放射性药物是指放射性核素制剂或其标记药物，是由放射性同位素与有机靶向药物组合而成。目前，放射性药物已在肿瘤、神经退行性疾病等的治疗和诊断中广泛应用并已成为精准医学的重要组成部分，放射性药物的临床研究也受到各国研究人员的关注。放射性药物在发挥疾病诊治功能的同时，还可对研究参与者产生辐射损伤，对周围环境产生放射污染，因此在放射性药物的临床研究过程中应严格进行伦理审查以防止风险的发生。本文阐述了放射性药物临床研究的伦理问题并进行思考。
1 放射性药物的国内外研究现状
2001年，欧盟“临床试验条例”（即第2001/20号指令）的发布对许多欧洲国家产生了全面的影响，指令规定临床试验中使用的放射性药物属于医药产品，需要将药品生产质量管理规范（Good Manufacturing Practice，GMP）作为一项要求，GMP还引入了高度复杂和广泛的质量管理框架，尤其是在文件要求方面，耗费了大量人力物力，这对于仅在非商业性的内部基础上制备放射性药物的医院和大学来说很难达到。2014年，欧盟发布了“人用医药产品临床试验法规”，新法规的重点是研究参与者的安全以及合理、适度的风险评估，简化了所有审批程序
［1］。美国主要通过放射性药物委员会、探索性临床试验和一般临床试验三条路径来申请临床研究，美国虽然也没有放射性药物的专属法律法规，但在主要的药物法规中均有涉及放射性药物特殊的注册申报的文件要求，并建立了针对性的技术指导原则
［2］，2011—2022年，美国食品药品监督管理局共批准了3种治疗用药物和15种诊断用药物
［3］。2021年，为推进中国新型放射性药物研发，加快实现医用同位素自主生产供应，科技部、国家原子能机构等8部委联合发布了《医用同位素中长期发展规划》，将医用同位素制备与应用研究上升为国家战略。医药企业积极开展放射性药物临床研究，放射性药物获批注册类临床研究的数量显著增加。此外，针对非注册类新型放射性药物的研发，医疗机构主要是通过研究者发起的临床研究途径来进行，研究者应向临床研究管理委员会和伦理委员会提交完整的临床前研究数据，并进行严格的科学性审查和伦理审查
［4］。
2 放射性药物临床研究的伦理问题
2.1 相关管理法规欠缺
1989年，国家药品监督管理局颁布了《放射性药品管理办法》（以下简称《办法》），并于2011年、2017年和2022年进行了3次修订，《办法》规定国务院药品监督管理部门、国务院国防科技主管部门和国务院放射防护主管部门分别根据各自职责负责全国放射性药品监督管理和辐射安全与防护工作。此外，还规定放射性新药的研制单位，应在获得国家药品监督管理部门临床试验批准之后才可在其认定的国家药物临床试验机构开展临床研究，可见该法规针对的主要是企业发起的注册类放射性药物的临床研究，对于目前越来越多的研究者发起的放射性药物临床研究法规未进行规定。此外，缪丽燕等
［5］联合发布了《放射性同位素标记药物物质平衡及生物转化临床研究伦理审查专家共识》来规范该类临床研究的伦理审查工作，但该共识仅适用于国内
14C、
3H标记药物的物质平衡及生物转化临床研究，其他放射性药物临床研究并不完全适用。而《药物临床试验质量管理规范》《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法》《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》等临床研究的重要法规对放射性药物临床研究的管理和伦理审查均未进行特殊规定。目前，中国基于放射性药物的临床研究的管理和普药基本一致，忽略了放射性药物的特殊性，对于放射性药物的临床研究的管理以及伦理审查缺乏针对性的法规指导，导致不同医疗机构放射性药物临床研究的管理质量参差不齐。此外，现有法规放射性药物临床研究伦理审查要点、研究应当关注的风险以及知情同意书的撰写和知情告知等方面未进行具体规定，部分伦理委员会的伦理审查质量不高甚至流于形式，无法对研究中的风险及时采取干预措施，最终损害研究参与者的利益。
2.2 放射性药物的风险较高
2.2.1 内照射和外照射风险
进入人体的放射性药物对人体产生的照射称为内照射，体外的辐射源对人体产生的照射称为外照射。对于外照射只要研究参与者离开辐射场所其受照就停止，而对于内照射，一旦放射性药物摄入体内，对人体的照射将持续一段时间，甚至可能导致人体终身受照。放射性药物通过放射性核素发射的射线或粒子可诱导细胞死亡，引起DNA损伤等生物学效应，不仅杀伤靶细胞，还可能对邻近肿瘤的正常细胞产生间接杀伤，甚至对远处细胞产生额外杀伤
［6］。因此，放射性药物既能有较好的疗效，也会产生严重的副作用。放射性药物对人体产生的危害分为确定性效应（如急性放射病）和随机性效应（如癌症和遗传效应）
［7］。放射性药物如果靶向性不够或非靶组织器官摄取高或药物稳定性不好，副作用可能比常规抗肿瘤药物更大。例如核素螯合不牢导致标记后的放射性药物不稳定，造成“核泄漏”使得游离的治疗性核素通过血液沉积于骨中，并对研究参与者骨髓造成辐射损伤。此外，现有放射性药物器官耐受剂量限值研究很少且主要基于β放射性药物数据
［8］，且人体对放射性药物耐受剂量限值受不同核素、不同配体之间的生物分布差异以及不同病理状态的影响，因此，现有的正常组织剂量限值仅可作为参考，而非绝对的安全性阈值。
2.2.2 对周围环境造成污染
放射性药物在制备过程中操作不当，在运输过程中防护措施不到位，研究参与者使用放射性药物后的排泄物未妥善处理，医疗废弃物未按照严格的放射性废物处理规范进行处理和存放等情况均会对环境造成污染。此外，放射性药物在制备过程中会因密封性问题挥发或泄露至外环境并释放α射线或β射线等导致外照射，还会通过皮肤、进食、呼吸、结膜等途径进入体内产生内照射，从而对身体产生危害
［9］。据一项调查
［10］显示，某地2家三甲医院因放射性药物治疗病房布局不合理、通风措施不完善、防护用品缺失等原因导致工作场所放射性核素污染超标，并进一步造成核医学科工作人员体内出现放射性核素内照射污染。
2.3 伦理审查面临困境
2.3.1 非临床研究资料的伦理审查问题
开展药物临床研究前，必须有充分的非临床研究数据来支持研究的开展。放射性药物与一般的治疗药物相比，在非临床研究方面具有特殊性，如放射性、靶向性、因放射性核素衰变导致产品的化学组成成分及质量占比改变、辐射损伤风险、迟发放射性毒性风险等。根据2023年6月份发布的《放射性治疗药物非临床研究技术指导原则（征求意见稿）》的要求，放射性治疗药物的非临床研究应包含毒理学、药代动力学、药效学、辐射安全性评估和内照射剂量估算等方面的内容。然而，该指导原则也主要针对注册类放射性药物，例如要求应当遵守药物非临床研究质量管理规范（Good Laboratory Practice，GLP）并规定毒理学研究应在经过GLP认证的机构开展，因放射性药物具有半衰期短等特殊性，当无法满足GLP要求时，应按照GLP的原则进行试验。而医疗机构开展的研究者发起的放射性药物临床研究常常面临设备、人员、经费、管理等方面的不足而难以满足上述要求，而国内尚缺乏研究者发起的放射性药物临床研究的相关指导原则，未对该类研究的非临床研究内容进行详细规定，而严格遵照注册类放射性药物的相关法规可能将导致一些研究者发起的放射性药物临床研究难以开展。因此，伦理委员会在审查放射性药物临床研究的非临床研究内容面临困境。
2.3.2 伦理委员会审查能力有待提升
目前，中国医疗机构伦理委员会的建设仍存在体制机制不健全、发展不均衡等问题，较多医疗机构伦理委员会工作未受到医院层面的重视，伦理委员自身能力不足，不能真正保障研究参与者的权益等常态问题。此外，一些核医学科受医院的重视程度不足并且不具有第Ⅳ类《放射性药品使用许可证》，难以满足开展放射性药物生产及临床研究的条件，而放射性药物临床研究作为一种特殊类型的临床研究，伦理委员会在审查过程因审查能力薄弱、审查经验缺乏等问题常常难以对研究的科学性、研究的可行性、研究的风险评估、研究参与者的招募及权益保障、知情同意书的告知要素、研究的跟踪审查及结题等需要重点审查的内容进行充分的伦理考量，无法妥善保护研究参与者权益。
2.4 放射防护不足
2.4.1 研究参与者的保护不足
与化学药物不同，放射性药物具有诸多特殊性，如其能产生辐射，具有生殖毒性风险并可造成机体遗传物质损伤等。有些生产企业在放射性药物的有效性和安全性未经严格验证且未经过国家药品监督管理部门临床试验审批的情况下将放射性药物直接用于临床研究，可能对研究参与者带来不可估量的风险。此外，医疗机构制备放射性药物，仅需向所在地省级药品监督管理部门或国家药品监督管理局进行简单备案而无需注册，仅用于医院自用，但很少有医院的生产场地能够符合GMP要求，这些放射性药物的安全性和有效性同样令人担忧
［11］。另外，医疗机构通常以研究者发起的临床研究的形式开展放射性药物的临床研究，其合规性尚需相关部门进一步明确，在项目开展过程中，主要研究者常常面临经费不足的状况而无法及时为研究购买临床试验保险，同时相关监管部门对该类研究的监管不足，发生损害时研究参与者无法得到合理及时的治疗，相应的补偿或赔偿也难以获得。因此，对放射性药物临床研究的研究参与者的保护存在不足。
2.4.2 放射性药物辐射的防护不足
放射性药物的生产、保存、运输及使用过程中均有可能对相关人员造成一定程度的损害，因此，放射性药物临床研究需要严格遵守放射防护标准。2023年2月，国家药品监督管理局发布的《放射性体内治疗药物临床评价技术指导原则》规定参与放射性药物临床试验的所有机构和临床工作人员均应获得当地授权和培训，并在操作放射性治疗药物时遵守放射性防护的管理原则，包括正当性原则、防护最优化原则、个人剂量限制原则，并应确保研究参与者、医护人员和环境的辐射安全。然而，据一项核医学科现状普查结果
［12］显示，中国核医学相关科室的数量自2009年之后开始缓慢增加且大部分都设有独立门诊，但独立的核素治疗病房缺乏，接受放射性核素诊疗的患者因其带有的放射性可能污染周围环境。此外，研究显示，核医学工作人员接收的年有效辐射剂量的平均值呈逐年上升趋势，因此，放射防护工作亟须加强。对于研究参与者而言，若其他条件相同，其受到的辐射剂量会因操作者的熟练程度、操作的复杂性及病变状况的不同而存在较大差别
［13］。
2.4.3 相关人员的防护意识欠缺
为了对核医学科工作人员进行更好的保护，中国制定了《放射性同位素与射线装置安全和防护条例》（2005年国务院令449号）等一系列的法规以及限值，但在不同单位的执行情况因操作人员防护意识的不同而并不一致。有研究
［14］表明学历的高低和防护意识的高低呈现正相关。另外，中国核医学科从业人员学历多因防护意识的不足，在实际操作过程中产生了一系列问题，包括个人剂量计未佩戴及佩戴不规范、不规范使用防护用品、操作不规范等。研究参与者因缺乏专业的培训，其放射防护意识更加欠缺，因其出院后的行为未遵守相应的规范和指导，可能会导致周边环境、研究参与者家属和公众的照射剂量超过国家放射卫生防护标准管理限值的要求。
3 应对原则和措施
3.1 完善法规政策
欧美国家均出台了技术指导原则和注册申请文件以满足放射性药物的特殊性，并允许开展未经药品监管部门批准的早期放射性药物临床研究活动。相比之下，匹配核医学技术进展且系统性强的放射性药物管理体系在中国尚未建立。尽管国家药监局发布的《放射性体内治疗药物临床评价技术指导原则》等法规对放射性药物的特点、临床试验的设计考虑、放射防护、人员培训等方面进行了规定，但其主要针对注册类临床研究且缺乏针对性的伦理管理要求。因此，为推进放射性药物临床研究的发展，应针对放射性药物的特点尽快建立管控有效地与现行药物临床研究接轨的放射性药物临床研究管理体系以及风险评估体系，并建议相关部门出台放射性药物临床研究伦理审查指导原则，在放射性药物临床研究方案的设计与实施、研究的风险与受益、研究参与者的招募、知情同意的告知内容及告知过程、研究参与者的医疗和保护、隐私和保密和涉及弱势群体等方面提出具体的伦理审查细则来提升伦理委员会的伦理审查能力。同时，建议卫生健康主管部门针对研究者发起的放射性药物临床研究出台相应的管理办法来提升医疗机构临床研究管理部门的管理水平。最后，卫生健康主管部门应提升对该类型项目的监管力度，以进一步促进放射性药物临床研究发展。
3.2 加强研究各方的放射防护
3.2.1 研究者严格执行放射防护的基本准则
在放射性药物的临床研究中，所有放射性药物均可能对人体造成损害且放射性治疗药物所使用核素的活度、半衰期和毒性因子一般均大于放射性诊断药物。因此，应着重加强对研究人员和环境的放射保护，在实际工作中应按照国家职业卫生标准《GBZ120-2020核医学放射防护要求》和《GB16361-2012临床核医学的患者防护与质量控制规范》等相关标准来严格执行放射防护工作。参与放射性药物临床研究的所有机构和研究人员均应获得授权和培训，在操作放射性治疗药物时须遵守正当性原则、防护最优化原则和个人剂量限制原则。研究者应对研究中使用的放射性药物的潜在风险进行全面评估，并采取一切可行的措施将风险降至最低。研究者还应对治疗场所以及用药的各个环节进行辐射监测，为医务人员配备个人防护用品，从屏蔽、距离和时间三方面加强措施来降低医务人员的照射，例如在向研究参与者注射放射性核素之前，研究护士应提前放置静脉留置针，以减少注射过程中的暴露时间，同时，研究人员应尽量使用对讲装置与研究参与者沟通，如果研究参与者需要帮助，研究者应尽快行动，以确保暴露在辐射中的时间尽可能少，研究者在接触生物样本时，应做好相应的个人防护，防止经口鼻或体表进入体内。在进行相应操作时，应着实验服或一次性医用隔离衣，禁止在污染区进食等。最后，应定期对医务人员的个人受照剂量和职业健康情况进行评估。研究者还应制定完善的应急预案应对研究中可能的突发放射性污染事件，充分保障研究各方人员的安全。
3.2.2 加强研究参与者的保护
第一，充分评估获益及风险，严格落实知情同意。
研究参与者在进行首次临床研究之前，医疗机构和研究者应对研究参与者的获益和可能存在的辐射风险进行判断，只有当放射性药物给个人或社会所带来的利益大于可能引起的辐射危害时，该研究才是合理的。还应考虑根据不同人群的差异对受照剂量进行适当修正，原则上不应允许怀孕、哺乳期的妇女和近期有妊娠计划的妇女或有妊娠计划的男性参加放射性药物的临床研究，对于无药可治的情况，研究者应充分评估怀孕、哺乳期妇女等特殊人群参加研究的风险，在获益大于风险时方可用药，并应书面告知研究参与者可能存在胎儿畸形的潜在风险，处在哺乳期的妇女应在用药期间停止哺乳。在知情同意过程中，研究者必须以清晰、易懂的方式向研究参与者详细介绍研究的目的、过程、潜在风险和受益，以及放射性药物的性质和可能的影响。
第二，确保研究参与者的辐射剂量尽可能小于限值。
应确保研究参与者接收的辐射剂量尽可能小于限值。对于辐射剂量超过限值的临床研究，应进行充分的获益风险评估，当获益大于风险方可开展。对于研究参与者辐射剂量的接触限值，可参考国内外相关指标，例如：中国GB16361-2012《临床核医学的患者防护与质量控制规范》中规定了不同放射性核素在诊疗过程中的最大放射性活度指导水平。美国联邦法规21CFR PART361.1也规定，对于年满18周岁的成年研究参与者，参加单个研究或1年内参加多项研究累积的内照射剂量超过限值被认为是不安全的，如对于造血器官、晶状体和性腺单次剂量为30mSv，多次剂量和年剂量总和为50mSv；其他器官单次剂量为50mSv，多次剂量和年剂量总和为150mSv。此外，研究者在进行放射性药物临床研究过程中，在能够实现预期的研究目标的情况下，应采取措施使研究参与者接受的放射性剂量尽可能低，例如应使研究参与者避免一切不必要的重复照射，对非靶器官可使用阻断放射性药物吸收的方法来加速药物排出体外等。
第三，规范和指导研究参与者出院后的行为。
由于部分核素具有有效半衰期长、衰减缓慢的特征，研究参与者在出院时体内可能还残留一定量的放射性物质，特别是那些伴随γ射线发射的核素物质。因此，需要对研究参与者出院后的生活、工作等行为进行书面规范和指导，使其保持良好的卫生习惯。无论研究参与者接受何种核素治疗，都应该指导其在出院后保持良好的卫生习惯。例如应避免其本人或他人接触到排泄物和/或呕吐物，尽可能使用抽水马桶，并在使用后多次冲洗，处理研究参与者的呕吐物应采取一定的防护措施，如佩戴手套口罩等，研究参与者的衣物、寝具应单独清洗，避免导致周边环境、研究参与者家属和公众的照射剂量超过相关的剂量约束或剂量限值。
3.3 加强伦理审查
因放射性药物能够不断释放特征射线，伦理审查该类临床研究项目时应针对其特殊性着重考量研究药物的放射性剂量、研究参与者的权益保护和研究各方及研究场地的放射防护等方面，并将研究的科学性、研究的可行性、研究的风险评估、研究参与者的招募及权益保障、知情同意书的告知要素、伦理跟踪审查和结题审查作为伦理审查的要点
［5］。针对研究者发起的放射性药物临床研究，还应着重审查临床前研究和动物实验以及试验场所的设备设施等资料，以保障研究能够达到人体试验的要求。在临床研究期间，应对研究参与者给予专业的医学监护，并制定合理的风险防范措施，同时应购买临床试验保险，对于研究参与者发生的损害给予合理的治疗及补偿/赔偿，充分保障研究参与者的权益。此外，考虑到放射性药物的特殊性，如果伦理委员会委员中没有具备核医学相关知识的专家，应当邀请核医学领域专家作为独立顾问。最后，可针对放射性药物临床研究开发出适合中国国情的风险评估工具，以促进放射性药物临床研究伦理审查工作的开展
［15］。
3.4 加强相关人员的培训
在放射性药物的临床研究中，筛选研究参与者、给予放射性药物治疗和患者管理等环节，相较于非放射性治疗方法，需要内科学/肿瘤学、放射治疗学、肿瘤外科学、病理学、放射学和核医学等相关学科在内的跨学科协作，团队成员的紧密合作和互动对于成功和安全的患者管理和治疗是至关重要的。因此，应加强对临床研究成员的培训，在给药前、给药期间和给药后对研究参与者进行管理，并能够处理可能发生的任何非预期事件。为了提高研究者的认知，可在研究内容中制定相关培训及管理规定，并建立明确的奖惩及考核机制。此外，伦理委员会委员也应加强培训，应充分认识到放射性药物临床研究的特殊性并针对性地加强培训学习并对研究项目进行高质量的伦理审查以及跟踪审查，从而加强对研究参与者的保护。最后，研究参与者也应接受培训，使其正确认识放射性药物，增加其参与研究的依从性，并促使其在院外也能够严格遵守放射防护的相关要求。
4 结语
放射性药物是分子成像和精准医学的基石之一，也是核医学的重要组成部分。目前，中国临床应用的放射性药物主要是仿制药，在放射性药物的研发和临床转化方面和发达国家还有比较大的差距。因此，国家层面需出台更多适用且可行的规章制度来完善放射性药物临床研究的管理工作，在研究过程中应注意加强辐射保护，强化伦理审查及人员培训以控制研究风险，使新型放射性药物的研发得以进一步推进。
2024年叙永县人民医院西南医科大学科技战略合作项目“基于医疗联合体的泸州市区域伦理委员会建设的探索”(2024XYXNYD16)
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