自己的专业知识和临床经验，充分掌握每一位受试者的病情和身体基本情况，并及时更新记录，总结每一位受试者服药后的效果和反应，如果出现异常情况，及时处理，必要时立即停止试验，一切以受试者健康和生命安全为中心。

4　结语

药物临床试验的责任主体主要是研究方和受试者。责任伦理要求责任主体必须具有前瞻性，责任主体在试验中考虑个人当前利益的同时，还必须充分考虑自己行为对未来人和未来社会产生的影响。明确药物临床试验存在受试者个人责任意识迷失、监管主体监管不足、责任主体契约责任履行瑕疵以及职业责任与个人私欲相冲突的责任伦理问题，在遵循以人为本、共生共存的责任伦理原则的基础上，提出培养受试者个人责任伦理意识、加强责任监管机制建设，完善知情同意补偿条款，提升研究主体的职业责任感将有利于保障受试者的生命健康权益，进而推动医药卫生事业稳步发展，增进全人类健康福祉。

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基金资助

2022年辽宁省社会科学规划基金项目“患者知情同意权的行使主体问题及治理机制研究”(L22BFX009)