人类生殖系基因编辑的域外监管经验研究

Research on the extraterritorial regulatory experience of human germline genome editing

摘要

研究人类生殖系基因编辑的域外监管经验对于完善中国基因编辑治理框架具有重要的借鉴意义。英国和美国在监管机构、法律法规及多团体参与方面已经有了较为成熟的做法。英国通过人类受精和胚胎学管理局（HFEA）将生殖系基因编辑纳入辅助生殖的监管范畴，而美国主要由食品药品监督管理局（FDA）和国立卫生研究院（NIH）两机构负责监管。两国的经验表明，人类生殖系基因编辑的监管框架需要有明确划分职责的监管机构，也需要分类的管理和及时调整修订滞后的法律法规来应对技术的发展和伦理挑战。在此基础上，提出借鉴国际和国家各种组织的咨询，增加公众参与对于建立正确的价值观至关重要。建议中国应明确机构监管职责，制定行之有效的法律法规条款，并促进多方对话和公众参与等。

Abstract

Researching the extraterritorial regulatory experience of human germline genome editing （HGGE） has important reference significance for improving China’s genome editing governance framework. Taking the United Kingdom （UK） and the United States （US） as examples， they already have relatively mature practices in terms of regulatory agencies， laws and regulations， and multi-group participation. The UK incorporates germline genome editing into the regulatory scope of assisted reproduction through the Human Fertilization and Embryology Authority （HFEA）， while the US is mainly responsible for regulation by the Food and Drug Administration （FDA） and the National Institutes of Health （NIH）. The experience of both countries shows that the regulatory framework for HGGE requires a regulatory agency with a clear division of responsibilities， as well as classified management and timely adjustment and revision of outdated laws and regulations to cope with development and ethical challenges of technology. Additionally， the authors believe that drawing on the consultation of various international and national organizations and increasing public participation is crucial to establishing correct values. It is recommended that China should clarify the regulatory responsibilities of institutions， formulate prove effective provisions of legal and regulatory， and promote multi-party dialogue and public participation.

关键词

人类生殖系 / 基因编辑 / 域外监管

Key words

human germline / genome editing / extraterritorial regulation

世界卫生组织（World Health Organization，WHO）于2019年成立多学科咨询委员会，并在2021年发布了一份报告，提出了人类基因组编辑的全球治理标准以及框架。该报告强调，人类基因组编辑技术未来可能提供多种靶向疗法，并有望预防遗传疾病。虽然体细胞基因编辑已经被应用于临床治疗性研究，但人类生殖系基因编辑（Human Germ-line Genome Editing， HGGE）却面临巨大的风险以及伦理争议^［1］ 。HGGE是指在人类生殖细胞（包括精子、卵子、合子或胚胎）中进行基因编辑的技术，分为基础和临床研究两种。在临床研究中，这些修改可能会被传递给后代，也被称为人类可遗传基因编辑（Human Heritable Genome Editing， HHGE）。搭建一个全面的监管框架，最大限度降低风险，并确保群体利益优先于个人利益，才能更好地促进社会公平正义。该报告建议人类体细胞和生殖系基因组编辑研究只应在具有国内政策和监督机制的管辖区内进行，并采取措施阻止前往监管薄弱的国家进行基因编辑研究或治疗^［2］。

中国完善目前的治理框架势在必行。中国需要遵循开放原则，即在总体上和全球治理框架保持一致，并响应世卫组织的呼吁，在各成员国之间讨论和协调法律、国际协议以及公平分享基因组编辑技术的可行性。同时，我们必须具有全球视野，积极关注域外伦理和监管的动态。本文分别从监管机构、法律法规和多团体参与三个角度分析英国和美国的监管经验。英美两国在生命科学和医疗技术领域处于领先地位，其科研成果对全球具有重要影响，两国在人类生殖系基因编辑的监管方面也有先行经验，对于全球的政策制定有着重要的借鉴意义。因此，通过研究英美在人类生殖系基因编辑监管方面的实践，可以为中国在相应领域的治理提供参考，帮助构建符合国际标准又适宜国情的监管体系。

1　英美针对人类生殖系基因编辑的监管机构经验

1.1　英国的监管机构经验

英国将人类生殖系基因编辑纳入辅助生殖的监管之下。负责此项监管的机构是人类受精和胚胎学管理局（Human Fertilisation and Embryology Authority，HFEA），它监控任何使用到人类生殖细胞如卵子、精子和胚胎的研究^［3］。该机构会依据详细的《行为守则》（Code of Practice），颁发治疗或者研究执照，对所有执照进行记录，并且有强大的监督权，可对违反规定的行为施以罚款或监禁。

该机构的监管让英国在胚胎研究方面采取了相对主动的态度。例如针对人类线粒体移植技术，英国在2015年允许在特定情况下进行胚胎的线粒体基因改变（包括线粒体移植），让英国成为世界上首个批准人类生殖系细胞的基因改变（非编辑）技术的国家。在这项技术成功转化之前，英国纳菲尔德生命伦理委员会早在2000年就发布了《干细胞研究：医学进步与责任》的报告，讨论了线粒体移植技术潜在的可行性。英国最终在2014年起草了相关法规，并于2015年通过。英国允许线粒体移植的立法可能会为未来可遗传人类基因组编辑成为实践提供一个参考模式。

2016年2月，黄军就事件发生后不久，HFEA就批准了英国弗朗西斯·克里克研究所申请的人类胚胎的基因编辑基础实验，并且引起了广泛关注^［4］。目前HFEA允许对14天以内的人类胚胎进行符合监管的基因编辑基础研究，但是针对此类实验需要颁发特别的研究执照；而《行为守则》规定了只有特定类型的胚胎或者配子能够被放入妇女的子宫中，其中不包括经过基因编辑过的人类胚胎，因此HFEA尚未批准人类生殖系基因编辑的临床研究。

1.2　美国的监管机构经验

美国对人类生殖系基因编辑的监管策略和英国有所不同，主要由隶属于美国卫生与公众服务部（Department of Health and Human Services，HHS）的两个机构承担监管角色：食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）以及国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）。美国监管机构的特点有：第一，机构会发布详细的机构指南，这些指南明确解释了相关法律法规或政策的具体要求和适用标准；第二，由于监管环境和技术的不断变化，机构指南通常会定期或不定期征集修订意见和更新；第三，为应对人类生殖系基因编辑技术在不同领域、不同层面的可能性应用，美国的监管机制呈现出“分类调控”的特点。

自1974年起，美国联邦政府即指定NIH作为重组DNA研究的监管机构，负责制定管理指南、样本资源库存的建设和管理，并成立了重组DNA咨询委员会（Recombinant DNA Advisory Committee，RAC）^［5］。在1976年，NIH 制定了《重组DNA分子研究指南》（NIH Guidelines for Research Involving Recombinant DNA Molecules，以下简称为《重组DNA指南》）。虽然NIH或其他联邦政府资金都不会资助人类生殖系基因编辑的研究，但是基因编辑后的人类DNA本身属于一种重组DNA，因此还是受到NIH的管辖。《重组DNA指南》提出从事涉及重组核酸分子研究的机构需要在内部范围内建立生物安全委员会（Institutional Biosafety Committee，IBC），开展人类生殖系基因编辑相关的实验之前，都必须获得IBC和NIH的批准，并做好必要的安全防护措施^［6］。

美国将人类基因编辑的应用视为一种疗法。以此为基础，FDA在1991年成立了细胞、组织和基因治疗咨询委员会，并发表了《人类体细胞治疗和基因治疗中的注意事项》^［7］。1996年，NIH和FDA同意由FDA负责用于治疗的人类基因疗法临床研究的审批工作。FDA指南明确规定：基因编辑技术只能用于治疗性研究，不能用于增强性研究，并且不能对人类胚胎编辑的疗法进行评估^［2］。因此，FDA批准了不少人类体细胞基因治疗的临床试验的研究性新药（Investigational New Drug，IND）许可，但是目前还没有人类生殖系基因编辑的临床研究被批准。人体体细胞的临床研究通常使用如CRISPR-Cas9这样的基因编辑工具来修改患者自身细胞的突变DNA，目标疾病包括但不限于某些类型的癌症、遗传性血液疾病（如镰状细胞贫血和β-地中海贫血）等。2023年12月，FDA批准了美国首个基因编辑治疗药物Casgevy，用于治疗12岁及以上青少年和成人的镰状细胞病，距离CRISPR-Cas9系统被设计出来仅仅11年，足以见得人类基因编辑技术的进展之快^［8］。

2018年8月，NIH在美国联邦公报（Federal Register）上发布了针对《重组DNA指南》修订意见征集。最终于2019年，该指南被重新修订并更名为《涉及重组或合成核酸分子研究的指南》（Guidelines for Research Involving Recombinant or Synthetic Nucleic Acid Molecules）^［9］。第一个重大改变是精简了人类基因组编辑临床研究的监督，避免了之前向NIH和FDA的重复报告要求。具体而言，是将NIH和FDA在监管上重复的部分加以整合与划分，并将NIH的职能限定于对实验室的生物安全的监管上，以及负责对人类生殖系基因编辑相关的实验室基础研究进行审批。而在FDA已经获得IND许可的实验，不被视为受NIH指南约束，也无须提交给IBC进行审查和批准。第二个重大改变是修改了RAC的职责，消除了 RAC在人类生殖系基因编辑的个案审查和生物安全监督中的作用。RAC更多的是提供新兴生物技术有关的各种科学、伦理、法律和社会问题的政策导向作用。

1.2.1　对于涉及基础研究的实验室的监管机制

未涉及临床研究的基础研究阶段在实验室中进行，NIH的指南明确了如何对这些实验室进行监管。机构内部设定的IBC承担生物安全的日常合规监管，主要涉及环境与健康领域。其监管的职责包括以下方面：第一，保障研究过程中的技术应用和实验环境符合《指南》中对生物安全的规定。第二，就技术可能为人类健康和环境带来的风险与挑战进行评估。例如是否对实验室工作人员进行了生物安全方面的必要培训，是否为可能出现的风险与挑战预设了风险防范措施等。第三，若研究中涉及任何的不良反应，都需要在问题出现的十五个工作日内，IBC以安全报告的形式向NIH科学政策办公室（NIH Office of Science Policy，OSP）汇报。第四，一旦基础研究涉及伦理领域，例如人类生殖系基因编辑的实验使用到了有明确捐赠者来源的胚胎，就需要在生物安全委员会的基础上和机构内部的伦理审查委员会（Institutional Review Board，IRB）共同执行监管，例如须确保细胞在获取途径中的安全或者须保障捐赠者的隐私和公平等^［10］。与此同时，进行胚胎干细胞研究的研究机构内部通常还会设置干细胞研究监督委员会（Stem Cell Research Oversight Committee，SCRO）等机构，也会作为监督机构承担监管的职责^［11］。

1.2.2　针对涉及人体基因治疗临床研究和基因治疗产品的监管机制

FDA设立了生物制品评估和研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research， CBER），负责监管人用生物医学产品的研发和上市。这包括疫苗、血液制品、细胞和基因治疗产品等。目前被批准的基因编辑产品是基于三类生物，人类体细胞、植物和动物。目前，所有和人类基因编辑疗法有关的IND和人体临床试验皆由FDA负责审批，目前都集中在体细胞基因疗法上。

新的基因疗法要能够在美国合法地开始人体临床试验，获得FDA负责审批的IND许可是一个必要程序。IND的申请通常包括药物的化学、制造和控制信息（CMC），临床前数据，如动物研究过程中关于药物的安全性和生物学活性数据，以及临床研究计划，例如临床试验设计、受试者资格、给药方式、剂量、监测方案和安全性监控措施等。CBER出台了多个行业指南，针对基因治疗产品的临床前评估、早期临床试验设计、第一阶段的研究药物、产品的效力测试、CMC以及被批准上市后的长期随访等问题给出详细指南^［12］。

机构内部的各个监管机构在审批和监控临床试验的开展中也扮演了重要的角色。例如IBC需要审查生物安全问题；临床前试验需要受到机构的动物护理和使用委员会（Institutional Animal Care and Use Committee，IACUC）的监管；人体临床试验必须受到机构IRB的批准^［13］。 IRB的监管功能包括：一是保障受试者的基本权益，如是否自愿，是否已履行知情同意手续，知情同意书的设计是否合规等；二是负责审查受试者招募计划以及试验方案是否符合伦理标准；三是在整个临床试验过程中，IRB有权要求修改、暂停或终止未按照IRB要求进行的研究，或者参与者出现意外严重伤害的研究。FDA可以通过行政手段对IRB的运行进行监管，并且核查IRB的审批。只有在同时获得IRB和FDA的审批的情况下才可以开展临床试验^［14］。

根据2024年1月CBER发布的《涉及人类基因组编辑的人类基因治疗产品：行业指南》，人类基因治疗产品还是集中在人体体细胞基因编辑上，还没有开发生殖系基因治疗的产品，但是后者一旦被批准，上述FDA发布的行业指南将作为基础，并且通过其不断修订，最终能够对产品进行调控^［15］。

2　英美人类生殖系基因编辑相关的法律法规

2.1　英国人类生殖系基因编辑相关的法律法规

英国出台了专门的辅助生殖领域立法，禁止人类生殖系基因编辑临床实验。英国议会在1990年通过了《人类受精和胚胎学法案》（2008年通过了重大修订），作为人类胚胎相关行为的规范体系，并且确定了其唯一法定监管机构HFEA。《法案》要求HFEA定期发布详细的《行为守则》作为相关机构的行为准则，所以《行为守则》也多次修订，目前已经更新到2023年10月26日出版的9.4版^［16］。该守则对植入前基因检测、体外受精、性别选择、配子捐赠、代孕、线粒体捐赠、胚胎储存和运输、研究与培训等都有详细的指导。如果研究有可能帮助理解先天性疾病、不孕不育、流产、避孕技术、重症医疗技术、胚胎基因异常检测技术和胚胎发育的机理研究等，HFEA有可能颁发研究执照。

HFEA对执照的使用人和使用地点进行严格调控，例如规定执照不能被用于多个研究项目，或者执照申请人不能随意更换使用的研究场所等。除非得到特别的授权，否则不得为了获得配子、胚胎或人类混合胚胎提供任何金钱。HFEA可以对违反《行为守则》的行为进行处罚，包括罚款和/或监禁。类似的英联邦国家中，加拿大也出台过《辅助人类生殖法案》，印度通过了《2020年辅助生殖技术（监管）法案》^［2］。

2.2　美国人类生殖系基因编辑相关的法律法规

在美国，对人类生殖系基因编辑的调控与英国有显著不同，美国并无专门立法，但是其针对胚胎研究和基因工程的调控历史较为悠久，导致多部法律共同承担调控责任，且规定较为细致，也起到了良好的监管效果。这些包括《食品、药品和化妆品法案》《公共卫生服务法》《专利法》《综合拨款法案》《健康保险携带和责任法案》《基因信息非歧视法案》《人类受试者保护条例》等^［17］。

在联邦资金开展人类生殖系基因编辑方面，美国早在1995年就通过了《联邦拨款法案》的附加条款“迪奇-维克修正案”（Dickey-Wicker Amendment），其规定联邦资金不可以用于“为研究目的创造人类胚胎”“在研究中破坏、丢弃胚胎”或“明知而将胚胎置于受伤或死亡风险高于限定的宫内胎儿所受研究风险的研究”^［18］。 NIH在黄军就团队发表论文之际，就再次强调NIH拨款不会用于人类生殖系基因编辑。美国2019年12月20日通过了《2020年进一步综合拨款法》（每年更新保持时效性），也提出限制联邦资金对人类生殖系基因编辑研究的资助^［19］。

当然这并不意味着生殖系基因编辑的基础研究在美国不可以开展，美国并没有明确联邦立法反对此类实验。美国为了平衡生物安全问题和创新的自由，采取的是“主动原则”（Proactive principle），将此类研究权限交由各州处理。事实上，纽约、加利福尼亚、马里兰、伊利诺伊、康涅狄格等州对于胚胎研究较为支持。例如加州在2004年通过了“71号提案”，也叫《加州干细胞研究和治疗法案》，该法律允许州级或私人资金资助干细胞研究（包括人类胚胎干细胞研究），例如加州再生医学研究所等机构或青少年糖尿病研究基金会等私人基金会资助过相关研究^［20］。但是，即便是有机构愿意拨款给人类生殖系基因编辑基础研究，在诊疗产品上市之前必须进行临床研究确证，并要接受《食品、药品和化妆品法案》《专利法》等法律的监管。这种基于项目拨款、医药产品、专利的立法手段可以从资金源头和临床试验获批来决定学术研究的走向。

人类基因编辑不可避免涉及个人基因隐私的问题，多个法律强调了隐私权的重要性。《健康保险携带和责任法案》（HIPAA）于1996年由时任总统克林顿通过，就对涉及生物医学研究中如何更好地保护受试者的隐私权进行了详细规定^［21］。《基因信息非歧视法案》（GINA）于2008年由时任总统奥巴马签署生效。该法案旨在防止因个人的基因信息而进行歧视，例如雇主不得因为个人的基因信息而做出雇佣、解雇、晋升或工资等方面的决定。同样，健康保险公司也不能根据个人的基因信息拒绝提供健康保险或提高保费^［22］。上述法律在允许开展人类生殖系基因编辑研究的情况下，从保护个人隐私等方面，对相关从业人员进行了规范。

3　社会多团体参与的国际经验

3.1　国际组织和学术团体

从国际经验上来看，许多国际组织成立了咨询委员会，为各国政府就国家层面以及跨国治理所需的工具和机构等提出建议报告。例如，世卫组织2021年发布的报告共分成六个部分：第一部分阐述了人类基因组编辑的科学价值；第二部分列举了建立全球标准的可能性，同时指出了不同司法管辖区可能需要差异化的监管方法；第三部分提出了普遍的伦理原则，如公开透明原则、科学指导原则、维护人类尊严等原则；第四部分讨论了如何利用现有的调控框架的基础设施和人员，包括调控机构、民间组织等；第五部分指出人类基因组编辑的潜在应用场景，特别是生殖系基因组编辑的临床应用场景；第六部分提出了一些需要考虑的建议和特殊措施，比如说针对非法或不道德研究的举报机制，以及为全球人类基因组编辑建立登记制度的必要性^［2］。联合国教科文组织也制定了多项与遗传技术相关的宣言，如《世界人类基因组与人权宣言》《国际人类基因数据宣言》以及《世界生物伦理与人权宣言》^［23］。虽然这些宣言不具有法律约束力，但是为联合国会员国提供了伦理指导。

此外，一些地区性的组织也能够为政策法规的制定提供建议。欧洲科学与新技术伦理小组（European Group on Ethics in Science and New Technologies）是服务于欧盟委员会主席的咨询委员会，在2016年迅速发表了声明呼吁暂停人类生殖系基因编辑的临床研究，并且呼吁加大对相关伦理的讨论^［24］。该机构在2021年也发布了关于基因编辑的报告，并且重申不应开展人类生殖系基因编辑的临床试验，并且防止其用于人类增强的研究^［25］。此外，还有一些专业的学术组织，例如国际干细胞研究协会（ISSCR）也可以发挥行业自律功能。例如在过去，该协会指南中就曾经明确过胚胎操作的“14天准则”，允许不转移到子宫的条件下，对原条产生或者14天之前的胚胎进行研究和一些符合监管的操作，这一准则也被全球绝大多数国家所采纳，并且影响了各国的法律法规。2021年，ISSCR在其研究指南中取消了14天的限制，取而代之的是建议，指出如果存在广泛的公众支持，并且当地政策和法规允许，可以根据具体情况对研究进行评估，对胚胎进行超过14天的研究^［26］。

3.2　国家层面的学术共同体

国家层面的学术共同体也贡献了重要的报告和倡议。2018年，美国国家科学院和英国皇家学会召集专家组成了人类生殖系基因组编辑临床应用国际委员会，并于2020年发布了《可遗传人类基因组编辑的报告》（Heritable Human Genome Editing）。该报告推荐进一步发展人类生殖系基因编辑的基础知识，并探讨了潜在的临床应用分类和转化途径^［27］。报告还总结出了11条用于临床转化的监督和管理的建议，比如第四条建议中提出了各种转化途径的最优先级情况：“如果某一国家决定允许使用HHGE，则应限于满足以下所有条件的情况：1. HHGE的使用仅限于严重的单基因疾病；委员会将严重单基因疾病定义为导致严重发病率或过早死亡的单基因疾病；2. HHGE的使用仅限于将已知导致严重单基因疾病的致病性遗传变异体改变为相关人群中常见的序列，且已知该序列不是致病性的；3. 没有致病基因型的胚胎不应接受基因组编辑和转移过程，以确保由编辑过的胚胎所产生的个体不会在没有任何潜在益处的情况下暴露于HHGE风险；4. 对于准父母，仅限于以下情况使用：①在没有基因组编辑的情况下，他们的胚胎都受基因突变的影响，无法产生一个没有严重单基因疾病的基因相关后代；②其他可选方法很少，因为未受影响的胚胎的预期比例非常低（委员会将其定义为25%或更少），并且已经尝试了至少一个周期的植入前遗传检测且未成功。”^［28］这份政策报告对美国联邦制定的法律法规产生了深远影响。

3.3　智库团体

智库在人类生殖系基因编辑监管框架的构建中发挥了关键作用。以英国成立于1991年的纳菲尔德生命伦理理事会为例，该机构负责组织专家建立工作组，对人类基因组编辑进行多次调研，最终讨论、完善并且发表了两份重磅报告。第一个是2016年出版的《基因组编辑：一项伦理审查》，讨论了基因组编辑的多个基本概念，并考虑了在人类健康和其他应用所产生的关键伦理问题^［29］。第二个是2018年出版的《基因组编辑和人类生殖：社会和伦理问题》，这份报告与美国科学院的报告类似，强调了生育自由的价值，并强调在未来某些情况下，可遗传基因编辑可能是夫妇怀上健康后代的唯一选择^［30］。该报告还提出了两个指导原则，第一是要保障婴儿的福利，第二是生殖系基因应该维护社会正义和团结。在报告的制定过程中以及颁布之后，理事会重视社会公众的广泛参与和共同讨论相关条例，以及呼吁对残障弱势群体的保护。理事会强调报告的价值在于促进进一步对话与探讨。纳菲尔德理事会的运作模式意味着在人类基因编辑法律框架的制订中，吸纳公众以及社会各界人士的观点是必要的，尤其是在此类问题中利益切身相关的人士代表的意见与诉求应当被重视和充分考虑。监管机构应当在专业性与民众呼声之间寻求平衡点，确保听取专业人士意见的前提下兼顾广大民众的合理诉求。

类似的，德国伦理委员会、德国科学院、印度医学研究理事会、荷兰基因改造委员会、日本科学委员会、新西兰皇家学会也在近几年出台了关于人类基因组编辑的重要报告，共同推动了全球对此议题的深入讨论和合理监管^［2］。

4　结语

中国生物产业能否进入世界领导者行列，政策导向的作用不可忽视。各国都在摸索对人类生殖系基因编辑的调控之路，中国应积极学习全球经验以适应时代的快速发展。人类生殖系基因编辑关系到国民健康和社会福祉，而且监管不当容易引发伦理风险，中国更应该完善好监管框架，为技术成熟应用做好准备^［31］。鉴于此，本研究分析了多篇学术文献、英美的法律法规文件、机构指南以及报告，梳理了英美的治理原则和监管框架，并在此基础上针对中国人类生殖系基因编辑的治理提出几点建议。第一，相比英国HFEA牵头，并且将人类生殖系基因编辑纳入辅助生殖的框架之下的监管体系相比，中国在监管体系方面由国家卫健委、科技部、药监局等三大机构主导，更加接近美国NIH和FDA共同监管的模式。建议对人类生殖系基因编辑技术进行分类管理，各个类别由一个专门的机构牵头来负责管理，避免机构的职责交叉和重复。第二，建议中国制定的法律法规要保持预防措施的同时，加强监管和评价，为新法律法规的出台提供参考依据。例如美国FDA和NIH的指南更新非常频繁，并且积极向专业人士以及公众征集意见。第三，中国可以充分借鉴国际经验，采纳国际组织、学术共同体和智库等团体的经验，这将为中国政府的科技管理、监督和立法部门提供重要的参考。同时，通过与伦理学家、科学家、立法者、患者团体、公众等的多方对话，加大公众参与，对于建立正确的价值观尤为重要。

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基金资助

国家社会科学基金后期资助重点项目“可遗传人类基因组编辑的伦理问题研究”(23FZXA012)

上海市哲学社会科学青年项目“基于科学测量学的人类基因编辑伦理和监管问题研究”(2023EZX004)

湖南省社会科学成果评审委员会一般项目“基因技术的生态风险及其治理研究”(XSP20YBZ078)