近年来，随着国家大力支持科技创新和医企协同发展的政策举措出台，医药领域科技创新活动活跃，科研项目和注册临床试验项目数量日益增加，对伦理审查水平和效率提出了更高的挑战。探索多中心研究伦理审查机制、提高多中心研究伦理审查效率是近年来科技管理界和伦理界重点关注的问题。国家药品监督管理局和国家卫生健康委员会相继发布多个指导文件，要求推动多中心研究的伦理审查工作。但是目前多中心研究协作审查或伦理审查互认的机制尚未完全建立，路径尚不清晰，很多机构对认可组长单位的伦理审查结论存在疑虑。已发表的多中心研究伦理审查互认论文多停留在理论探讨上，基于伦理互认数据支持的研究少见。某三级医院长期以来实施多中心研究伦理审查互认，本研究对其2018—2022年多中心研究伦理审查情况进行总结分析，为探索多中心研究伦理审查提供数据支持和管理思路。
1 对象与方法
1.1 研究对象
以该医院2018—2022年伦理委员会审查的多中心项目为研究对象，分析多中心研究的基本情况、参与多中心研究的伦理审查情况、伦理快速审查转为会议审查项目原因以及审查结论。
1.2 数据来源及数据分析
数据来源于该医院伦理审查信息化管理系统。使用WPS Excel 11.3对数据进行分析，结果以频数和百分数表示。
2 结果
2.1 该医院2018—2022年伦理审查的多中心研究情况
该医院2018—2022年伦理委员会共审查涉及人的生物医学研究1 582项，其中多中心研究773项，占审查所有项目数量的48.9%。多中心研究中，作为组长单位的项目为218项（28.2%），作为参与单位的项目544项（70.4%），研究不设组长单位的项目11项（1.4%）。2018—2022年审查的多中心研究平均中心数量为14家，国际多中心研究最多研究中心数量为300家，国内多中心研究最多中心数量为150家。具体情况见
表1。
2.2 该医院2018—2022年参与的多中心研究伦理审查情况
该医院2018—2022年伦理委员会共审查作为参与单位的多中心研究544项，包括注册临床试验376项（69.1%），科研项目168项（30.9%），具体情况见
表2。
对所有组长单位伦理委员会已经批准的、该医院作为参与单位的多中心研究，均进行伦理审查互认，采取快速伦理审查形式。其中24项研究经快速审查后，主审委员建议提交会议审查。提交会议审查的原因归纳为三类，其中6个项目涉及两类原因。第一类原因为涉及研究方案的问题，包括入排标准、研究设计、干预措施等问题。例如：某项研究是关于某药物治疗重度高甘油三酯血症的有效性和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，入选标准为空腹血甘油三酯5.65~22.6 mmol/L，快审主审委员认为入选标准血甘油三酯的范围太大，建议控制入选标准中血甘油三酯上限值，以降低安慰剂组因为高甘油三酯发生胰腺炎等疾病的风险；某项研究的排除标准是：转氨酶大于正常上限3倍，快审主审委员建议增加入组时转氨酶异常受试者后期转氨酶的监测频率，以加强对受试者的保护。第二类涉及知情同意书问题，包含知情同意的告知要素、补偿、赔偿等问题。例如：某项研究是评估在疾病受试者中进行单次及多次玻璃体腔注射给药的I期剂量爬坡临床试验，临床研究第二阶段受试者多次给药，给药剂量增加，风险可能更大，确比第一阶段单次给药的补偿少，建议修改。第三类涉及注册检验报告等其他支持文件的问题。具体原因分类见
表3。
转成会审项目经会议审查和会议审查后的复审，最终审查结论为：21项获得批准；3项（项目1、2、3）因申办方拒绝按照伦理委员会审查要求进行修改，最后未在该院开展研究，且3项均涉及研究方案相关问题。
3 讨论
3.1 探索多中心研究伦理审查方式的紧迫性和必要性
创新药物、器械研发和高质量的临床研究是推动临床诊疗提升的重要路径，而多中心研究是以注册上市为目的的药物、器械临床试验和以改写临床指南为目的的大规模临床研究的主要实施方式。医疗卫生机构是医学科技创新的主体，以本研究中的三级医院为例，多中心研究呈迅速增加趋势，由2018年的100项快速增加至2022年的214项，其中参与项目占多中心研究的大部分，以上市注册为目的的药物、器械临床试验为主。伦理审查既是临床试验和临床研究开展前的必要环节，也是后续申请人类遗传资源审批和临床研究方案注册的重要文件。而以上市注册为目的的药物临床试验或以改写指南为目的的临床研究涉及研究中心的数量较大，以本研究中的三级医院为例，多中心研究的平均研究中心数量为14家，最多一项研究的研究中心多达150家。在如此庞大的多中心研究中，如每个分中心均进行独立伦理会议审查，会严重影响多中心研究的启动和实施效率，一定程度上制约医药科技研发创新。因此，在保障伦理审查质量的同时，探讨多中心研究的伦理审查机制、提高多中心研究伦理审查效率是多中心研究关注的重点。近年来，国家相关部门相继发布指导文件，鼓励多中心研究协同推进伦理审查工作。
尽管国家相关管理部门对伦理审查互认指导思想相似，但缺乏对伦理审查互认的具体实施指导细则和方案，国内绝大部分医疗机构仍然对参与的多中心研究实施独立伦理审查，一项对北京地区医疗卫生机构调查
［1］结果显示：77%被调查机构没有建立伦理审查互认制度。因此，探索多中心研究伦理审查模式，提高伦理审查效率，节约审查成本和资源，减轻申办方和研究者的负担，从伦理环节提升注册临床试验和大规模多中心研究的效率，具有政策要求和现实需求的紧迫性。
3.2 多中心研究伦理审查方式的探讨
部分欧美国家对多中心研究伦理审查已经建立了相对成熟的模式，如美国的“单一伦理审查政策”、英国的“全国伦理研究服务体系（National Research Ethics Service，NRES）”
［2］。目前国内多中心研究主要伦理审查方式包含4种
［3］：①各单位均进行独立的伦理审查；②组长单位进行伦理审查，参与单位实施伦理审查互认，进行快速审查；③组长单位进行伦理审查，参与单位认可组长单位的审查意见，进行备案；④组建联合伦理委员会，进行中心伦理审查。目前主要以第一种审查方式为主。
多数医疗机构对参与研究实行伦理独立会议审查
［4］，主要原因为：第一，不同机构伦理委员会缺乏统一的审查标准，审查能力差别很大，参与单位对认同组长单位的伦理审查决定存在疑虑，认为只审查知情同意书和本单位的实施可行性，不审查研究的方案设计，方案的科学性无法保障，对受试者的保护不足
［5-6］。第二，少部分医疗机构认为因实施伦理审查互认导致审查项目数量减少，会导致单位的伦理审查质量下降
［1］。但各参与单位均实施独立会议审查，审查周期明显延长，一些多中心研究完成所有参与单位审查甚至需要半年以上时间
［7］，严重降低伦理审查效率，制约研究开展。对于组建联合伦理委员会方式审查，在实际审查环节存在诸多问题，如有效委员投票认定方式以及知情同意书本地化等问题难以解决，且无法具体审查研究在各单位的实施情况。而参与单位直接备案的形式又无法保证参与单位在研究开始前对研究的科学性和伦理性进行把关，也不利于开展后续跟踪审查工作。
因此，实施伦理审查互认、参与单位进行快速审查是目前主要推荐方式。北京市卫生健康委员会2020年推进成立北京市医学伦理审查互认联盟，探索在联盟单位内实施多中心研究伦理审查互认，但目前仅在互认联盟单位内实施，且只对29家具备主审资质的医疗机构主审项目实施互认，伦理审查互认尚未全面实施，无法满足在全国开展多中心临床研究的需求。该医院长期实施伦理审查互认，但如何开展伦理审查互认、审查文件以及如何确保审查质量是目前需要探讨的实践问题，关乎打通伦理审查互认的“最后一公里”。
3.3 多中心研究采用伦理审查互认，兼顾质量和效率
该医院长期以来对所有研究项目在全国范围内均实施伦理审查互认，并建立了完善的工作机制，确保审查质量和效率。①伦理审查互认可大大提升审查效率。对于互认项目进行快速审查，可以随时送审，不受每月固定伦理审查会议时间限制，对于提高多中心研究伦理审查效率、助力加快药械研发创新至关重要。②伦理审查互认可以保证审查质量。该医院进行快速审查和会议审查的审查原则和审查资料完全相同。主审委员是实施伦理审查互认时保证审查质量的主体，伦理审查互认并不代表完全无条件地认可组长单位的审查结论。对于快速审查存在疑义且需要充分讨论的项目，主审委员仍然可以提请转为会议审查，进行充分讨论后作出审查决定。③快速审查仍需审查研究方案是确保审查质量和保护受试者权益的重点。互认单位是否需要审查研究方案、快速审查仍审查研究方案是否属于重复审查，是阻碍实施伦理审查互认的原因之一，也是各医疗机构实施伦理审查互认时遇到的主要困惑。根据该医院长期伦理审查互认的经验，经组长单位批准的研究方案，仍有2%的研究方案存在问题，包含入排标准、研究设计以及随访指标等方面的问题，影响研究的科学性和伦理合理性，因此开展伦理审查互认时仍然需要审查研究方案对于保护受试者安全和权益很重要。
实施全面伦理审查互认是多中心研究提升伦理审查效率的必然要求，建议未来在以下方面重点推进：①不断提升机构伦理委员会的审查能力，尤其是主审委员的审查水平，保证快速审查的审查质量。②建立全国范围内信息共享平台
［8］或沟通交流渠道，加强同一项目不同审查意见在研究中心之间的沟通，进一步促进审查标准的同质化。③完善机构内管理规定，快速审查实行主审委员负责制，对于主审委员存疑的项目，可以提交会议审查讨论。④建立院内外多部门协调工作机制：在医疗机构内部，加强项目管理部门与伦理委员会工作协调，建立二者统一的审查模板；在不同医疗机构之间，促进伦理审查文件清单和模板尽可能一致性，减轻研究者和申报方负担，也是提高伦理审查互认效率的重要举措。
4 结语
伦理审查是保护受试者、促进研究规范性的重要保障，伦理审查的保质增效是多中心研究伦理审查关注的重点。通过分析该医院长期通过协作审查实施伦理审查互认的经验以及2018—2022年协作伦理审查的数据，说明采取伦理审查互认和快速审查的方式，可以促进多中心研究的保质提效，为医疗机构广泛开展伦理审查互认提供数据和理论支持。
本研究也存在一些不足之处，鉴于该医院伦理审查信息化系统的局限性，无法准确计算实施伦理审查互认后缩短的审查时间，在今后的信息化系统改进上会增加记录相应的数据，为伦理互认提供更多的数据支持。
京公网安备11010202008535号
PDF
(433KB)
