1 问题的提出
生命权与健康权是公民的基本权利，“没有全民健康，就没有全面小康”，党和政府致力于让每个社会成员均享优质的医药服务以保障生命健康。药品作为保障公众生命健康权益的重要载体，其安全性和有效性极其重要，因而药物临床试验在科学性和严谨性上有十分严格的要求
［1］。这使得新药从研发到上市的过程十分漫长。一些患有严重或危及生命的疾病的患者希望通过临床试验获得药物治疗，而又由于时间、地点、入排标准等限制因素无法参加药物临床试验
［2］，用药可及性受到严重限制，生命健康权益无从保障。
为这类患者开辟扩大用药可及性的绿色通道十分迫切。基于此，2019年颁布的《中华人民共和国药品管理法》强调药品管理除保障药品安全有效之外，还应当保障药品的可及性，新增了拓展性临床试验制度。拓展性临床试验制度最早被称为同情使用（compassionate use），旨在为患有严重或危及生命且无有效治疗手段的疾病的患者，在不能通过参加药物临床试验获得有效治疗时，允许其使用未经批准上市的临床试验药物。该制度是一条与临床试验并行的特殊用药路径，从保护危重患者的角度出发，填补临床空白
［3］，超出常规的药品监管框架
［4］。《药品管理法》第二十三条对该制度的适用仅作了原则性的规定，且至今仍无下位法对其进行详细规定，使其在实践中难以有效运转。当前，大多数发达国家均已对拓展性临床试验制度进行了明确规定，其中美国、日本和加拿大对该制度的规定较为翔实，本文力图对上述国家拓展性临床试验制度的适用条件、申请、审批、保障措施等内容加以评介，以期对中国拓展性临床试验制度的完善有所助益。
2 美国、日本、加拿大拓展性临床试验制度介绍
美国将该制度称为拓展使用（expanded access，EA），亦有译作“扩大使用”或“扩大准入”；日本称为拓展性临床试验（expanded access clinical trials，EACTs）；加拿大则通过特别准入计划（special access programme，SAP）为处于医疗紧急情况下的患者提供未经批准的药物。本部分介绍该制度在上述三个国家的具体适用。
2.1 美国拓展性使用制度
美国是最早开展拓展使用临床试验药物的国家。20世纪80年代中期，艾滋病患者主张美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）监管过于严格，艾滋病药物的临床试验和上市审批周期较为耗时，未能入组临床试验的艾滋病患者无法获得及时有效的治疗
［5］。因此，FDA于1987年建立“治疗性临床研究申请”（treatment IND）和“治疗方案”（treatment protocol）机制，在临床试验场景之外，为患有艾滋病等危重症患者提供临床试验药物。随后通过《食品药品管理现代化法》（FDA Modernization Act，FDAMA）《21世纪治愈法案》（21st Century Cures Act）《联邦食品、药物与化妆品法案》（Federal Food， Drug， and Cosmetic Act， FDCA）及一系列指南文件对拓展使用的适用条件、申请程序、审查要求、保障措施等内容作了较为翔实的规定。
2.1.1 适用条件
《美国联邦法规》（Code of Federal Regulations， CFR）312.305节规定了拓展使用的适用条件，具体包括：①患有严重或危及生命的疾病，且没有疗效相当或令人满意的替代疗法来诊断、监测或治疗该疾病；②使用试验药物的潜在获益高于疾病风险，且药物潜在风险低于疾病风险；③拓展使用不会妨碍临床试验
［2］。对于中等规模群体和广泛患者的拓展使用申请，需有临床证据证明药物的安全性和有效性，且对于广泛患者的拓展使用，还须证明药品生产企业正积极推进该药物的上市许可进程。
该法规还细化了患者标准与药物标准。其中“严重疾病”指具有持续性或复发性，对日常功能有重大影响并有可能加重的疾病
［6］；“危及生命的疾病”指经合理推测，患有可能在数月内死亡，或不及早治疗将导致死亡的疾病
［6］。由于试验药物尚未经过有效性和安全性的证明，因此单个患者拓展使用的试验药物需为已完成Ⅰ期临床试验的药物；若广泛使用，则需为已完成Ⅲ期临床试验的药物。除试验药物外，也能针对以下药物申请拓展使用：①因安全原因被召回，但患者继续该药物治疗的益处大于疾病风险；②已获批上市药品短缺时，具有相同疗效但还未获批上市的药物；③因风险评估和风险最小化策略（REMS）限制而无法获得已获批上市的药品
［7］。
2.1.2 申请类型
美国拓展使用按照患者数量分为三种类型。分别为单个患者拓展使用，包括紧急使用；中等规模群体患者拓展使用以及治疗性临床试验
［6］。中等规模群体患者拓展使用和治疗性临床试验的人数没有十分明确的界分，而是根据药物开发状态和患者规模两个因素决定。当患有相同疾病的多个患者在30天内寻求对同一药物的拓展使用时，FDA会建议申请人将其合并为中等规模群体患者拓展使用申请。对于拓展用药物正在开发中以期获批上市且患者群体的规模较大，或患者数量较少，但拓展使用的目的是弥合完成临床试验和药物上市之间的时间差的两种情况，均应当申请治疗性拓展使用。
2.1.3 申请主体与方式
美国拓展使用的申请人为执业医师或现有研究性新药（investigational new drug， IND）的申办者，提交方式有两种：第一种是提交一份拓展使用IND申请，这是一份新的临床研究申请，一般适用于当前不存在拓展用药物的临床研究的情形；第二种是由申办者提交一份拓展使用方案申请，针对拓展用药物已有的临床研究方案进行修正或补充，这一方式只适用于已存在正在开展的药物临床研究的情形。反之亦然，在这一情形下，FDA鼓励申请人以第二种方式提交，而非新的临床研究申请。因为这有助于降低行政负担，并确证药物的安全性和有效性。
但也有例外情形，如果现有IND申办者不愿对该临床研究方案作修改或补充而拒绝提交申请时，则由执业医师以新的临床研究提出申请，也即拓展使用IND申请，但这一情形通常针对单个患者拓展用药申请。并且此时FDA鼓励执业医师获得IND申办者的授权（LOA），来支持FDA参考、查阅现有IND信息，以便于审查。
申请人需向FDA提交填好的1 571申请表或3 926申请表，以及有关拓展用药的理由、纳入患者的标准，药物的药理学、毒理学信息等内容。申请材料的内容应当最大限度地保障药物疗效并降低用药风险。当出现紧急情况，来不及提交书面申请时，申请人可通过电话、传真或其他电子通信方式进行申请。
2.1.4 审查主体
拓展用药申请由FDA和伦理委员会（institutional review board，IRB）先后进行审查。FDA根据患者是否符合标准、潜在获益是否大于用药风险、是否影响常规临床试验的进行以及患者能否通过已有的IND或方案进行拓展使用四方面进行审查。
就获益与风险关系而言，患者人数越多，FDA对拓展用药的审查就越严格。对于不同类型和方式的拓展用药申请，审查时限也不同。拓展使用IND申请有30天的等待期，除非FDA提前通知申请人可以开始
［7］。在非紧急情况下，除治疗性拓展使用方案外，单个患者和中等规模群体患者拓展使用方案申请无须等待30天，只要申请被FDA接收，并获得IRB的批准，即可开始。对于紧急情况下的单个患者拓展使用，无论以何种方式提交，FDA均可通过电话或邮件授权申请人开始治疗。但申请人必须在开始拓展使用后15个工作日内向FDA、于5个工作日内向IRB补充提交书面材料
［7］。
伦理审查围绕着患者的权益，从知情同意书签署、风险与获益以及治疗方案设计展开，并以IRB会议的方式进行。对于单个患者EA-IND申请，会议审查较为烦冗，不利于患者及时获得治疗
［8］。为简化流程，对于这一类申请，FDA规定执业医师可在申请表中请求获得IRB主席或指定的IRB成员的同意，若涉及的风险不超过最小风险，可由一名审查员启动快速审查程序来代替会议审查。
2.1.5 保障措施
为保障患者用药安全与拓展使用的顺利进行，申请人需向FDA提交IND安全报告，包括接受治疗的患者人数、提供药物的剂量数、药物使用情况及药物不良事件等信息。如果拓展用药持续时间超过一年，还需提交年度报告，包括前一年研究计划进展总结与拓展使用安全报告概要，以及下一年拓展使用实施计划
［7］。该年度报告是FDA决定是否继续授权申请人开展拓展使用的依据。
2.2 日本拓展性临床试验制度
日本于2014年发布《日本再兴战略（修订）》，提出应增加不符合临床试验入组标准的患者获得试验用药物的机会，并计划于次年引进同情用药制度。2016年，厚生劳动省（Ministry of Health， Labour and Welfare， MHLW）颁布《从人道主义视角开展临床试验的规定》，开始实施拓展性临床试验制度，由药品和医疗器械综合机构（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency， PMDA）在其官网公布开展拓展性临床试验的药物及申办者信息。不同于美国，日本拓展性临床试验的申请人仅限于执业医师，其实施也无须药品监管部门的审查授权，仅需临床试验申办者同意即可开展
［9］。但当申办者以制度适用性因素拒绝时，执业医师可申请MHLW复核审查。
2.2.1 适用条件
从确保未获批上市药物的用药安全出发，日本要求拓展用药物须完成前期开发，确定适应症、用法、用量后才能被用于拓展性临床试验。同时还要符合以下四个标准：①患有严重或危及生命的疾病，等待药品上市将延误治疗；②目前尚无有效治疗方法；③平衡预期疗效与用药风险；④不能干扰临床试验或延误药物研发进程。
2.2.2 申请流程
日本拓展性临床试验需在《药物临床试验实施标准GCP部令》所规定的常规临床试验框架下开展，与临床试验同时进行，而非个案单独治疗。患者的主治医师根据自身执业经验，综合考量患者的疾病分期、合并症及严重程度提出申请。临床试验申办者收到申请后，就其实施拓展性临床试验的安全性、合理性等内容进行讨论，再行决定是否开展拓展性临床试验。若临床试验申办者同意开展，将通知临床试验机构实施，无需PMDA批准
［9］，若拒绝开展，则应附上理由答复主治医师。
2.2.3 复核审查
临床试验申办者拒绝申请的因素通常有以下几种：①制度适用性因素（疾病严重程度不足以影响生命、目前存在有效治疗方法）；②绝对因素（试验药物供应不足）；③时期因素（临床试验正处于受试者纳入期、干扰临床试验的实施）；④个别因素（患者疾病自身风险较高，拓展用药的风险高于预期收益）；⑤其他。当临床试验申办者以制度适用性因素拒绝开展拓展性临床试验时，主治医师可向MHLW提交复核申请，并说明患者无法入组临床试验的原因和实施拓展性临床试验的必要性。MHLW收到审查请求后，将在未批准药品审查会议上就患者是否符合制度适用性标准进行评估，若认为符合标准，将会要求临床试验申办者重新考虑能否开展拓展性临床试验。临床试验申办者收到该要求后，将重新考虑并答复主治医师。MHLW的复核审查可以看作是药品监管部门的行政指导，是其鼓励申办者开展拓展性临床试验，最大程度地保障患者用药可及性的监管措施。
2.2.4 保障措施
PMDA对拓展性临床试验的监管主要体现在事后监管上。申请人须向PMDA报告药物不良反应，并向临床试验实施机构提供药物安全信息。根据PMDA审查部的指示，临床试验实施机构应对拓展性临床试验实施情况至少进行一次统计和报告。此外，由于拓展性临床试验用药物未获批上市，从确保患者用药安全的角度出发，实施地点应为进行该药物临床试验的医疗机构，原则上应由具有该药物用药经验并对该药物的不良事件有足够认识的人员实施，由该药物临床试验的主要研究者或次级研究者组织开展。
2.3 加拿大特别准入计划
加拿大《食品药品法》（Food and Drugs Act，R.S.C.， 1985， c. F-27）明确了提供紧急治疗用新药的规定。《食品药品条例》（Food and Drug Regulations）C.08.010和C.08.011部分对此作了较为细致的规定，后通过《特别准入计划指南》对该制度的适用作了更为详细的规定。卫生部长可向药品生产企业签发授权书，授权其向执业医师提供指定数量的研究性新药，用于紧急治疗由该执业医师医治的患者。
2.3.1 适用条件
SAP的适用场景是医疗紧急情况，即针对常规疗法失败、不适合，或无法通过市场或临床试验获得治疗的严重或危及生命的疾病的患者，可通过SAP获得非市场销售的药物。除未经获批上市的药物外，上市后被召回的药物也可通过SAP获得。卫生部内部数据库“特别准入管理系统（special access management system， SAMS）”会以动态清单的方式列举了所有符合SAP资格的药物。
2.3.2 申请主体
SAP的申请人是执业医师。卫生部将SAMS开放给药品生产企业，执业医师可在申请前联系药品生产企业或卫生部来查看拟用药物是否符合条件。执业医师需向卫生部提交医疗紧急情况的详细信息、所需药物的数量、有关药物使用、安全性和疗效的详细信息以及药物收货人的姓名和地址等材料。针对需要立即救治的医疗紧急情况，执业医师可通过电话向卫生部申请。此外，执业医师还可向卫生部提出未来使用申请，以应对当前还不存在特定或特定数量的患者，但未来极有可能发生的医疗紧急情况。
加拿大允许外国药品生产企业在加拿大预置还未在加拿大上市的药物。在执业医师提出申请前，外国药品生产企业可向卫生部提出申请，说明理由，并通过加拿大药品经营企业预置未上市药物。当卫生部收到并批准执业医师的SAP申请后，预置药物才能允许使用。
2.3.3 审查程序
卫生部收到申请后，首先进行筛选审查，材料完备的申请进入后续审查，不完备的将告知执业医师补充提交。随后采取分流机制，对于紧急申请，卫生部会优先处理；对于一般申请，通常在收到申请后一个工作日内处理；对于新药申请，处理时间将会延长。卫生部基于医疗紧急情况、替代药物的市场获得性以及有关药物使用、安全性和疗效的信息三方面进行审查。但对于有关药物使用、安全性和疗效的信息的真实性、准确性，以及药物使用的风险和获益，卫生部均不予全面评估和审查，而是由执业医师在为患者提出申请时慎重考虑与衡量。
2.3.4 审评结果
卫生部审查后，会给出“授权、补充、取消、撤销、拒绝”五种审评结果。若提交信息符合SAP标准，卫生部将会签发授权书，发送给药品生产企业，同时将副本发送给执业医师。授权书包含以下信息：①执业医师的姓名；②运送药物的人员的姓名、地址；③药物名称及其适应证；④药物数量。执业医师需向卫生部说明收到的研究性新药的数量。若提交信息不完整，执业医师可补充提交。若药品生产企业无法通过SAP途径提供药物或该药物已上市，卫生部会直接取消申请。若执业医师主动撤回申请，卫生部将视该申请未提交。若已有替代疗法，或药物使用及其他信息不支持在医疗紧急情况下使用该药物，又或提交信息不符合SAP标准，卫生部将会拒绝签发授权书。但在卫生部考虑拒绝申请时，会为执业医师提供发表意见的机会，启动复议审查程序。该程序由一名复议审查员独立审查，并直接与执业医师沟通。复议审查员对通过该程序获取到的信息进行审查后，若认为符合SAP标准，则会签发授权书，若不符合，则会拒绝申请。
2.3.5 保障措施
执业医师需向卫生部和药品生产企业提供一份关于药物使用情况的报告，包括不良反应。如果是严重或非预期药物不良反应，执业医师需在获知后15天内上报；如果是危及生命的药物不良反应，则需在获知后7天内上报。药品生产企业收到药物不良反应报告后，能够跟踪这些信息并对临床研究作出调整，进一步确证药物的安全性和有效性。如果卫生部要求对收到的药物进行核算，执业医师还需保证存在准确记录以供查阅。
3 中国拓展性临床试验制度现状
中国拓展性临床试验制度起步较晚。2017年，中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，第七条明确提出支持拓展性临床试验，这是中国首次提出拓展性临床试验。同年原国家食品药品监督管理总局发布《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法（征求意见稿）》，对申请人、适用条件、审批原则进行了初步规定和方向性的指导，但正式文件至今仍尚未出台。2019年新修订的《药品管理法》第二十三条增加拓展性临床试验条款，这标志着中国首次以立法形式确立拓展性临床试验制度。2022年国家药品监督管理局发布《药品管理法实施条例（修订草案征求意见稿）》，第一百条在《药品管理法》的基础上对同情用药作出稍为细致的规定，但该条例至今也尚未正式颁布。地方层面，深圳于2023年3月1日起实施《深圳经济特区细胞和基因产业促进条例》，该条例对细胞和基因药物拓展性临床试验的适用条件、与监管部门的沟通、知情同意以及退出和终止作出了规定。上海于2022年印发《上海市促进细胞治疗科技创新与产业发展行动方案（2022—2024年）》，作出与《药品管理法》相同的规定。
截至目前，《药品管理法》第二十三条是拓展性临床试验制度在国家层面唯一生效的法律依据。该条款对这一制度的适用条件和原则仅作了概括性的规定。适用条件方面，客体为处于临床试验阶段的药物，对象为患有严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的患者或患者群组，地点为开展该药物临床试验的机构。适用原则方面，拓展性临床试验应当经过患者知情同意、符合伦理原则且有获益的可能性，同时还需经审查后才能实施。但从上述内容可以看出，该规定可操作性较弱，难以对这一制度在实践中的运转提供指导。
4 美国、日本、加拿大和中国拓展性临床试验制度比较分析
美国、日本和加拿大通过法律、规章以及指南为拓展性临床试验设定了详尽的条件和程序，在促进用药可及性的同时，致力于保障公众健康。从比较法的角度，我国缺少具有可操作性的规定来明确和完善拓展性临床试验的适用条件和类型、申请主体、审查主体、审查内容、风险防范措施等内容
［4］。
目标患者方面，美国作了分类及其数量限制，并确定了IND和方案两种提交方式；中国和加拿大未做分类，但也允许群组患者申请拓展用药；而日本仅允许单个患者申请。保障措施方面，美国、日本和加拿大均为申请人设定了不良反应报告的义务。除此，三者的差异主要体现在申请和审批方面，可总结为三种路径。相较而言，中国《药品管理法》虽规定拓展性临床试验的实施需经审查，但目前尚没有相关规范来明确其审查主体和内容。
美国为双通道申请，双重审批路径，即执业医师或新药申办者均可提出申请，除紧急情况外，均需药品监管部门和伦理委员会审查通过，方可实施。
日本为单通道申请路径，该路径仅允许患者的主治医师向临床试验申办者申请开展拓展性临床试验，申办者同意后即可开展，无须监管部门和伦理委员会审查审批。但当申办者以制度适用性理由拒绝申请时，主治医师可向MHLW申请复核。
加拿大为单通道申请审批路径，由执业医师向卫生部提交申请，卫生部审查后，决定是否授权。然而对于拓展用药的风险、收益和知情同意等内容，并不由伦理委员会审查，而是由执业医师考量。同时，执业医师具有参与复议审查程序的权利，且该程序无须执业医师申请启动，而是当卫生部拟拒绝申请时，自动启动。
美国对拓展性临床试验的监管态度最为审慎，制度规定也最为完备。每年有一千多例拓展用药实施
［10］，FDA作为拓展使用的守门人，促进了患者通过合法途径获得试验性药物，保障了制度的规范化运行。加拿大卫生部的复议审查与日本MHLW的复核审查对拓展性临床试验的实施具有共同的促进作用。加拿大卫生部官网公布的数据显示，卫生部平均每月收到约一千份申请，其高效的事前审查进一步促进了SAP的申请。而日本拓展性临床试验制度尚处于发展阶段，MHLW的复核审查结果不具有强制性，监管部门多以行政指导的形式参与其中，拓展用药实施较少，如PMDA官网公布的拓展性临床试验基本信息中，2023年仅有6例。
伦理委员会的审查对平衡患者拓展使用临床试验药物的风险与收益至关重要。在临床研究中，伦理委员会的审查是国际默认的科研准则
［11］，但拓展性临床试验异于临床研究，实施拓展性临床试验是否要通过伦理委员会的审查依据各国的规定，如日本和加拿大就未规定需伦理委员会审查通过后才能实施拓展性临床试验。中国虽规定拓展性临床试验需符合伦理原则，但未明确伦理性的合乎与否是由伦理委员会审查决定还是由申请人自行权衡和考量。相较而言，美国规定由伦理委员会审查通过才能实施的举措最能有效降低拓宽用药渠道可能产生的用药风险。
5 美国、日本和加拿大拓展性临床试验制度对中国的启示
保障特殊患者的用药可及性与生命健康是一个社会问题，需要国家的干预，建议相关部门尽快颁布以《药品管理法》《药物临床试验质量管理规范》等为依据的规章或规范性文件，指导拓展性临床试验的有效运行。
5.1 细化适用条件
《药品管理法》第二十三条规定拓展性临床试验的适用对象为患有 “严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病”的患者，这一规定仅明确了患者的纳入范围，而拓展性临床试验的实施还需考虑这一试验能否被允许开展。因此，在上述规定的基础上还应当明确以下两点：①使用试验性药物的获益将大于疾病本身的风险和使用该药物的风险；②拓展性临床试验的实施不会影响常规临床试验的开启、实施、终止。
5.2 界定拓展用药的类型
拓展性临床试验能够有效保障平稳时期终末期患者和突发公共卫生事件处置时期患者的用药可及性。为使该制度良好运行，首先应当明确拓展用药的类型，划定目标患者的范围，界定拓展用药的准入门槛
［12］。一方面，如果仅为单个患者开放拓展用药通道，恐难以切实提高患者的用药可及性；另一方面，公共卫生事件的全球化属性越来越明显，中国也应当考虑大规模患者的拓展用药。若对不同患者规模的拓展用药申请实行单一管理，将不利于风险的科学防范和该制度的高效实施。美国依据患者数量对拓展使用实行分类管理，中国可以参考该模式，分为单个患者、中等规模患者群体、治疗性拓展用药三种类型，实行分类管理，灵活设计适用程序。
拓展性临床试验的设立目的是使危重症患者尽早获得药物治疗，相关部门的审查会不可避免地延缓拓展用药的施展进度，可能延误最佳治疗时机。因此，有必要为紧急情况下的个体患者拓展用药提供简洁方法进行申请、审批和答复，建立高效便捷的申请通道
［13］。同时，拓展用药的风险毋庸赘述，开展治疗性拓展用药时，应加强监督力度，警惕其对药品行业稳健发展的影响，防范由此引发的非科学结果。鉴于此，可限制治疗性拓展用药仅适用于突发公共卫生事件的场景，参考研究者发起的临床试验（Investigator-Initiated Trial，IIT），突发公共卫生事件时，可由国家卫生健康委员会或其他部门牵头组织全国范围内的临床研究，以此平衡用药安全与用药可及性，个人利益与公共利益。
5.3 明确申请主体
2017年中国国家食品药品监督管理总局发布《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法（征求意见稿）》将申请人限于药品注册申请人，但正式文件至今仍未出台。拓展用药的初衷是基于对危重症患者的人道主义关怀，平衡患者用药安全与用药可及性是拓展用药的关键。相较而言，申办者更熟悉药物的药理、疗效及不良反应，具备药物警戒能力，也可以在拟定临床试验方案时就考虑拓展用药的可能性，助力拓展用药更早启动。而执业医师对患者病情、体征的认识、药物作用的临床经验以及收益和风险的判断则更为全面、客观。从拓展用药的安全性出发，申办者和执业医师均具有作为申请人的合理性。立足于中国实际，该制度尚处于起步阶段，终末期患者用药需求较高，由申办者和执业医师作为申请人，建立双通道申请机制有利于促进患者的用药可及性。
申请人愿意为患者申请拓展用药是启动该制度的第一步，也是关键之处。而实践中，申办者极有可能会因为可能出现严重不良反应而面临负面公关危机，或拓展性临床试验获利极低，抑或拓展使用的数据不能作为证明药品安全性、有效性的证据等问题而不愿意发起申请
［14］。医师也可能会因为没有足够的精力和激励机制、烦琐的申请程序、有限的专业知识与能力、缺位的医疗机构供资政策和支持系统以及可能出现的用药风险，而拒绝申请或不愿主动告知患者
［15］。对此，有必要制定相关措施来解决申请难的问题，可通过允许申办者使用拓展用药数据、简化申请流程、设立激励措施、明确责任豁免、提供指导服务、完善医保支付等措施鼓励行业参与，切实提高申请意愿。
5.4 明晰审查主体及审查内容
《药品管理法》要求药品上市前具备安全性、有效性和质量可控性，防止不安全、无效，甚至虚假的药品进入市场销售，影响公众的健康及生命
［16］。规范、科学的临床试验保证了药物的安全性、有效性。而拓展性临床试验用药物尚没有完整的安全性、有效性数据证明，较易产生损害性风险。《药品管理法》规定拓展用药应当满足 “经医学观察可能获益，并且符合伦理原则”的必要条件，“经审查，知情同意后”方能开展，但这一规定并未明晰审查主体及审查内容。合理借鉴美国、加拿大的经验，立足于中国实际，应当以包容审慎的监管态度对该制度的适用建立明确的监管路径，同时注重伦理审查，可以参考适用临床试验的审查方式，由药品监管部门和伦理委员会分别审查
［4］，兼顾科学与伦理，平衡监管与促进，提高用药可及性、拓宽患者获得药物的合法途径的同时，确保其不被滥用
［17］。
拓展性临床试验应被视为临床试验的特殊形式，必须有药品监管部门的介入与干预。若没有监管部门的最低安全保障，相关风险则全由研究者和其所在临床试验机构承担，这不仅不利于风险防范，还会加重申请难的问题。因此，应在规章或规范性文件中明确由药审中心对拓展用药申请的合法性、合规性进行审查，建立沟通交流机制，并承担最低安全保障责任，设置相关标准，如至少经过Ⅰ期临床试验，提供初步的安全性、有效性数据等
［16］。
不同于超说明书用药，拓展性临床试验的适用客体为临床试验药物，患者因此面临较高的损害性风险，故拓展性临床试验也应遵守临床研究的准则，必须有伦理委员会的审查环节，对申请的科学性、伦理性进行审查，具体包括审核医师资质、知情同意、平衡收益与风险等内容，以此尽可能降低风险，切实保障患者权益。
5.5 厘定各方主体的责任
拓展性临床试验的实质是寻求患者用药的可及性和及时性与药品行业发展的稳健性和安全性的平衡，在药品安全风险的监管防控与患者个体及时救治的需要间实现统一
［18］。为防止发生药害事件，除通过获批开展的药物临床试验获得药物外，未经监管部门审批许可，患者不能使用研究性药物，这保证了药品行业发展的稳健性和更广泛群众的用药安全。然而从保障健康权与生命权的角度出发，少数患者的用药可及性也应被关注和重视，而为切实保障其生命健康，就必须平衡拓展用药的风险和预期治疗效果。故而拓展性临床试验的风险防范可从以下两个维度出发，一是避免拓展用药阻碍临床试验进展，保障药品发展的稳健性、安全性；二是降低患者拓展用药的风险，保障少数患者的生命健康权益。
首先，临床试验研究设计多为随机、双盲、安慰剂或标准治疗对照，患者有可能被分配到安慰剂或标准治疗组
［19］。为规避被分配到安慰剂组而无法获得药物治疗的风险，患者更倾向于寻求拓展用药，而非入组临床试验。无法招募到足够数量的受试者将会延缓临床试验的进程，继而阻碍新药研发。因此，拓展性临床试验的适用条件之一便是无法入组临床试验。这一标准使得临床试验不会因入组受试者数量受到影响，但无法保证拓展用药实施过程中不会出现影响临床试验的其他因素。因此，一旦发现拓展性临床试验将会阻碍临床试验的进展时，应当立即调整、暂停或终止拓展用药，确保临床试验顺利进行。
其次，明确申请人、研究者、监管部门的责任能够有效防范拓展用药带来的安全性风险。申请人应当及时记录药物分发、回收、追溯的相关数据，并将实施情况和不良事件上报给监管部门，若拓展用药超过一年，还应当提交年度报告。研究者一般指实施拓展性临床试验的医疗机构和责任医师，应当进行安全性风险的动态监测和实时报告，并与申请人及时沟通。监管部门应当定期监测拓展性临床试验方案设计及其实施情况并及时作出调整，加强事中、事后监管。拓展性临床试验的申请、审批、实施，需要患者、申办者、医师、监管部门、伦理委员会以及研究者风险共担，从源头处提高风险防控能力，最大程度降低风险。
6 结语
在推进实施健康中国战略的进程中，促进患者用药可及性是保障患者生命健康，促进全民健康的重要一环。拓展性临床试验制度的构建是促进特殊患者用药可及性提升的必要路径。而这一制度的有效实施及其所追求的价值目标的实现需要明确、细化的规范予以支撑和指引，以此避免出现患者求助无门的困境和法形同虚设的窘境，并进一步促进患者用药可及性的提升，保障药品行业的稳健发展，助力全民健康目标的实现。
国家社科基金项目“‘互联网’时代数字药的应用与规制研究”(24BFX033)
京公网安备11010202008535号
PDF
(932KB)
