研究者发起的临床研究（investigator-initiated clinical trials，IIT）是发挥研究者主观能动性和创造力的有效路径，IIT通常是企业发起的临床试验未涉及的领域，不是商业导向临床研究的主要焦点问题，而以确认、改进临床中与诊断、治疗、预防相关的重要问题为目的
［1］，解决的临床问题较临床试验更多样。IIT与临床试验并行，两者相辅相成，互为补充。由于IIT不是完全由企业赞助的，因此研究结果更加公正
［2］。高质量IIT亦可用于支持新的适应证或作为注册许可的一部分
［2］，对于医疗学术、产业方面都有促进作用。
中国临床资源丰富，开展临床研究优势明显，2014年中国在Clinical Trials.gov上注册的IIT项目数为686项，而2023年注册数为1 976项，在一定程度上反映了中国IIT正处于蓬勃发展中。由于IIT的设计、实施及质量与临床试验存在巨大差异，使得监管部门、企业和研究者在利用IIT支持药物、医疗器械等产品研发时还存在顾虑。同时，由于现行法规如《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法》（以下简称“《管理办法》”）仅允许使用已上市产品开展IIT，中国尚不允许未上市产品用于IIT，医疗卫生机构审查过程就会面临挑战。
1 IIT用于支持药物、医疗器械等产品研发的现状
高质量IIT可以作为药品上市评审的直接证据或重要参考，尤其是在药品扩大适应证方面具有较广泛的应用。在早期研究中基于Ⅰ期临床试验过程中发现的问题，设计IIT方案，再根据IIT的结果指导Ⅱ期临床试验的设计和实施，是临床常见的研究思路，相关的IIT结果亦可用于支持药物研发。产品上市后，为了扩大适用范围、延长产品生命周期，需要不断推出新的适应证，基于风险和投入产出考虑，IIT成为药品上市后拓展新适应证的重要方式，IIT是申报新适应证Ⅱ期临床试验的重要依据。原国家食品药品监督管理局在2012年发布的《已上市抗肿瘤药物增加新适应证技术指导原则》中指出，符合药物临床试验管理规范的高质量IIT数据，可用于药品注册审评或支持已上市抗肿瘤药品增加肿瘤领域新适应证。在细胞治疗领域，中国临床研究监管实行“双轨制”，《体细胞临床研究工作指引（试行）》指出，满足一定条件的医疗卫生机构可以在临床试验前开展早期探索性IIT，能够进行初步的数据收集以及对体细胞治疗产品进行安全性和有效性的初步验证，为临床试验指引方向，并提供支持、促进转化，细胞治疗产品研发企业向国家药品监督管理局提出药物临床试验申请时，可利用已获得的IIT数据作为重要证据。但对于医疗卫生机构的等级、医疗水平、临床研究水平、设备和研究人员、研究经费、研究质量控制体系、研究参与者权益保护等方面有严格规定。
在2021年，美国食品药品监督管理局基于一项IIT的数据，批准普乐可复与其他免疫抑制性药物联用，预防接受肺移植的成人和儿科患者的器官排斥反应
［3］。欧洲药品质量管理局基于一项IIT的结果，批准美罗华（利妥昔单抗）扩展适应证用于治疗成人寻常型天疱疮患者
［4］。2023年1月，日本药品医疗器械管理局基于一项日本国内由研究者发起的Ⅱ期单臂临床试验结果，批准溶瘤病毒药物Teserpaturev（G47∆，DS-1647）用于治疗恶性、复发性神经胶质母细胞上市申请
［5］；2023年9月，又基于一项日本国内由研究者发起的开放性单臂Ⅱ期临床试验的结果，全球首次批准了注射用“帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+透明质酸酶α”新适应证上市许可，用于癌症化疗后进展的HER2阳性、不可切除的晚期或复发性结直肠癌
［6］。
2018年，原国家食品药品监督管理局药品审评中心基于3项IIT提供的强有力的证据，批准贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗方案可用于晚期非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。国家药品监督管理局药品审评中心依据IIT的结果，2020年6月批准地舒单抗用于绝经后骨质疏松症女性中减少骨质疏松性骨折，2022年5月批准伊基仑赛注射液用于治疗视神经脊髓炎谱系疾病的临床试验申请，2023年2月批准了信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物治疗和化疗用于经表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗失败的EGFR阳性非小细胞肺癌患者，2023年8月批准KQ-2003自体嵌合抗原受体T细胞注射液用于复发/难治性多发性骨髓瘤的临床试验申请。2023年3月湖南省药品监督管理局根据IIT和临床试验结果，批准第二类医疗器械注意力强化训练软件用于6~12岁注意缺陷多动障碍儿童的辅助治疗和康复训练。2024年1月国家药品监督管理局药品审评中心批准BRL03注射液用于晚期实体瘤，包括肺癌和胃癌等的临床试验申请；2024年1月批准伊基奥仑赛注射液用于难治性全身型重症肌无力的临床试验申请。由此可见，IIT在国内外的药物、医疗器械等产品研发领域都是重要的组成部分。
2 挑战
2.1 法规尚不支持
目前国内尚无明确针对未上市药物、医疗器械、特殊医学用途配方食品、保健品等产品开展IIT的法规、伦理审查指引和行业规范。《管理办法》规定以手术和操作、物理治疗等为干预措施的临床研究，应当使用已上市产品。对于未上市产品开展IIT尚无明确规定和细则。以产品上市为目的的临床研究应参考《中华人民共和国药品管理法》《药物临床试验质量管理规范》（GCP）及《医疗器械临床试验质量管理规范》管理，并经过国家药品监督管理局批准。
在一些特殊情形下，《体细胞临床研究工作指引（试行）》允许开展未上市体细胞的IIT，《已上市抗肿瘤药物增加新适应症技术指导原则》允许开展已上市抗肿瘤药物的超适应证研究。未经国家药品监督管理局批准的未上市产品IIT也可在一定程度上被支持和鼓励，在医疗卫生机构立项前可向国家药品监督管理局针对研究开展合规性进行咨询。
2.2 研究经费支持力度不足
研究经费不足是未上市产品IIT面临的关键挑战之一。目前国内临床研究基金有国家卫生健康委的“临床学科重点项目”以及“卫生行业科研专项经费”，各省级科委也设基金用于支持临床研究，各医学会也支持相关临床基金。但临床研究基金仍相对不足。
此外，在经费管理和研究周期方面，现行的研究基金存在着与临床研究的实际需求的匹配度低的难题。在研究周期方面，很多临床研究在立项之初就规定3年或5年结题，而临床研究周期通常较长，导致很多研究没有足够时间完成随访。与基础研究不同，临床研究不需要大部分经费用于购买试剂或设备，而是需要较多经费用于支付研究参与者的补偿、赔偿以及用于研究参与者的招募和管理，如临床研究监查、数据管理等。根据目前研究经费的管理办法，劳务费的占比较低，而且劳务费在传统意义上也并不适用于聘用研究助理或数据管理人员。经费的缺乏导致没有足够的经费匹配相应的研究团队以及用于研究参与者的补偿、赔偿等，研究参与者权益难以得到保障。针对临床研究的经费投入不足和经费管理制度滞后，亟须突破基础研究的范式。
2.3 临床研究管理部门能力有待提升
2.3.1 未设置独立的管理部门
目前，许多医疗卫生机构对于IIT的管理未设置独立管理部门，根据张玥等
［7］对深圳市12家医疗卫生机构的调查显示，4家暂未设立临床研究管理部门，6家暂未设立临床研究管理委员会。
2.3.2 IIT的管理标准低于临床试验
IIT由不同的管理部门管理时，对于IIT的管理可能更为松懈；由相同的管理部门管理时，对IIT与临床试验执行不同的制度与标准操作规程，人员和资源向临床试验倾斜，对IIT重视度相对不够。
2.3.3 缺乏质量控制体系
管理部门对于IIT的立项管理、过程管理、质量控制较多停留在书面材料上，缺少实质性干预［20］，导致IIT质量堪忧。
2.3.4 缺乏数据监查委员会
未上市产品IIT因较少使用数据管理系统，导致其数据的保存规范性欠佳，研究过程记录、原始资料的保存缺失，常无法通过溯源证明研究质量。数据是临床研究的重要一环，只有遏制虚假、错误数据，才能保证未上市产品IIT数据的真实性和完整性，从而用于支持药物、医疗器械等产品研发。
2020年9月，国家药品监督管理局药品审评中心发布了《药物临床试验数据监查委员会指导原则（试行）》，明确说明了数据监查委员会在保护研究参与者安全性、判断研究有效性、研究质量监查、提升研究科学性等方面的重要性和必要性，该指导原则主要适用于临床试验，对于IIT也可参考。
组建数据监查委员会已成为开展高风险临床研究的国际要求，国内为IIT组建数据监查委员会仍处于探索阶段，实践较少，从监管部门到医疗卫生机构和研究者，对于数据监查委员会相关的安全检查项目或组织的认识仍然相对薄弱。
2.4 临床研究专业化团队薄弱
2.4.1 研究者管理能力不足
通常临床医生开展IIT，不同于临床诊疗，IIT需要研究者花费大量时间对研究参与者进行干预、观察和随访。在繁重的临床诊疗工作之余进行临床研究，研究者往往精力不足，难以高质量完成临床研究。研究者对临床研究缺乏经验，如伦理和法律考虑、方案设计、研究启动和管理、安全监测以及数据管理等。另外，研究者往往重视研究成果，缺乏保护研究参与者的意识，存在对临床诊疗和临床研究区分不清，对于研究参与者的风险评估不全面，对于临床研究过程中的安全性事件处理不到位等现象。
2.4.2 缺乏临床研究专业人才培养体系
临床研究方法学培训是中国IIT培训有待完善的部分，IIT培训班开展的数量很多，但短期培训不足以显著提升研究者的研究能力，目前高校对临床专业学生研究能力的培养模式和评价体系还在探索过程中
［8］。研究医生通过将临床研究成果转化为临床应用，在推进医学发展方面发挥着至关重要的作用。中国研究医生团队相对匮乏，研究医生培养体系还需健全完善，部分医学院校并未设置专门的临床研究专业。一些医疗卫生机构虽然已设置专职的研究医生，但由于缺乏研究医生进一步发展的渠道、医学院校关于临床研究课程设计不足等问题，专职的研究医生团队仍显匮乏。
2.4.3 临床研究辅助专业人才缺口大
目前IIT最缺临床研究辅助团队，尤其是统计人员、项目协调以及质量控制人员。临床研究辅助人员能够为研究者在临床研究和成果转化等方面提供专业服务，但目前尚未建立临床研究辅助人员培养体系，导致此类人员匮乏，无法提供方案设计、质量控制、数据管理、统计分析等技术支持。且缺乏合理的职业规划，为研究者提供支撑服务不足，需要制定相应的方案和政策予以改善。
2.5 伦理审查难以匹配需求
2.5.1 IIT伦理审查难度大
IIT的伦理审查起步较晚，发展尚不完善，伦理审查难度大。未上市产品IIT的伦理审查相较于已上市产品IIT和临床试验更具复杂性和挑战性，这对伦理委员会的审查能力提出了更高的要求。在临床试验前开展的探索性体细胞IIT，有助于解决临床难治性疾病、罕见病、危重症疾病的需求。但体细胞IIT的以往研究经验较少，首次人体研究对研究参与者的风险较高。如何利用非临床资料评估临床研究的风险，且兼顾研究参与者个体获益和社会获益，以保障研究参与者的权益，是未上市体细胞IIT伦理审查的难点。在药物批准适应证的临床试验阶段，当动物实验发现药物的新适应证后，研究者常以科学探索兴趣为出发点，开展未上市药物的IIT。也有可能以IIT名义发起却由企业赞助，企业可能免费提供研究药物而不承担其他责任。由于研究者常无法获得已有的药物临床试验的前期结果，如果未上市产品IIT的前期研究结果难以支撑科学假说，且有限时间内难以保障完善的研究方案，缺乏科学性的未上市产品IIT研究方案将无法获得科学可信的研究结果。未上市产品IIT的研究方案也常缺乏风险控制措施，包括未明确预期不良事件的处理措施，双盲设计时未制定紧急揭盲标准和有效救治措施。
2.5.2 伦理审查能力难以胜任挑战
未上市产品IIT由于安全性资料有限，导致难以预测研究风险，并且未上市产品IIT常涉及细胞治疗、人工智能、基因编辑等前沿技术，为伦理审查带来更复杂的科学及伦理问题。委员和秘书对未上市产品IIT的合规性和审查要点、形式审查注意事项，均难以胜任挑战。伦理委员会在伦理审查过程中应敏锐地识别研究设计中挑战伦理原则的问题，例如：研究的科学价值存疑、研究参与者获益和社会价值与参加研究承担的风险不合理、研究参与者的“自愿”受到质疑、研究的补偿和赔偿不到位、知情同意书的风险信息不全面、招募广告有诱导性语言、研究参与者个人信息和隐私保护不到位、纳入弱势群体的理由不充分等。
2.5.3 跟踪审查频率难以确定
跟踪审查是伦理委员会保障研究参与者安全及合法权益的重要方式。伦理委员会在审查过程中依据研究风险大小、研究性质、研究参与者健康状况、研究持续时间等因素，综合考量以确定恰当的定期审查频率。由于未上市产品IIT前期的安全性和有效性资料有限，缺乏相关临床试验结果，难以评估研究风险，因此无法准确给出定期审查频率，这不利于动态评估研究的风险获益比变化，无法及时保护研究参与者的安全。
3 对策
3.1 完善法规，必要时小范围先行先试
目前亟须进一步完善和推行《管理办法》，从国家层面提高对未上市产品IIT的重视，确有必要时出台未上市产品用于IIT的法规，从法律层面规范未上市产品IIT，确定开展范围、管理部门以及承担主体责任的医疗卫生机构资质。政府有关部门可依法制定实施细则，对临床研究的开展条件、立项、实施、数据管理、结果公布、监查标准以及配套的硬件软件等给出指引，明确违规或造假等造成不良后果的处罚方式。使上级科技管理部门及医疗卫生机构有法可依、有规可循，同时明确各部门职责，使未上市产品IIT合法合规开展。对于没有管理和审查能力的医疗卫生机构及研究者，可以限制其开展未上市产品IIT的资格。
可在小范围先试行，总结出全国可推行的法规细则，以规范未上市产品IIT，促进未上市产品IIT支持药物、医疗器械等研发。比如在国外已上市在国内未上市的产品，已有安全性数据的支持，需要在国内获取一些研究知识，转化为产品的目的尚不明确，获取的研究成果将公开发表，对科学认知有正向的促进作用。或在一些迫切需要创新的领域，如缺乏有效治疗手段的疾病、罕见病的治疗，由于孤儿药的研发成本高，相应的产品不具备上市的条件，研究对于患者具有潜在的社会价值，如果不开展临床研究，将导致这部分疾病无法得到研究进展，将患者置于困境。以上情形的临床研究在经过临床研究管理部门的科学性审查和伦理委员会审查并批准后，在具备开展条件的医疗卫生机构可以考虑适当鼓励开展。
3.2 保障充足的研究经费
3.2.1 鼓励企业、学术组织、基金会、社会团体等资助
当开发新适应证或开展疗效研究的药物或医疗器械时，研究结果可能直接有利于企业，因为药物、医疗器械的新适应证可以延长专利和增加市场占有率。因此，可鼓励企业通过合法的捐赠途径来资助未上市产品IIT，对此，可以事先约定某些知识产权或研究成果回报的要求，签订合作协议。主要研究者及所在医疗卫生机构亦可多方筹资，与政府科技管理部门、慈善机构、企业等各方一起推进未上市产品IIT的发展。
3.2.2 扩大对临床研究的支持
为了使临床诊疗与临床研究形成相互促进的关系，应增加研究基金中对于临床研究的经费支持力度，并根据临床研究的特点设置经费的支出比例以及项目周期，改善临床研究经费不足和不匹配的现状，以加快成果转化，更好地促进临床诊疗水平提高。
3.2.3 完善研究经费管理制度
医疗卫生机构应完善研究经费管理制度，其中包括未上市产品IIT的经费管理规则，并应明确项目管理的不同部门职责、流程、工作要求与标准。2023年11月北京市卫健委发布的《关于进一步提升北京市临床研究水平若干措施》提出：“鼓励医疗卫生机构将不低于2%的可支配收入或不低于10%的临床试验等技术和转化服务收入用于支持IIT”。医疗卫生机构应设立临床研究专项经费、研究参与者损害救治专项基金并根据研究风险购置临床研究责任保险。
3.3 加强临床研究管理体系建设
3.3.1 设置独立的临床研究管理部门
医疗卫生机构应成立独立的临床研究管理部门，制定管理办法、制度和标准操作规程，对临床研究进行全流程管理。未上市产品IIT应当与临床试验使用相同标准的质量管理体系，经过严格的科学性审查、伦理审查、系统备案方可开展研究，并在研究进行过程中，实施有效监管。
3.3.2 完善临床研究管理体系
科学合理的组织架构是保证开展未上市产品IIT的必要条件。中国可参考国外的管理模式，整合现有资源，包括临床研究管理部门、伦理委员会、学术委员会、财务部门等相关部门，明确各部门职责，建立明确的工作制度，构建适合中国的医疗卫生机构临床研究管理体系
［9］。
3.3.3 积极推进基于风险的研究管理
临床研究可根据研究的风险程度进行分层管理，即基于风险的研究管理。未上市产品IIT由于已有的安全性和有效性数据有限，研究风险不确定性较大，在研究风险评估时应保证科学、合理、全面、充分。对于判定为高风险的研究，临床研究管理部门应设置监查计划，定期对研究过程及研究数据进行监查，以提高研究质量，并建议设置数据监查委员会。
3.3.4 组建质量控制团队
质量控制是促进未上市产品IIT支持药物、医疗器械等产品研发的重要手段。在国家鼓励药物及医疗器械创新、促进全球同步研发的大环境下，临床研究管理部门应尽快建立完善的质量控制体系，由被动发现问题的现状向主动预防风险转变。医疗卫生机构可通过组建专业的质量控制团队来加强对未上市产品IIT的管理。由临床研究管理部门组建质量控制团队，适当借鉴药物临床试验核查的标准和经验，对未上市产品IIT进行现场核查，以发挥把控进度、提升质量、有效监查的作用。
3.3.5 明确各部门职责，协同强化审查
政府科技管理部门的职责是根据国家科学发展的战略需求资助相关研究，但并没有批准未上市产品IIT开展的行政职能。需通过医疗卫生机构的立项审查和伦理审查，并在国家医学研究登记备案系统备案后方可开展。医疗卫生机构管理部门在立项前应组织专家进行专业论证，严格按照法规要求进行审查，对于需要到药监部门登记的未上市产品IIT应要求研究者在取得药监部门批准或备案默认后，不能因为科技管理部门已经对研究进行资助就批准不符合法规要求的未上市产品IIT。伦理委员会在研究立项通过后应再次对研究的合规性进行确认，并对研究的伦理性进行严格的审查。政府科技管理部门、医疗卫生机构临床管理部门、伦理委员会应共同提高对于未上市产品IIT的认识，强化未上市产品IIT的审查，落实管理主体责任、严格把关。
3.4 建立数据监查委员会
国内目前有研究机构为高风险IIT配置数据监查委员会，结果显示有效地控制了研究风险，提高了研究质量
［10］。未上市产品IIT配置数据监查委员会是保证安全性和有效性的有效方式。鉴于国内大多数医疗卫生机构还未单独设立数据监查委员会，所以医疗卫生机构有必要开展相关的培训，以提高研究者的认识
［1］。并且加强培训建立专业的数据监查委员会技术队伍，为数据监查委员会监查提供保障。
3.5 打造临床研究专业化团队
3.5.1 组建临床研究辅助专业化团队
临床研究辅助人员对于开展未上市产品IIT发挥着重要的作用，医疗卫生机构应建立专业的临床研究辅助团队，包括统计师、质量管理人员、数据管理人员、研究助理等。从多层次引进专业人才，并完善职称晋升及职业发展规划，以提高人才团队稳定性。
3.5.2 筹建临床研究专业人才培养体系
随着国内临床研究水平和创新能力的快速发展，专职的研究医生才能推动未上市产品IIT发展、提高未上市产品IIT质量。应在国家层面制定临床研究专业人才培养计划，可通过在医学院校设置临床研究专业学习理论知识、在规培阶段加强临床研究实践丰富研究经验、设置评价体系以考核专业水平的方式培养临床研究专业人才。此外，医疗卫生机构应明确研究医生的职业发展规划，制定职称晋升路径以及绩效考核标准，以提高研究医生的职业发展动力。
3.5.3 引入稽查和监查的专业队伍
监查和稽查是未上市产品IIT质量控制的重要措施，自临床试验开展核查以来，国内临床试验质量得到了阶段性的提升，临床试验的监管体系目前已经较为完善，具有稳定的监查、稽查队伍。由于未上市产品IIT种类繁多，研究内容复杂，现有队伍无法满足监管需求。应参照临床试验监管体系的建设，组建一支能够对未上市产品IIT开展监查和稽查的专业队伍，承担起未上市产品IIT质量保障的重任。
3.6 确保伦理审查质量和严格跟踪审查
中国亟须明确未上市产品IIT的伦理审查规范，对审查未上市产品IIT的医疗卫生机构和伦理委员会资质进行规定，并明确未上市产品IIT的伦理审查细则，加强未上市产品IIT伦理审查的规范性，使研究参与者的权益保护有法律依据。未上市产品IIT的内容和类型日益复杂，对伦理委员会的审查能力提出了更高的要求。
临床试验有较成熟的研究团队，研究的科学性和伦理性更有保障，而未上市产品IIT前期研究结果和研究团队更薄弱，其研究设计存在风险的可能性更大。对于未上市产品IIT的伦理审查应该与临床试验保持一致的严格标准，甚至应该投入更多的精力。因此，医疗卫生机构应加强伦理审查人才队伍建设、完善科室建制，保证伦理委员会审查的独立性以及加强伦理教育与培训，加强伦理审查规范化管理。
伦理委员会应该更严格落实未上市产品IIT的跟踪审查，尤其是影响研究参与者风险的研究方案的修正、影响研究参与者权益的知情同意书及招募材料的修订，以及研究过程中发生的安全性事件以及方案违背等情况。目前需要从法规方面细化伦理跟踪审查的操作细则，将伦理跟踪审查提升到更高的行政法规层面。另外，可通过加强研究者伦理培训，以强化研究者提交跟踪审查申请的意识。
3.7 从伦理审查向研究参与者保护体系转变
伦理审查制度主要集中在上报的书面文件，对于研究开展的实际情况缺乏了解
［11］。但一些知情同意书签署以及不良事件和方案违背发生的情况，无法仅从上报材料中掌握，需要专业人员开展现场稽查才能发现，伦理委员会很难通过全面的实地访查对研究进行监管。为了对临床研究进行有效监管，应由当前的伦理审查向研究参与者保护体系转变。研究参与者保护体系综合了伦理委员会、学术委员会、利益冲突管理办公室、质量保证办公室、培训中心、生物安全委员会、数据安全委员会等部门，是一个全面的管理监督系统，也是国际知名医学研究机构在促进研究参与者保护方面的有效模式
［12］。建立完善的研究参与者保护体系已成为研究机构提高临床研究质量、保护研究参与者权益的必然趋势。
3.8 加强培训，引导研究者自觉遵守伦理规范
规范未上市产品IIT的开展，首先要提升研究者的伦理意识，应在法规层面明确伦理培训的重要性；对于实施未上市产品IIT的研究者，应将伦理知识考核合格作为其开展临床研究的一个前提。其次，医疗卫生机构、国家药品监督管理局高级研修学院、各学术组织等机构应进一步完善伦理培训体系，增加研究者伦理培训的知识内容、丰富培训形式，以提高研究者的伦理水平。最后，高校应开设临床研究伦理课程，增进医学生对于临床研究的了解，提高保护研究参与者权益的意识
［13］。
4 伦理审查要点
伦理委员会成员应具备较高的科学水平、丰富的临床研究经验以及敏锐的职业洞察力，能够运用前瞻性的眼光评判研究的科学性、伦理性及安全性。
4.1 慎重评估风险获益
研究应尽可能使用最少例数开展，可从小样本、单中心开始进行，避免盲目开展大样本、多中心研究。研究参与者的个人获益与社会获益通常有冲突，当研究参与者没有直接获益时，伦理委员会应考虑研究参与者承担的风险相对于社会预期获益是否合理。未上市产品IIT的范围通常为晚期恶性肿瘤、缺乏有效治疗手段的疾病、罕见病等的情况，使用的常是临床中尚未被证实有效的干预措施，研究的药物或医疗器械等产品通常具有较高的不确定性风险并可引起未知严重不良事件，对研究参与者具有较大的风险。因此，伦理委员会应重点关注其临床前研究基础是否充分，能否证明产品安全性。在伦理审查的过程中，如何判断研究的风险，需要伦理委员会具有敏锐的判断力，这要求相关人员具有较高的学术素养与IIT审查的经验。
4.2 充分的知情同意
未上市产品IIT的风险通常更高，知情同意书应全面阐述已知的研究风险，包括各种不良事件发生率以及潜在的不良事件，避免以“风险很低”“几乎没有风险”等笼统概括。对于未上市产品IIT中属于重症或疾病终末期的研究参与者，因自身病情严重，对主管医生具有强烈的依赖关系，可能在知情同意过程中影响其做出是否参加临床研究的判断。伦理委员会审查时应考虑这种依赖心理，要求采取针对性措施，避免此依赖关系影响研究参与者的真实意愿，包括在知情同意过程中强调研究参与者的权利，并由一位适当的、有资格且完全独立于这种关系之外的研究人员来获取知情同意。
4.3 购买研究经费和保险
考虑未上市产品IIT常常面临经费不足的情况，伦理委员会应审查研究经费能否提供满意的研究条件和资源，并且签署了正规的研究合作协议，必要时应在知情同意书中告知经费来源。对于无法支付研究费用以及研究参与者补偿与赔偿的IIT，伦理委员会可以不批准其开展。虽然目前法规并未强制临床研究需要购买保险，但考虑主要研究者作为个人赔付能力有限，而未上市产品IIT通常风险较高，为保证研究参与者发生损害时能够得到赔付，应当为研究参与者购买保险。伦理委员会应对保险购置的细节，包括赔付的范围、限额等进行审查。应在知情同意书中明确告知保险限额以及限额不能覆盖的部分的承担主体。对于损害的鉴定方面，考虑未上市产品IIT由医疗卫生机构承担申办者的职责，为避免利益冲突，对于损害的鉴定可申请由独立的第三方进行判定。
4.4 严格审查研究团队成员资质和设备
专业的研究团队是开展未上市产品IIT的重要前提，伦理委员会应对研究团队的组成和资质进行严格的审查。承担未上市产品IIT的医疗卫生机构应有足够的研究实施实力和风险承担能力，承担未上市产品IIT的主要研究者应具有足够的风险把控能力，具备开展临床研究的丰富经验，且在相关领域具有一定的研究基础及影响力。研究团队组成应合理，并经过伦理和研究设计的培训，具有开展临床研究的资格、经验以及充足的时间。研究过程中，由研究者作出与研究相关的医疗决定，以保证研究参与者研究期间发生安全性事件时得到恰当的治疗。未上市产品IIT安全性具有较高的不确定性，研究团队中应有能够展开紧急治疗的人员，保证研究参与者的安全性。
4.5 完善临床研究管理体系
完善的临床研究管理体系是开展规范的未上市产品IIT的重要条件。临床研究管理部门除了立项管理以及合同审核、经费管理、质控等过程管理之外，还应承担起行政管理的责任。对于在安全性评估过程中存在严重安全风险的未上市产品IIT，应及时暂停或终止。对于违反法律法规、违背伦理原则、违反科研诚信、存在不正当利益等行为，应对主要研究者进行相应的处罚，履行监督管理的职责。
4.6 加强研究的利益冲突管理
由于未上市产品IIT产生的研究结果有可能有利于企业的药物、医疗器械等产品上市或新增适应证，具有服务于药物、医疗器械等产品使用和销售的潜在经济价值。伦理委员会应重点考虑未上市产品IIT的公益性和商业性的问题，确保研究的开展不以服务于产品为目的，而是为了获取知识、解决未被满足的临床需求，避免企业为了加快研究进度和降低研究成本而资助IIT。主要研究者甚至医疗卫生机构可能直接或间接与研发的产品存在利益冲突，如专利、股份等经济利益可能会影响主要研究者在临床研究过程中作出公正的判断。主要研究者递交伦理审查申请时应提供科研诚信承诺书、利益冲突声明、研究结果发表的声明等文件。利益冲突常会以隐秘的方式存在和发生作用，需要伦理委员会具有敏锐的判断力和充分的考量，在伦理审查时要充分评估利益冲突对主要研究者履行职责可能带来的负面影响，保护研究参与者的权益。
5 结语
目前中国未上市产品IIT尚处于起步阶段，在法规完善、经费支持、团队建设、伦理审查、管理体系建设、数据管理、平台建设等方面仍存在挑战。我们应借鉴发展相对成熟的药物临床试验体系以及发达国家的管理经验，建议卫生健康监管部门、医疗卫生机构临床研究管理部门、伦理委员会等方面加大对未上市产品IIT的支持力度。
2022年陆军军医大学人文社会科学基金重点项目“我市涉及人的健康相关研究伦理治理的现状与对策研究”(2022XRW02)
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