儿童超说明书用药的伦理问题及对策

Ethical issues and countermeasures of off-label drug use in children

摘要

儿童作为一类特殊群体，超说明书用药现象在世界范围内普遍存在。造成儿童超说明书用药的常见原因包括药物研发临床试验阶段缺乏儿童患者数据、药品说明书更新滞后、部分医生执业行为不规范等。儿童超说明书用药是把双刃剑，它可以挽救生命、为探索药品的更多功能提供途径，同时也可能引发药物超适应症滥用的现象，增加发生医疗不良事件的风险。规范儿童超说明书用药，可以保障患儿最佳治疗权益。建议鼓励药企开展儿科新药研发，简化药品说明书修正审批流程，积累儿童超说明书用药循证医学证据，医疗机构规范儿童超说明书用药流程，儿科医师不断提升规范诊疗能力，患儿家属积极配合诊疗，以全方位保障医患双方权益。

Abstract

Children， as a special group， frequently experience of off-label drug use worldwide. Common reasons for off-label drug use in children include the lack of data on pediatric patients during the clinical trial stage of drug development， delayed updates to drug instructions， and the non-standard professional behavior of some doctors. Off-label drug use in children is a double-edged sword. It could save lives and provide a way to explore additional functions of drugs， while it may also lead to the phenomenon of hyper-indication abuse， increasing the risk of adverse drug events. Regulating off-label drug use in children can safeguard the best treatment rights and interests of children. It is recommended to encourage pharmaceutical enterprises to conduct research and development of pediatric new drugs， simplify the approval process for drug instructions amendments， accumulate evidence-based medical evidence for off-label drug use in children， standardize the process of off-label drug use in children in medical institutions， continuously improve the standardized diagnosis and treatment capabilities of pediatricians， and actively cooperate with the families of pediatric patients in diagnosis and treatment， so as to comprehensively safeguard the rights and interests of both doctors and patients.

关键词

儿童 / 超说明书用药 / 医学伦理 / 医患沟通 / 医疗管理 / 规范诊疗

Key words

children / off-label drug use / medical ethics / doctor-patient communication / medical management / standardized diagnosis and treatment

超说明书用药（off-label use of drugs）是指药品使用的适应症、用药剂量或用药频率、用药途径及药品使用人群不在说明书批准范围内^［1］。一般情况下临床医师为患者进行药物治疗时需要遵循药品说明书进行。儿童作为一个特殊群体，在儿科实际临床工作中，许多药物无儿童用药适应症，但患儿的病情又不得不使用某些药物，故超说明书用药现象普遍存在^［2-3］。

2023年秋冬季节，肺炎支原体在学龄期儿童中流行。临床实际中面对相当一部分年龄小、病情重且对大环内酯类抗生素治疗无反应的患儿，虽然四环素类或者喹诺酮类抗菌药物会影响儿童生长发育^［4］，但因其已具有确切疗效^［5］，所以不得不选择超说明书使用。

超说明书用药不等同于不合理用药，并不意味着其有效性和安全性缺乏科学依据。多数情况下超说明书用药是临床实践中不得已的选择，并在一定程度上有利于患儿疾病的治疗。但与说明书内用药相比，超说明书用药有出现未知不良反应或已知不良反应增高的风险。医疗机构及临床医师在给患儿超说明书用药时需承担更大的风险，而患儿家庭可能需要承担更多的经济支出。在疾病治疗需求与不良反应发生、经济负担、执业风险等方面如何去权衡，考验着医疗机构和临床儿科医生的临床决策。综上，超说明书用药在满足临床患儿治疗需求的同时，也存在一些伦理问题。本文就儿童超说明书用药的伦理问题及相应对策进行探讨。

1　儿童超说明书用药现状及原因

1.1　儿童超说明书用药现状

孙雅佳^［6］通过对59篇国内外研究论文进行Meta分析，发现18岁以下儿童人群的超说明书用药显著高于其他年龄段人群，其处方、用药医嘱的超说明书用药发生率分别为 30.7%和37.5%。

1.2　儿童超说明书用药的常见原因

1.2.1　药物研发临床试验阶段缺乏儿童患者数据

儿童作为一个特殊群体，受生理条件影响和有关规定限制，随机对照试验开展困难，无法获得有效的试验数据，同时新药上市前的药品临床试验具有局限性，致使绝大多数药物在说明书中无儿童用药剂量、安全性等相关信息。

1.2.2　儿科医学临床实践的不断发展

儿科医生在救治患儿的临床实践中不断积累用药经验，逐步突破药物说明书的局限性，将药物应用适应症、使用方式及适用人群等不断外推，获取用药疗效及安全性证据，使得某些超说明书用药行为成为临床医生的普遍选择^［2］。例如，应用注射用干扰素制剂给予疱疹性咽峡炎的患儿进行雾化吸入治疗，可明显缓解患儿的咽喉部的疼痛症状，缩短病程^［7］。

1.2.3　药品说明书的更新滞后

一些药品说明书缺少儿童用药信息，即使在临床被证明有效，但药品说明书更新面临审批程序繁琐、周期长、成本高等问题，使很多药企不愿主动更新或修改药品说明书^［8］。

1.2.4　少数儿科医生执业行为不规范

少数儿科医生在为患儿治疗的过程中缺乏对疾病和用药安全性的充分评估，受药品宣传和自身临床经验影响，盲目追求疗效，会出现不合理的超说明书用药行为。例如，某些个体诊所会将多种药物混合研磨后进行灌肠给药，致使部分儿童出现严重的消化道不良反应，甚至出现肠源性过敏而致死。

2　儿童超说明书用药的伦理考量

儿童超说明书用药可以治疗疾病、挽救生命，也为探索药品的更多功能提供途径，但也可能引发药物超适应症滥用的现象，增加发生医疗不良事件的风险。

2.1　儿童超说明书用药的潜在获益

医学和药学是实践型学科，需要医务工作者在临床中不断探索和实践，才能不断进步和发展。通常药品上市后可依据说明书给药，但当药品研发过程中缺乏某些适应症、用法、适用人群等用药的疗效和安全性数据时，儿科医生可根据患儿临床疾病情况和临床经验将药品进行“外推”使用。这样药品在临床实践应用中，会不断有新的发现和经验积累，进而形成强有力的循证医学证据。大量的临床实践和循证证据已经证实了某些超说明书用药的有效性和安全性^［8］。有时在患儿病情危急而说明书内用药无效或无说明书内药物可用时，超说明书用药可能成为挽救患儿生命的唯一方法。

2.2　儿童超说明书用药存在的潜在风险

2.2.1　增加患儿用药不良事件发生的风险

超说明书用药通常未经临床试验证实，可能出现各种无法预期的不良反应。临床实践中发现超说明书用药出现药物不良反应的概率较说明书内用药有所升高^［9-10］。加拿大的一项研究显示超说明书用药不良事件发生率19.7/（万人·月），明显高于说明书内用药12.5/（万人·月），其中缺乏较强科学证据的超说明书用药不良事件发生率高达21.7/（万人·月）^［11］。

2.2.2　给儿科医生带来较高的执业风险

2021年8月，《中华人民共和国医师法》通过法律形式规定了超说明书用药相关事项，但是具体实施办法及规范尚未完善，各个医疗机构具体管理办法也参差不齐。对于儿科“发病急、进展快”的诊疗特点，在临床治疗中如果因超说明书用药导致患儿出现医疗损害，主管医生将可能面临医疗纠纷。

2.3　增加患儿家庭经济负担

目前中国超说明书用药费用均为患方自理，当所用药物价格比较昂贵时，无法使用医保会增加患儿家长的经济负担。例如，人免疫球蛋白的说明书中适应症包括原发性和继发性免疫球蛋白缺乏症（IgD）、川崎病（KD）、原发性血小板减少性紫癜（ITP），患儿在使用人免疫球蛋白时费用可从医保按一定比例报销。而对于原发或继发性抗磷脂综合征（APS）和慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP），虽然已经被美国食品和药物监督管理局批准或相关专业指南推荐使用，但在国内人免疫球蛋白说明书中并未标注这些适应症，故当患有APS和CIDP的患儿使用人免疫球蛋白时，属于超说明书用药，按照目前的医保政策是不予报销的。由于人免疫球蛋白价格昂贵，体重大一些的儿童服用一次需要花费超万元，对普通家庭而言会带来沉重经济负担。

3　儿童超说明书用药管理实践

3.1　国外儿童超说明书用药的管理经验

目前，允许超说明书用药立法的国家包括美国、法国、德国、荷兰、意大利、新西兰、日本^［8］，这些国家经过多年实践，积累了丰富的超说明书用药管理经验，对中国完善相关监管制度具有一定借鉴价值。在药企管理层面，要求药企不得宣传药品的超说明书用法，不得干预相关研究论文的发表，同时鼓励药企积极开展儿童人群用药研发；在患者权益保护层面，超说明书用药需充分尊重患者的知情同意权；从医疗机构管理层面，成立审查委员会同时联合其他部门，对医生超说明书用药进行审核和监管。当医生能够提供科学证据，证明超说明书用药的合理性，则是允许的；即使是极特殊的情况下，如癌症、终末期疾病，超说明书用药也需要提供循证医学证据，如无法提供，则该种超说明书用药情况需经过审查委员会的审核和批准，才可应用于临床^［2］。

3.2　国内儿童超说明书用药的管理实践

在医疗制度建设层面，《中华人民共和国药品管理法》第七十二条，《医师法》第二十九条均明确了超说明书用药的适用条件和管理要求，为维护医患双方的合法权益提供了法律依据，虽然目前多数医院组建了医学伦理委员会，但与超说明书用药的相关管理体系建设仍不完善。

中国对于诊疗规范的界定尚无明确规定，由国家卫生健康委、中华医学会及其下属分会等权威机构制定的指南、专家意见、专家共识等一般可认为符合诊疗规范，其提及的超说明书用药相对比较安全。在大多数诊疗实践中，儿童超说明书用药时仍需征得患儿家长同意，签署书面知情同意书。

4　儿童超说明书用药的对策

4.1　鼓励药企开展儿科新药研发，提高药品说明书修正审批效率

建议医疗管理机构可借鉴国外医疗管理经验，出台相关政策，鼓励国内制药企业进一步研发儿科药品，加快推行儿童临床试验。同时采纳医疗机构的意见，将已明确疗效的超说明书用药纳入医保报销范围内，减轻患儿家庭负担。

药品说明书是选用药品的法定指南。药品审批后的说明书，不得自行修改。说明书修改流程复杂，周期偏长，说明书适应症较临床落后或狭窄。对于临床适用度广、循证证据强的超说明书用法，建议有关管理部门通过鼓励药企扩大药品上市许可范围，提高药品说明书修正审批效率、降低说明书修正成本等方式促进儿童用药的健康发展。

4.2　医疗科研团体积极积累儿童超说明书用药循证医学证据

儿童超说明书用药需要有充足的循证医学证据支持，以确保临床用药安全。鼓励儿科学术团体积极组织开展大样本、高质量、多中心儿童临床药物研究，积累用药经验，全面收集药物超说明书应用疗效、安全性等临床数据，及时进行药物疗效与安全性评估。为制定儿科疾病临床指南或共识积累临床数据，提高循证医学证据可信度。

4.3　医疗机构需承担主体责任，进一步规范儿童超说明书用药流程管理

按照《中国儿科超说明书用药专家共识》^［12］，建议医疗机构尽快组建专门的药事管理或药物治疗委员会，与医学伦理委员会一起组织出台详细可行的超说明书用药流程，为临床医师在超说明书用药时提供参考。在药师参与药学服务和制定超说明书用药分级管理制度下，规范临床超说明书用药可以保障临床用药的安全性、有效性、合理性。建议对医师超说明书用药进行实时监管，定期评估超说明书用药风险受益比，及时为临床医师提供科学用药数据依据，进而保障医患双方的权益。

医疗机构应承担主体责任，通过制度建设和流程管控，规范儿童超说明书用药，同时积极组织宣传儿童超说明书用药的潜在收益，主动给家长解惑，力求在患儿用药安全和医生用药风险管控方面寻找合适的平衡点，确保医患双方的权益得到最大程度的保障。

4.4　儿科临床医师应努力提升规范诊疗能力

儿科临床医生需积极学习掌握常用药物，尤其是超说明书所用药物疗效及可能出现的药物不良反应，掌握药物的疗效及安全性。积极参与儿童药物临床研究，积累更多的临床用药方案。了解药物使用最新循证医学证据，积累超说明书用药的科学依据^［13］。同时，儿科临床医师应持谨慎态度，严格把握用药指征，避免不必要的超说明书用药。在确实需要超说明书用药时，组织医疗团队对患儿病情进行充分评估，权衡利弊，与患儿家属进行充分沟通，在患儿家长书面知情同意后方可使用。应严格遵循所在医疗机构的超说明书用药管理流程，规范诊疗，降低用药风险。

4.5　患儿家属应与医师充分沟通，配合诊疗

在临床案例中，在面临患儿超说明书用药的诊疗方案时，患儿家属通常会担忧超说明书用药的副作用，甚至质疑医疗机构或者临床医生的诊疗动机。建议患儿家属作为监护人，应与诊疗医生开展充分沟通，配合评估患儿的病情，在了解超说明书用药风险收益比的基础上，审慎地签署知情同意书，确保患儿得到及时有效的治疗。

5　结语

目前儿童超说明书用药现象普遍存在，也是国内外儿科临床普遍面临的一个问题。在患儿面临尚无有效或更好的治疗手段时，儿科医生应充分查证最新权威循证医学证据，征得医疗管理部门及医学伦理委员会的同意授权，与患儿家属充分沟通，评估超说明书用药对患儿的利弊。建议医疗管理、医疗团体、医疗机构、临床医生及患儿家属等各责任方共同努力，规范管理儿童超说明书用药，全方位保障医患双方权益不受损害。

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