中医药的发展源于大量的临床实践，医生在临证过程中，注重整体观和辨证论治，通过望、闻、问、切四诊合参，在阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证指导下，在诊疗过程中执简驭繁、提纲挈领，进行组方配伍的个体化治疗。医生时刻注重辨证与辨病相结合，达到规范化与个体化治疗的目的。通过中草药、中成药等药物疗法，以及针灸推拿、刮痧拔罐、耳穴压豆、中药浴足、情志调理等非药物疗法，为患者提供多种适合其自身情况的治疗方法。
中医药承载着中华民族数千年“天人合一”的养生理念及“辨证论治”的实践经验。记录着中国历代医家临证积累的宝贵理论知识和丰富的实践经验的中医古籍，是中医药知识传承的重要载体，见证了中医药的历史发展与学术进步。进入现代社会，中医药标准化应以循证医学的依据作为基础，注重中医特色和优势。作为世界传统医学中重要组成部分的中医药，在世界各国受到广泛关注。中医药基础理论包括整体观和辨证论治。传统的医学研究普遍遵循最严格的定量研究范式，以随机临床试验为黄金法则。在当前的临床研究项目中，以中医药为主要干预方式的项目逐年增加，以随机对照试验（randomized controlled trial， RCT）为代表的定量研究因其自身优势，一直占据试验方法的主流。大样本量的研究设计可以使结论具有代表性，客观准确的试验数据使得出的结论更具有说服力，强大的统计分析方法更加利于发现隐藏在数据背后的因果关联和内在规律。在临床治疗理论、药物研发模式等方面，中医和西医存在着明显的差异。中医关注患者全身状况和疾病症状的改善，西医更加注重病理、生化等实验室指标及影像指标的改变。中医药治疗手段中，还包含特色的针灸、拔罐、推拿、贴敷等干预方式。目前，以中医药为主要干预方式的临床研究，在包括中医药的证候评价指标、标准化设定、对照组选择、剂型及剂量控制、盲法等方案设计的重要环节，仍存在着一些困惑，在一定程度上阻碍了中医药现代化研究的发展。中草药及中药复方制剂等中医药普遍使用的治疗方式，因其药物成分复杂、作用靶点众多，成为中医药临床研究中方案设计及客观评价的重点和难点。在以中药为主要干预方式的临床研究中，如设置了安慰剂对照，需要在试验设计中充分考虑安慰剂制备的可行性，保证安慰剂在外形、气味等方面与试验用药一致，不易被受试者识别。
作为中国独特的医药卫生资源，中医药具有其独特优势，在经济社会发展中发挥着重要作用。通过临床研究，可以验证中医药的疗效及其作用机制，验证中医药的独特价值，有利于中医药的保护和传承。2019年出台的《中共中央 国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》，首次提出加快构建中医药理论、人用经验和临床试验相结合（以下简称“三结合”）的中药注册审评证据体系
［1］。中国目前的中药注册分为四类
［2］：第一类为中药创新药，第二类为中药改良型新药，第三类为古代经典名方中药复方制剂，第四类为同方同名药，其中，前三类均为新药。中药复方新药是中药新药的重要组成部分，是中药研发创新研究成果的重要体现
［3］。
目前，中医医疗机构由研究者发起的临床研究（investigator-initiated clinical trial， IIT）数量越来越多。医疗机构的IIT项目在具体实施过程中均暴露出方案设计、项目管理、伦理审查、经费使用等多个环节存在诸多问题
［4-6］。在临床研究全过程中，中医药与现代医学遵循的基本伦理原则是一致的。涉及中药干预的IIT项目，在基础理论、辨证分型、组方配伍、剂型剂量等方面存在着多种多样的设计类型，更是对伦理委员会的项目审查提出了挑战。中医药临床研究的伦理审查，需要体现中医药自身发展规律，结合中医药专业特点。
1 伦理审查关注要点
1.1 方案设计及临床疗效
中西医在治疗理念和方法上有所不同，中医注重“调‘病的人’”，通过提升自身免疫力来战胜疾病；西医注重“治‘人的病’”，凭借药物或手术等各种方法治疗疾病。在中医药诊疗过程中，既关注患者主观不适感受等症状的调整，又注重客观指标的改善，既控制病情，又重视患者的生存质量，从而达到中医药对疾病治疗的多维度干预。在临床治疗理论、药物研发模式等方面，中医和西医存在着明显的差异。缺乏能被中西医共同认可的疗效评价方法更是成为制约中医药现代化、国际化进程的重要瓶颈
［7］。仅用西医常规疗效指标作为中医药RCT的主要终点指标，难以全面客观地反映中医药治疗疾病的真实疗效。因此，在疗效评价中，需要结合西医常规指标的“病”及中医特征性指标的“证”，构建并应用中医药特色化的评价指标，反映中医药的真实疗效。IIT可能采用多种研究设计，包括平行对照、自身对照、随机化和对照研究。
临床研究设计中，中药的组方配伍需要符合中医药理论，并且具有足够的临床诊疗实践和经验，可以充分证明拟研究的中药组方在临床诊疗实践中有效。近年来获批的中药复方新药
［3］，处方药味一般在4味至12味药，平均为8味。相对固定的处方组成是中药疗效评价及成果转化的基础。研究方案中提供充足的既往临床经验、文献资料、前期临床研究的结果等作为研究依据。涉及中药治疗的临床研究，中药治疗的目标人群应清晰，包括性别、年龄、疾病的病情、病程、分期、分级或分型、中医证候等信息。使用中药干预的临床研究，有可能遇到研究者/医生、受试者/患者，都认为中药作为试验用药，是有益的、安全的，可能会因此产生偏见。研究者在IIT方案设计的过程中，需要尽可能地将此类偏见的影响控制在最小状态。
1.2 组方配伍及前期基础
涉及中药干预的IIT项目，方剂的处方来源、配伍组成、理法方药需要符合中医药辨证论治原则。需要明确组方中药味的药材基源、产地、炮制、剂量、生产工艺、制剂、用法、用量等，是否存在超过药典用量的药味，或是含有有毒药品，或是十八反、十九畏等中药配伍禁忌。在中药干预的制备工艺方面，需要能够反映中医临床实践的实际情况，应用丹、膏、丸、散等传统工艺，或是水煎剂、合剂、蜜丸、水丸、水蜜丸、膏剂等中药制剂方式。
研究如果设计了中药的安慰剂对照，需要确保安慰剂的形、色、质、味等与试验药一致。中药的片剂和胶囊剂的安慰剂相对容易实现盲法，中药颗粒剂通常由多个药物组成，成分复杂，制作安慰剂有一定的难度。同时，中药安慰剂的制备，需要有资质的制备机构，以及足够的经费支持。因此，对于主持IIT的研究者，医疗机构需要在研究方案设计阶段，提醒研究者考虑安慰剂制备的可行性，保证IIT项目的顺利开展。由于团队成员及研究经费的限制，在IIT研究无法执行盲法时，可以采用空白对照设计，或是使用单组目标值法作为外部对照进行研究设计。
1.3 知情同意及规范获取
在临床研究的过程中，知情同意书是客观表达临床研究的目的、意义、全过程及预期效果的文本材料。知情同意书告知信息要全面，应写全处方中所有药味的名称、已发现的单味中药或配伍处方不良反应、要关注用药的安全性，应包括已发现的不良反应，是否含超量有毒药品，是否有十八反、十九畏等配伍禁忌情况。知情同意书中，需要详细说明配伍中药的已知不良反应，而不是仅仅使用“任何药物都具有不良反应”“无不良反应”等语句进行简单概括描述。知情同意书中需要对临床研究的过程，例如中医治疗方案和疗程，与基础治疗的衔接，禁忌证等进行介绍，并向受试者提供其他可供选择的治疗措施或者治疗方案。知情同意书中，需要告知受试者参加该项临床研究可能遇到的风险和不适，可能带来的益处或者影响，以及发生损害的补偿或赔偿。
伦理委员会审查知情同意书对受试者告知的研究内容全面，使受试者充分了解传统中医药治疗方法及药物机理，维护受试者的权益。在获取受试者知情同意时，研究者需要针对知情同意书中的内容，对受试者进行逐项说明和讲解，对于受试者不明白的内容或提出的任何与研究相关的问题，给予详尽而清楚的解释。中药制剂临床研究可能有一些不确定问题，需要在获取知情同意的过程中，对受试者进行明确的说明。受试者充分知情、自主签署的知情同意书，是具有法律意义的文件。受试者留存一份已签署的知情同意书，如在研究过程中，受试者出现任何与研究相关的问题，或产生抱怨，可以拨打知情同意书上联系人的电话，与研究团队人员取得联系，得到及时处理和妥善解决相关问题，保护受试者权益。
1.4 合理的风险受益评估
IIT项目使用的中药干预，即使是经过长期临床使用，实践证明有效的方药，在针对特定人群进行的临床研究时，仍可能产生常规治疗本身的副作用或不良反应等风险，或是由于试验设计或疗效评价所致的增加检测频次、非临床常规检测手段等带来的风险。临床研究中如果设计了对照组，尤其是安慰剂对照，对照组的受试者未接受治疗，或是未接受最适合的治疗，也增加了受试者的风险。同时，个人隐私保密、随访中带来的不便等，均是受试者参加临床研究承担的风险。
辨证论治是中医药的“标准治疗”。准确的辨证、合理的用药，是中医药诊疗取得效果的前提和保证。但是，在中医药临床研究的方案设计中，治疗组通常是未使用西医所谓的“标准治疗”进行干预。在临床研究伦理审查的风险受益比评估过程中，针对中医药传统干预方式的风险评价，尚缺乏从中医药传统理论视角，结合临床研究全过程参与各方实际体验的评估。研究者在进行方案设计时，就需要从拟纳入研究的受试者角度，考虑研究设计干预方式及试验流程可能会对受试者产生的影响，充分评估受试者参加试验付出的时间成本和经济成本。只有充分考虑受试者权益，尽量避免将受试者暴露在不必要的风险的研究设计，才是确保研究顺利开展的前提。伦理委员会在审查IIT项目的方案设计时，需要关注中药干预的剂量、用法、用量、疗程等，对风险与受益进行评估，尤其重视肝功、肾功等安全性指标的检测频次，以及随访的流程，尽量减少受试者参加研究所承担的额外负担，保护受试者的安全和权益。伦理委员会在进行伦理审查时，通常会与研究者确认研究的目标人群数量及患者的入组医院及依从性。伦理审查体现了从受试者需求及就诊目的的角度出发，关注临床研究的可行性
［8］。
1.5 研究团队及成员资质
医务人员在临床诊疗的实践中凝练科研问题，通过研究积累及临床病例观察，得出结果，再将取得的成果应用于相关疾病的诊断、治疗和预防，持续提高临床诊疗水平，促进医学科学的进步。近年来，随着中医医疗机构对临床研究的重视，医务人员主持/参加的IIT项目逐年增长。但在项目具体实施过程中，暴露出诸多问题。负责IIT项目的研究者和研究团队，需要有充足的时间和精力完成该项临床研究。研究者需要明确研究的目的，全面考虑研究方案的设计和流程，确保研究数据收集及疗效评估的可行性。经过药物临床试验质量管理规范（Good Clinical Practice，GCP）培训的研究团队，在中医药临床研究过程中，需要具备开展中医药临床研究相应的资质，具备中医药的专业背景和专业技术工作经验，能够胜任四诊合参，尤其是保证舌脉诊断的统一性，掌握统一疗效指标的评价标准，满足所承担研究任务的需要。
医疗机构需要协助临床医务人员在完成日常诊疗工作的同时，了解临床研究中研究者的责任、掌握科学研究的基本理论和技能，引导医务人员形成科研思维、强化科研能力、遵守学术规范、加强学术自律、维护学术诚信，提升临床科研水平，保证临床研究方案规范、严谨，提高科研管理能力，助力临床医务人员从临床诊疗实践的医生角色，向承担/参加临床研究的研究者角色的平稳过渡和顺利转换，营造良好的科研生态，将临床知识转化成社会需要的研究成果。
2 医疗机构监督管理
2.1 顶层设计明确方向
临床研究是医疗体系与科学研究不断创新的原动力。长期以来，医学研究缺乏对临床研究体系发展的战略规划和顶层设计，导致临床研究领域在国内总体医疗体系及其科研中处于相对薄弱的环节。中医药振兴发展是一个系统工程，需要作好顶层设计，用现代科技阐明中医药的理论，保护中医药独特价值，充分发挥中医药的独特优势，促进中药新药的研发，力争培育中药的国际化大品种。
中药新药的研究设计需要固定中药的组方，这对于以“因时制宜、因地制宜、因人制宜”的三因制宜以及辨证论治的中医药传统治疗思维，提出了挑战。固定中药的制剂，有可能限制了部分中药的疗效。中药临床评价在方案设计、干预实施、疗效评价等环节，面临着突出的问题，在一定程度上影响着中药的成果转化及应用。
中医医疗机构需要基于临床专业特色和前期成果积累，将研究者IIT项目的个体目标与医疗机构的中药成果转化的整体目标有序统一，为临床医务人员设计、实施IIT方案提供良好的研究条件。在医疗机构层面，进行顶层设计，凝练产生稳定的专业研究方向，统筹学科发展方向、整合资源配置，为临床医务人员提供一个研究方向稳定、专业特色突出的临床实践和科学研究平台，培养临床医务人员的临床诊疗思维和科研能力，鼓励临床医务人员在IIT方案设计时，做好文献检索和分析，避免由于拟研究的中药与已上市中药品种使用相同的剂型，导致中药成果转化受限。
2.2 管理职责尚待明确
研究者IIT项目方案设计的科学性、伦理性、合规性，医疗机构科研管理人员的专业性、主动性，以及医疗机构在IIT项目的立项审批流程及持续监管等环节仍需要持续改进
［9］。伦理委员会在审查中医药IIT项目的方案设计时，需要从中医药研究的真实性，可行性和可操作性等方面进一步完善，客观评价中医药临床研究中相关干预措施可能产生的风险，得出便于推广的客观化、标准化和国际化的中医药干预风险评估指标。
伦理审查可以加强对临床研究科研伦理监督和管理的力度。负责审查中医药IIT项目的伦理委员会的组织管理，需要具备履行该类型项目审查的能力。开展中医药IIT项目的医疗机构，伦理委员会的委员组成中需要具有中医临床专业背景的委员。对于较少开展中医药IIT项目的医疗机构，需要邀请具有相关专业背景的独立顾问参与伦理委员会的审查工作。同时，伦理委员会需要对非中医专业背景的伦理委员进行有关中医理论以及中医诊疗干预方式的专项培训，提高伦理委员会对中医药IIT项目及其独特的辨证论治体系审查的整体水平。伦理委员会通过委员的专业知识背景、伦理审查经验，以及组成的多样性，履行伦理审查及保护受试者安全和权益的职责。IIT项目的伦理审查，需要针对中医药相关干预风险因素的评估，如果过度依赖伦理委员会主审委员个人的主观判断，或是既往某个伦理委员会自身形成的伦理审查惯性经验，无疑会导致伦理审查的片面性和审查结果的不确定性，难以保证审查的客观、公正、全面。在开展多中心临床研究伦理审查时，协同提高各参加中心伦理委员会的审查水平，加快伦理审查效率，是维护伦理审查权威性，落实伦理审查和合规管理的重中之重。
2.3 沟通流程亟须畅通
IIT项目的伦理审查，需要医疗机构的科研管理部门、伦理委员会、药事委员会等协同审查，发现问题，有效沟通，及时寻找可行的解决方案。虽然伦理委员会的委员中有药学背景的委员，可以对中药处方进行专业方面的审查。但是，IIT项目涉及未上市中药的干预，需要药事委员会对中药处方的安全性、是否包含大毒药物、有毒药物是否超量、是否违背配伍禁忌等具体问题从专业角度进行评审，对方案中设定的预期不良反应预案的有效性和可行性进行审查。在评估IIT以中药干预方式的项目中，需要关注参与临床研究全过程中涉及的多个利益相关方的反馈。研究者从研究方案设计、风险预判、应急预案、具体干预操作、与受试者沟通、报告伦理委员会审查沟通、后期随访总结等多个临床研究的关键点进行全流程的参与和执行。
为切实保护受试者的权益和安全，完成高质量的临床研究，医疗机构应建立由多个部门和委员会共同组成的受试者保护体系（human research protection program， HRPP）
［10］，以有效管理本机构内开展的临床研究。
3 结语
中医学是实践医学，疗效评价不可能脱离疾病及症状。中医药临床研究的疗效评价通常是多维度的。只有充分了解中医药的发展及特点，了解中医治疗疾病谱的变化，了解中药安全性，综合临床研究风险，才能更好地评价中药临床研究的研究风险和获益。中药干预的IIT项目，需要依据中医药基础理论，符合中药的特点及新药研发的规律。中药临床评价应重视多成分效应点广泛的特点，根据研究目的，选择主要效应指标，同时观察其他效应指标。中药的有效成分多变，在中药组方中，需要关注中药材的产地、采收期、加工炮制、制剂过程等。在中药配伍中，需要充分重视原料药材的产地安全，避免污染物、掺杂物，影响药物的质量。
中医临床实践积累了丰富的人用经验，是中药新药发现最常见的路径。从中药复方新药批准上市的情况看，具有较丰富的人用经验的临床经验方，是中药新药的主要来源。近年来获批的中药复方新药
［3］，主要的处方来源是临床经验方，其次为古方化裁方、科研方及医疗机构中药制剂。在中医医疗机构，源于名老中医及专家的验方、秘方和科研成果的院内制剂，凝聚着医院历代名老中医的学术思想和临床经验，是前辈们心血的结晶。因此，医疗机构需要结合本机构的特色临床科室，对临床经验方进行梳理，对拟转化的中药新药的临床适应证、适用人群、产品的临床优势和特点等具有相对清晰的认识，引导研究者以患者为中心，以临床价值为导向，有序开展中医药临床研究，证明中药新药的临床价值，提高中药新药成果转化的成功率，为人类健康贡献中国智慧和中国力量。在中医药现代化的过程中，要不断丰富发展中医药理论与实践，推进中医药事业的科学发展，创新中医药医疗保健服务模式。
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