近年来，全球对于创新药物研发愈发重视，临床试验目前正处于高速发展时期，但其在发展中也逐渐暴露出一些痛点、难点，如受试者资源紧缺、入组困难、依从性不佳、研究中心人员工作繁杂、人为错误多、研究时间长等问题。有研究
［1］显示，临床试验中，患者认为到研究中心接受访视是影响其参加临床试验的主要原因。2020年的新冠疫情使全球临床试验开展受到较大影响，受试者无法或延期随访占比71.59%
［2］。受试者入组、用药、随访及监查活动无法按照原定方案进行，出现方案偏离等问题，严重影响了药物研发的进程和质量。随着信息化技术的发展和临床试验对受试者权益保护的重视，目前全球正在探索以受试者为中心的，保证临床试验进度、质量和效率的去中心化临床试验。相关调查
［3］显示，89.3%的受访者接受该种形式，高于之前对现行临床试验接受度（80%）的调查结果。
去中心化药物临床试验（decentralized clinical trials，DCT）是指利用数字化等新技术，在药物临床试验机构地理位置之外，多场景地执行部分或所有试验相关步骤或程序，也被称为分散式试验、远程智能临床试验，虚拟试验等。其包括一体化临床研究平台、电子知情同意、电子健康源数据采集、试验用药品直接送达受试者、可链接设备数据监测、社区或家庭随访等，是信息化和去研究机构中心化的过程，DCT将会助推“以患者为中心”的研究模式
［4-6］。
综上，DCT不管是从客观条件、受试者需求和认可程度都是未来部分药物临床试验开展的趋势所在。但是目前缺乏相应法律法规的指导和行业指南，对伦理审查提出了严峻的挑战。本研究结合北京友谊医院（以下称“我院”）曾经开展过的DCT伦理审查经验进行总结，探索DCT伦理审查指南，为制定行业指南和推进临床试验进展，保证药物研发进程提供伦理参考。
1 去中心化药物临床试验的优势与挑战
DCT的特征是利用数字化技术在临床试验机构外开展可行性相应项目的全部或部分研究程序。根据其特征，DCT优势如下：
招募阶段：利用电子化和信息化平台，可以远程筛查患者，从而加快筛查过程并纳入最合适的受试者，加快受试者入组进程。
随访阶段：远程访视可以通过信息化平台解决受试者特别是行动不便的老人的交通问题、挂号难的情况。减少受试者的时间以及金钱成本，给更多的受试者提供参与临床试验的机会。提高受试者等临床试验依从性，减少受试者脱落，访视超窗等方案偏离和违背，推动临床试验高效开展
［6］。在突发公共卫生事件发生时，远程用药等手段也能保护受试者安全，减少暴露风险。基于第三方设备等电子信息采集，能够保证临床试验数据的质量，可以实现对异常数据、数据缺失、数据质量的实时判断与预警，提高对受试者安全的监测能力与对数据收集质量的控制
［4］。
但是DCT也存在一定局限性和挑战，其一不适用于所有研究类型、患者或适应证；其二目前缺乏相应的法律法规，以及相应行业指南的支持。全球某信息数据相关公司2021年对DCT进行研究，并总结出了五大挑战。第一点，最关键的问题是申办方实施DCT时的合规性，包括数据隐私和身份验证等方面的挑战。第二点，采用可穿戴设备进行数据收集时，传统的电子数据采集系统在跟踪数据时可能会面临困难。第三点，将临床试验中所有新技术集成在统一平台使受试者获得完整的体验很有挑战性。第四点，虽然一些受试者喜欢分散方法的便利性，但另一些受试者更喜欢与临床医生面对面互动。需要开发不同的方法来最大程度地满足不同受试者群体的需求。第五点，去中心化访视收集数据质量和真实性问题，监管机构需要证据证明数据不影响试验结果。笔者认为除了上述研究中提到的，更具挑战的是受试者隐私及个人信息保护问题，以及亟须扩大社区卫生服务中心专业技术人员的支持和参与等。
2 去中心化药物临床试验的国内外法律法规
2.1 国外去中心化药物临床试验相关政策
2020年美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）发布的《COVID-19 公共卫生紧急状态期间开展医药产品临床试验指南》，其中让利益相关方考量和建议使用包含电话随访和其他支持试验连续性的数字化策略
［7］。2023年5月2日，FDA发布了《去中心化临床试验指导原则》，为申办方、研究人员和其他利益相关者提供有关实施DCT以推进医疗产品开发和研究的建议。该原则在DCT的设计考虑、各利益相关者的角色职责，安全监测等方面也提出了相关建议
［8］。
2022年欧洲药品管理局颁布并更新《新冠大流行期间临床试验管理指南》（第5版）
［9］，指南提出采取务实和协调的行动，以确保必要的灵活性和程序简化，以保持试验的完整性，确保试验参与者的权利、安全和福祉，并在方案修正、知情、安全性报告、监察等几方面提供指导。
2.2 国内去中心化药物临床试验相关政策
2020年国家药品监督管理局、国家卫生健康委员会联合发布《药物临床试验质量管理规范》（以下称“新版GCP”）中允许采用不同的监查方法以提高监查的效率和有效性，其赋予了监查的灵活性。对于知情同意的规定则是应当以书面的、签署姓名和日期的知情同意书作为受试者知情同意过程的文件证明，对知情同意过程并无明确限定。
国家药品监督管理局药品审评中心在2020年7月发布《新冠肺炎疫情期间药物临床试验管理指导原则（试行）》，指出可尝试选择远程智能临床试验方法，以受试者为中心开展临床试验。采用电子化患者招募、远程知情，受试者通过具备药品第三方物流资质的企业在家接收试验药物以及所需的试验室试剂盒、利用验证过的传感器与医疗器械，并通过确定新型终点进行身体指标采集、选择上门护士及就近医疗机构参与远程临床试验。
2023年7月国家药品监督管理局药品审评中心连发三条关于以患者为中心的临床试验获益-风险评估技术、设计技术、实施技术指导原则。其中在《以患者为中心的临床试验实施技术指导原则（试行）》（以下简称“指导原则”）中指出要设计以患者为中心出发，将患者需求贯穿药物研发全程，体现患者需求的临床试验设计，并在基于信息化、去中心化的招募、知情、访视数据采集等关键环节提出了指导性意见。
3 去中心化药物临床试验伦理审查探索
3.1 相关法律法规是伦理审查遵循的基础
新版GCP不再强调研究者必须在有良好医疗设施实验设备的医疗机构进行试验，为推广去中心化药物临床试验的开展提供了政策环境。2019年修订的《中华人民共和国电子签名法》中指出电子知情同意在满足数据电文的书面形式、原件形式和文件保存形式时，可以作为具有法律效力的知情同意形式
［10］。2019年国家卫生健康委办公厅发布《关于开展“互联网+护理服务”试点工作的通知》在全国6个省市开展依托互联网等信息技术，以“线上申请、线下服务”的模式为主，为出院患者或罹患疾病且行动不便的特殊人群提供护理服务。时隔一年，国家卫生健康委办公厅出台《关于进一步推进“互联网+护理服务”试点工作的通知》进一步扩大试点范围，规范开展试点工作，加大培训力度，防范职业风险，探索价格和支付政策，加强组织领导，支持实践创新，及时跟踪评估。这些政策的出台为电子知情同意、电子支付、远程访视、家庭访视提供了开展的法规依据。然而，DCT在中国尚处于探索阶段，目前并未出台相应的法律法规和行业指南，伦理审查面临严峻挑战。我院伦理委员会要求在申办方递交相应去中心化试验的方案、知情同意、数据采集方式及保密措施时，还需主动提供相应的支持政策，伦理委员会审查政策对相关去中心化措施的支撑性，并判断是否在法规允许范围内开展。保证临床试验开展的合法性，以法律为底线，以保障受试者安全和权益为原则，开展临床试验。
3.2 根据法规和医院伦理标准操作规程采用科学、严谨、适宜的审查方式
根据伦理审查的法律法规，在医院的伦理标准操作规程中，将DCT方式作为选取审查方式的重要考虑因素。我院伦理委员会目前执行“双轨制”伦理互认，分别是基于消化学科的伦理互认和北京市卫生健康委员会牵头组织的北京市医学伦理审查互认。
根据我院伦理标准操作规程，目前我院采取会议审查的情况为：多中心临床试验时作为牵头单位的情况，多中心临床试验作为参与单位初始审查不符合伦理互认范围内的情况，修正案审查涉及重大方案修正影响到受试者权益的情况。涉及DCT时的情况为：DCT的形式首次在我院开展的，无论我院是否为多中心临床试验的组长单位，无论是初次递交还是进行方案修正。会议审查能够使项目讨论更加充分，同时为了增加会议审查的科学性和严谨性，我院会邀请相关领域专家作为独立顾问参与会议问答环节。如涉及信息平台邀请信息中心人员、涉及护士上门访视邀请护理部同事、涉及远程监查邀请药物临床试验机构同事参与等。
我院采取快速审查的情况为：多中心临床试验初始审查组长单位在互认范围内且具备主审资质的情况，不涉及重大方案变更的修正案审查以及其他跟踪审查。涉及DCT时情况为：初始审查时，我院作为多中心临床试验的参与单位，主审单位批准后，同时DCT方式在我院有过既往开展经验的。修正案审查时，经过组长单位批准且DCT方式在我院有过既往开展经验的。
3.3 关注去中心化药物临床试验开展的适用性、合理性
DCT程序存在一定的适用性，但并不适用于所有临床试验，或者临床试验的全流程。从研究分期考虑，药物安全性较高、受试者样本量大、需要监督但不频繁给药、随访周期长的Ⅳ期临床试验可以采取混合DCT，即在试验地点进行给药并远程随访。从专业分类考虑，在临床试验访视过程中较少使用大型设备仪器，有较少的有创操作，如皮肤科、内分泌等领域可以采取远程访视
［11］。而药物安全性待验证，副作用较多可能对受试者造成权益损害或者生命的损伤，研究终点需要专业、大型设备支持的临床试验，管理程序复杂需要试验现场的研究人员亲自监督等情况，不适合开展DCT。伦理委员会在审查研究方案时候，要秉承受试者风险受益适宜的原则考虑DCT。首先根据上述研究中所列明的DCT适用范围去判断，研究方案是否适宜采取该种模式。方案中要明确选择DCT的依据，并阐明是全程均采用DCT，还是在长期访视环节中的一部分，抑或在特殊情景下使用，如突发公共卫生事件处置期间启用。委员需审查使用该研究方案中运用该种程序或者手段、设备是否合理，是否对受试者造成额外的损伤。如指导原则中提出在考虑是否采用药物直达受试者方式时，伦理审查除了一般考虑要素之外，还应考虑研究药物的安全性特征、存储条件、给药条件、受试者地理位置等是否适宜，研究方案中是否描述如何对药物质量进行全流程的控制，包括如何追踪和记录受试者是否收到药品且保持药品的完整性和稳定性，采用药物直达受试者方式是否加强定期随访以及对返还药物的约束和宣教等。
3.4 充分的知情同意是去中心化药物临床试验开展的前提
知情同意是保障受试者权益的途径之一，其包含充分告知受试者所有临床试验相关信息，以及获取受试者的同意。新版GCP对于知情同意的要求为书面签署，并未规定签署知情同意书的方式，这为开展电子知情和远程知情提供了空间。电子知情和远程知情伦理审查重点包含知情同意内容是否充分详细和知情同意过程是否符合法规和伦理原则。知情同意的内容不仅包括参加临床试验的情况的介绍，还要告知选取的DCT程序的概念、简单描述程序所在的环节、使用方式、采取该程序可能为受试者带来的便捷获益，以及可能给受试者带来潜在的风险，对所有可能出现的影响受试者权益的事件均加以说明并提供备选方案。如指导原则中要求为了降低受试者出现不良事件未及时处理而导致的安全性风险，研究者应提前告知受试者并保证其充分理解可能出现的安全性事件（例如过敏反应）及相应的应对计划。采用药物直达受试者方式时，研究者应根据每个受试者的情况，告知并保证受试者充分了解如何服用和存储药物，尤其对于性质复杂、需要特殊操作的研究药物。与常规面对面知情相比，电子知情同意书中要告知对受试者医疗敏感信息的匿名化处理以及保密原则。需要伦理委员会特别注意的一点，DCT程序多数基于一个或多个应用程序实现，除了临床试验所用电子知情同意外，在使用相应DCT程序软件时，在登录界面都应该有关于软件使用的知情和隐私保护告知。
3.5 受试者权益及隐私保护是去中心化药物临床试验的重要原则
本部分探讨的受试者权益的保护包含两个方面。其一无论采取何种智能化的可选场景的访视模式，研究者应及时评估受试者的检查结果，避免受试者承担风险，如果发生了与临床试验相关的损伤，确保受试者可以获得恰当诊疗和紧急医疗处置的权益。其二在通过智能化设备收集信息或者是家庭访视收集访视数据时，在保障受试者的安全同时，确保受试者的个人信息和隐私得到保护。针对以上的原则，伦理委员会在审查过程中要关注以下几点。第一，在可选场景下的访视中检测受试者的数据，制定关注受试者安全性事件检测的标准操作规程，提供家庭访视中采取有创措施的操作流程，并需要申办方提供对安全性事件发生的应急处理预案，提供可选场景下访视操作失败的备选计划。第二，关注依托于智能化电子设备进行访视、知情同意及电子支付受试者补偿时受试者隐私保护问题，请申办方提供设备或平台的许可证和隐私保护政策、提供注册以及登录方式以判断是否只有本人生物特征锁定账户。在可选场景的访视中，家庭访视对受试者权益和隐私有较大的潜在风险。以护士上门进行简单有创操作的家庭访视的伦理审查为例，为了保证受试者的安全和隐私，需要申办方提供证明护士资质类文件，并且符合国家和当地政策法规；护士操作、培训及考核的制度文件；操作失败的预案；智能访视平台的资质文件、安全等级证书保证受试者和上门护士的隐私保护。类似上门访视的形式，申办方需要在平台上提供位置定位以及一键报警功能。在保证并且征得受试者同意的情况下，可采取录音录像等来保证受试者和服务提供者的安全，但同时要注意受试者隐私的保护。该种形式需要申办方为受试者和上门护士都购买相关保险。
3.6 智能化平台或程序的标准操作规程审核是去中心化药物临床试验开展的保障
新版GCP规定了电子数据管理系统需要经过严格系统验证并且制定标准操作规程，需要审查系统本身合规性、稳定性、安全性，以保护受试者安全和保障数据的完整性。DCT无论是电子知情同意、电子支付、药物直达受试者、远程访视乃至家庭护士上门访视等都依托于完备电子平台。申办方应主动向伦理委员会提供一些资质类文件供伦理委员审查，包括但不限于供应商的资质与执业范围、信息化平台供应商管理体系的认证、平台的安全等级保护证明、平台安全体系建设、不同角色在平台的功能以及操作流程。对于供应商资质与执业范围的审查，伦理委员会应关注其是否在执业范围内开展活动，如药物直达患者中运输公司的资质，家庭访视中依托互联网平台的资质，开发电子平台用于远程访视的公司资质，电子支付合作公司资质及执业范围，是否会牵涉额外的公司运行。伦理委员会需审查开发电子平台的公司是否通过了ISO管理体系认证和信息安全管理体系的认证，并要求其电子平台通过三级安全等级保护认证，同时审查信息安全管理文档、加密技术说明文档以及隐私保护政策。除此之外关注系统权限控制问题、不同参与主体的功能授权问题，不同角色使用平台的流程性文件，重点审查流程性文件是否有安全性认证授权登录的过程，流程是否过于复杂，从而增加所有角色的学习成本，增加临床试验难度，导致受试者依从性降低。
4 结语
目前DCT在中国仍处于探索阶段，但其具备相当明显的自身优势和外部机遇，尤其在突发公共卫生事件处置期间，可以推进临床试验有序进行。DCT的形式是多样化的，目前还未有明确的法律法规的支撑和监管，也没有明确的伦理审查指南。从充分保护受试者权益的伦理角度来看，DCT程序要做到充分的知情和在信息化技术背景下对受试者隐私保护。笔者建议临床试验中各个利益相关方应该充分考虑项目开展去中心化程序的适配性，承担各自的责任，在现阶段以到中心参加临床试验为主，辅以去中心化形式，不断探索DCT的规范性，提高临床试验的效率与质量。
北京友谊医院科研启动基金“药物临床试验利益相关者2E使用意愿及影响因素研究”(yyqdktgl2021-5)
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