1例聋哑文盲乳腺癌患者参与临床研究的伦理学分析

Ethical analysis of a deaf-mute and illiterate breast cancer patient participating in clinical research

摘要

弱势研究参与者参与临床试验会引发一定的伦理学挑战，他们需要得到研究者、伦理委员会和管理部门的特别关注。以1例聋哑文盲研究参与者参与一项乳腺癌临床试验为例，探讨针对该研究参与者知情同意能力不足的特点进行的伦理学思考，以及为保障其合规地参加临床试验所采取的措施，进而为这一类伦理问题的应对提供思路。在临床试验实施过程中，研究者应评估研究参与者知情同意能力的水平，落实研究参与者的知情权和选择权，合乎规范地履行知情同意。对于存在弱势因素导致知情同意困难的研究参与者，不应将其过度地排除在研究之外，而应该采取针对性的保障措施，促进临床试验在遵守各项伦理原则的前提下高效实施。

Abstract

Vulnerable research participants participating in clinical trials pose certain ethical challenges， and they require special attention from researchers， ethics committees， and management departments. Taking a deaf-mute and illiterate research participants participating in a clinical trial of breast cancer as an example， this paper discussed the ethical considerations regarding the research participants’s insufficient capacity for informed consent， as well as the measures taken to ensure their compliance in the clinical trial， further provided ideas for dealing with this type of ethical issues. During the implementation of clinical trials， researchers should assess the level of informed consent ability of research participants， implement the research participants’ rights to know and choose， and perform informed consent in a standardized manner. For research participants whose vulnerable factors make it difficult for them to give informed consent， they should not be excessively excluded from the research. Instead， targeted safeguards should be taken to promote the efficient implementation of clinical trials on the premise of complying with various ethical principles.

关键词

弱势研究参与者 / 临床研究 / 医学伦理学 / 聋哑人 / 文盲

Key words

vulnerable research participants / clinical research / medical ethics / deaf-mute / illiteracy

在临床试验中，可能会遇到一些弱势研究参与者。所谓弱势研究参与者，是指维护自身意愿和权利的能力不足或者丧失的研究参与者，其参加临床试验的意愿，有可能被试验的预期获益或者拒绝参加可能被报复而受到不正当影响^［1］。当涉及儿童、残疾人、精神病患者等，知情同意的能力不足或民事行为能力受限的特殊患者参与临床试验时，研究者应充分评估其潜在知情同意能力，权衡其参与临床试验的风险^［2］。曾经，研究对“弱势”的传统处理方法是将个体的整个类别标记为弱势，从而将他们排除在研究之外，这种方式被认为是对弱势人群的保护，但这也导致对该人群的研究信息非常有限，对于研究参与者个人来说也有失公正^［3］。一方面，不应将整个类别的所有成员都简单地视为弱势个体，剥夺弱势人群参加临床试验的机会；另一方面，必须针对研究参与者的安全和权益采取相应的保障措施，使其合规地参加临床试验。以在实际工作中遇到的一位聋哑、文盲研究参与者参与乳腺癌临床试验的情况为例，探讨在临床试验中遇到因弱势因素导致知情同意困难但民事行为能力健全的研究参与者时，研究者面对的伦理学挑战与思考。

1　聋哑、文盲研究参与者参与临床试验的案例

1.1　案例背景

A，女，48岁。文盲，先天性聋哑症，因发现左侧乳房有核桃大小肿物入院，穿刺活检后确诊为乳腺癌（浸润性导管癌），HER-2阳性，未见淋巴结转移，免疫组化示ER（-）/PR（-），医生建议患者接受新辅助化疗。患者就诊的医院正在开展一项“评价A药或帕捷特®分别联合曲妥珠单抗、多西他赛用于早期或局部晚期HER2阳性，ER/PR均为阴性乳腺癌新辅助治疗的有效性和安全性的多中心、随机、双盲、平行对照Ⅲ期临床研究”。

原研药帕捷特®已在美国、欧洲、日本、中国等国家和地区获批准上市（2019年）。A药为帕妥珠单抗（帕捷特®）的生物类似药，在结构、理化性质、活性等方面与原研药基本一致，I期药代动力学研究结果也与原研药达到相似，前期的临床研究显示A药与安慰剂组相比可延长生存时间15个月，根据现有资料预期A药与帕妥珠单抗有相似的临床药代动力学特征、疗效与安全性。该试验获得国家药品监督管理局批准，并经过医院伦理委员会审查同意。

1.2　案例过程

研究者初步判断患者符合该临床试验入组要求。首先，该项临床试验提供的干预方案是当前治疗HER2阳性乳腺癌的最优方案，患者很可能从临床试验中获益，并且风险不大于患者目前疾病应接受的常规治疗风险。其次，患者家境困难，参与试验有望减轻负担。因此，研究者在综合考虑获益与风险后向患者及其家属推荐了该项临床试验。

患者与家属表达了想要参加的意愿，在见证人的见证下，研究者向患者本人及其家属介绍了该试验程序、可能的风险与获益、研究参与者权利和义务、资料保密、每次访视提供交通费和采血补偿（均汇入本人银行卡）、研究过程中可以随时退出研究，以及与研究参与者参加试验决定有关的其他信息。随后由家属与患者进行面对面沟通，患者点头同意后本人在知情同意书签字位置按手印，患者家属和公证见证人在知情同意书相应位置签字，并将知情同意过程记录在医院病历中。

在后续诊疗中，研究者与研究协调员（CRC）联系研究参与者家属安排相关事宜，家属陪同研究参与者来院治疗（静滴、Q3W）。用药4个周期后，行乳腺肿瘤切除手术，术后按照方案要求继续参加随访，最终顺利完成临床试验，交通费和补偿均支付至研究参与者银行卡。

2　伦理学思考

2.1　该患者的弱势因素分析

该患者虽为聋哑人且是文盲，但智力未见明显损害，精神状态良好，具备生活自理能力，能够辨认自己的行为，根据《中华人民共和国民法典》规定，无民事行为能力或者限制民事行为能力的成年人，可由监护人行使监护职责。而本案患者属完全民事行为能力人，不需要出现“监护人”。患者天生聋哑，未接受过教育（文盲），无阅读能力、无法通过哑语交流，患者丈夫是健康成人，阅读与表达均正常，常年陪伴患者，可以通过自创的手语与研究参与者交流。

弱势研究参与者通常因其弱势因素，可能更容易受到不公正待遇或遭受额外损害。该患者的弱势因素来自两个方面：①能力不足，难以保护自己的利益。包括：在听、说、读、写多个方面存在的功能缺陷，未接受教育（可能对医学相关知识缺乏基本的了解和认识），资源有限（家境困难）等；②因其所处环境，使得其他人不太可能关注他们的利益，或对他们的利益不敏感。普通人对聋哑且文盲患者了解甚少，这些患者容易被忽视、被边缘化、遭受偏见和排斥等。

2.2　对研究参与者的保护措施

针对本案例中研究参与者的弱势情况，应当采取相应的保护措施：①针对知情同意能力存在的困难，需要患者丈夫的介入弥补患者聋哑的功能缺陷，让其尽量了解临床试验相关内容；因其未接受教育，可能对医学相关知识缺乏基本的了解和认识，也需要患者丈夫帮忙去解释相应内容。在这个过程中，患者丈夫是重要的信息传递中间人，需要强调让患者丈夫充分知情；因为患者家境困难，参与研究可以减轻一定的经济负担，可能导致其未能深思熟虑，匆忙决定。研究者需要强调，临床试验与成熟治疗方案之间的差别，获益并不是“百分之百”；②针对患者聋哑且是文盲的特点，需要研究者意识到这些个性化因素并不影响患者的求治愿望，关注其利益，重视其具有参与临床试验的权利，体现公平的伦理原则。

2.3　知情同意过程

一般聋哑研究参与者可通过掌握哑语的见证人来见证知情同意，但本案例中的患者无法通过哑语交流，为了使研究参与者了解临床试验的相关信息，邀请患者丈夫参与知情过程成为必然选择。但用于日常沟通的有且只有夫妻两人明白的手语，能否正确、完整地传达相对复杂的临床试验相关信息，存在疑问。因此，在实操层面，需要患者丈夫帮忙且让患者丈夫明白，重点在于“让患者本人充分理解将要参加的临床试验是怎么回事”。

当然，如果增加视频图像等辅助材料，帮助患者理解相关信息，对于听力障碍、文盲研究参与者来说具备现实意义。

2.4　患者的自主决定

研究者向患者丈夫及患者本人进行了知情告知，随后由患者丈夫与患者进行面对面沟通。见证人在知情同意现场见证全过程，确保患者是自愿作出决定。患者点头表示同意，并在知情同意书签字位置按手印。在同意的过程中，需要告知患者丈夫“是患者本人作出决定，而非丈夫替代决定”。每次访视向患者提供交通费和采血补偿，4次访视补贴按访视发放，参加研究能减轻一定的经济负担，但研究提供的治疗方案本就是患者的最优选择。因此在经济方面本案被认为不构成过度劝诱或家属对其剥削。

在日常生活中，患者能够处理家务，照料生活，自主决定权完整。此外，在与患者及其家属的接触过程中，研究者能够观察到患者夫妻的日常相处良好，感情稳定，并未发现其他因素的影响。需要知晓，知情同意是一个过程，而非单纯完成知情同意书的签署。患者最终顺利完成临床试验，并在出组后继续使用“帕捷特+赫赛汀”的方案治疗，是其自主决定的佐证。

此外，2023年四部委发布的《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》第三十三条指出：“研究参与者不具备书面方式表示同意的能力时，研究者应当获得其口头知情同意，并有录音录像等过程记录和证明材料”^［4］，这为此类表达知情同意决定的方式提供了新的解决思路。申办方和研究者在制定方案时，可以提前考虑适合这类患者的知情方案，方便研究人员统一执行，保留可溯源的录像录音等材料，全方位地实施研究参与者保护。

2.5　知情同意方面的困难，是否构成不能参与临床研究的理由

显然，在听、说、读、写多个方面存在的功能缺陷和文盲，以及家境困难，使得患者被认为是弱势群体，因此能否将其纳入研究成为讨论的焦点。通常认为，针对弱势群体的研究，其正当性的前提是：出于弱势群体的健康需求或优先需要，且无法在非弱势群体中开展^［3］。根据该原则，有一种观点认为，该研究完全可以选择非弱势的乳腺癌患者，出于保护患者的原因（无法确切知晓知情同意是否充分有效等），应当不将其纳入研究。而反对者可能认为，仅仅因为其知情同意方面的困难将其排除，违背了患者的自愿原则，涉嫌侵害“公平”。

要解决这个问题，首先，要厘清保护弱势群体的要义，在于避免因其弱势因素造成伤害，需要提供针对性的保护措施^［2，5］。根据以上信息，该患者民事行为能力完整且自主决定，针对功能缺陷已提供解决方案（通过丈夫传达相关信息，安排见证人）。其次，该研究针对的是乳腺癌患者，而非聋哑文盲患者。该患者个性化的弱势因素不构成将其排除在研究之外的科学理由（除非前期研究表明现有干预方案对聋哑人有额外的伤害，而目前并没有）。根据CIOMS伦理原则2016版^［3］，不应过度把弱势研究参与者排除在研究之外，应允许他们在保护措施落到实处的情况下参与研究。因此，本案例患者应当有权参与这项临床试验。

需要特别关注的是，将弱势群体纳入临床研究，应当实施针对性保护措施^［2-3］。包括：①对研究参与者有潜在获益的研究，风险必须最小化，预期的潜在获益应超过风险，且有证据表明研究干预与替代方法相比至少同样有利；②对研究参与者无潜在获益的研究，其风险不应超过最小风险，仅当研究的社会价值令人信服，且该研究不能在非弱势群体中进行，才允许风险稍高于最小风险；③只有在针对该研究参与者的状况（疾病或问题）的条件下研究才能进行； ④将家庭成员或法定监护人的同意，作为参与者同意的补充；⑤针对性保护措施可以设计为促进自主决策、避免隐私泄露等，并以其他方式努力保护受伤害风险增加者的利益。

2.6　纳入聋哑或文盲研究参与者是否影响临床试验数据的可靠性

这与临床试验的方案设计有关。通常情况下，对于诊断和评估为客观检验检查指标的研究，聋哑或文盲不会影响关键试验数据的可靠性，本案例关键指标均属客观数据，能可靠获取，且未设置需要研究参与者自行填写的文件。本案例并未将调查问卷或主诉作为关键试验数据，聋哑、文盲等不利因素，可以通过患者丈夫的介入予以克服。即便有缺陷，程度也较轻。

2.7　数据的可靠性缺陷是否构成不能参加临床研究的理由

部分试验数据的缺陷，可能会影响统计分析的结果。但只要这些缺陷不涉及主要疗效指标和患者的安全性，都是可以被接受的。临床试验要求数据绝对真实，但因为要考虑到研究参与者的保护，并未对数据的完整性提出“尽量完美”的要求。研究参与者可能会因为发生不良反应、不依从、出差以及能力有限等各种原因造成试验数据的缺失。

需要关注的是，因其弱势因素，是否对保护研究参与者的权益和安全构成影响。例如，日常记录的缺陷是否会遗漏研究参与者的不良事件等安全性信息收集，需要提醒患者丈夫在日常交流中予以关注并代为记录。因此本案患者应当有权参与这项临床试验。

3　案例后续

研究参与者在术后2个月完成随访出组后，继续在本院肿瘤科接受“帕捷特+赫赛汀”方案治疗，目前病情稳定。

4　结语

知情同意能力存在困难，但民事行为能力健全的患者有权参加临床试验，不应一味地将其排除在研究之外。针对这样的研究参与者应充分考虑其弱势情况，采取相应的特殊的保护措施，如邀请其监护人或见证人共同参与，确保患者知情并充分尊重其本人的意见等。履行知情同意程序是保障研究参与者权益、保证知情同意过程合规进行的必要措施。

参考文献

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基金资助

上海市科委科技创新行动计划“医院制剂达营片治疗抗精神病药致泌乳素升高引起月经不调的临床前有效性与安全性研究”(22S21902300)

上海申康医院发展中心医企融合创新支撑技能培训专项“旨在优化服务研究者、受试者和申办者的临床研究软环境建设集成”(SHDC2022CRS032)