罕见病是指患病率和发病率低的一类少见或罕见疾病
［1］。由于罕见病种类繁多，因此也被称为“零散病”或“孤立病”
［2］。2021年最新发布的《中国罕见病定义研究报告》将中国罕见病定义为，新生儿发病率小于1‱、患病率小于1‱、患病人数小于14万的疾病。这些疾病通常是由于基因突变或其他罕见原因引起的，且由于罹患率低，导致医疗资源和研究投入较少，患者往往面临诊断困难、治疗不足和社会支持不足等问题。目前世界上已知的罕见病近7 000种，2018年5月国家卫生健康委等五部门联合发布了《第一批罕见病目录》，收录121种罕见病；2023年9月20日，发布了《第二批罕见病目录》，新增了86种罕见病，目前中国已有207种罕见病被正式列入目录。而据公开文献流行病学报道和公开数据测算，目录所收录罕见病在中国约影响300万名患者
［3］。
近年来随着罕见病临床研究的不断涌现，研究者致力于利用这些方法，探索针对罕见病的有效治疗方案，帮助罕见病患者获得健康。罕见病由于发病率低，诊断难度大，误诊率高，有效治疗方法有限，其临床研究的意义尤为凸显。首先，通过临床研究，可以深入探索罕见病的特征，挖掘潜在的治疗靶点，提高诊断的准确性和效率，推动新型诊疗技术的发展；同时也是开发新型治疗方法、加速新药上市的关键步骤，为罕见病患者带来新的治疗希望。其次，参与临床研究还能在一定程度上减轻患者的经济和心理负担，改善他们的生活质量。随着“以患者为中心”的药物研发理念的推行，临床试验设计不断优化，新技术和新方法的应用，进一步提高了受试者的参与度和依从性，为罕见病患者带来治疗的新曙光。但这些研究需要伦理审查来保证研究的科学性和可靠性，保障医学研究和医疗实践符合道德准则，确保受试者权益得到充分尊重和保护。本文通过对罕见病临床研究的伦理审查进行探讨，旨在提升对罕见病临床研究伦理审查重要性的意识和重视，使得在推动罕见病临床研究不断发展的进程中，伦理审查能够始终发挥应有的规范和保障作用，为患者的权益和福祉保驾护航。
1 罕见病临床研究的现状及存在的问题
1.1 国内现状
罕见病具有以遗传为主、病情严重、诊治困难、医疗费用高昂等特点。研究显示，中国罕见病患者的平均诊断时间为4.81年，超过2/3的患者经历过误诊
［4］。近年来，随着《第一批罕见病目录》和《第二批罕见病目录》的发布，明确了罕见病的定义和范畴，为相关政策的制定和实施奠定了基础，不仅推动了罕见病药物的研发和上市，还促进了诊疗体系的建设，提高了罕见病的诊断和治疗能力。随着全国罕见病诊疗协作网的建立，患者的确诊时间得到了有效缩短，就医体验得到改善
［5］。国内药企在政策的激励下，积极参与罕见病药物的研发，一些药物通过优先审评审批政策加快上市，为患者提供了更多的治疗选择。同时，国内开展的罕见病药物临床试验数量显著增长，年均增长率达到了54%，多个药物进入临床三期阶段，预示着未来将有更多药品上市。随着国家基本医疗保险药品目录的持续更新，一些罕见病治疗药物已经被纳入医保覆盖范围，这在很大程度上缓解了患者的经济压力，2023年12月13日公布的医保目录中，新增了15种罕见病治疗药物，覆盖16个罕见病病种。此外，中国在罕见病研究领域与国际社会的合作与交流不断加强，共同推动着罕见病研究的进展。2024年5月10日，
Science Immunology发表了驯鹿生物全人源靶向BCMA嵌合抗原受体自体T细胞注射液治疗视神经脊髓炎谱系疾病患者的研究论文
［6］，展示了中国在罕见病研究领域的国际认可和影响力。
伦理审查作为临床研究的基石，对确保研究遵循伦理规范、保护受试者权益、维护研究的科学性和有效性至关重要。中国目前没有设立专门的罕见病伦理审查规定，2016年国家卫生健康委员会发布的《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》规定了伦理审查工作的总则、伦理委员会的组建与职责、伦理审查的内容与程序、知情同意等关键要素。2020年，国家药监局与国家卫生健康委联合发布了新版《药物临床试验质量管理规范》（Good Clinical Practice，GCP），该规范更加细化了伦理委员会、申办者和研究者的职责与要求，鼓励创新，推动药物临床试验研究的深入和质量的提高，确保临床试验数据的准确性、真实性和可信度，强化了受试者保护，并与国际人用药品注册技术要求协调会（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）的GCP指导原则进一步接轨。2023年国家卫生健康委等四部委发布《关于印发涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法的通知》，进一步规范伦理审查工作，确保涉及人的生命科学和医学研究在尊重个体权利、促进科学发展和维护社会公益之间找到恰当的平衡点，保证研究遵循伦理原则。有研究者提出，罕见病防治过程中的相关医疗卫生政策、相关药物、疾病诊治的伦理问题及其他相关社会问题需要给予更多关注，并提出罕见病防治中的伦理原则，包括生命至上原则、公正原则、尊重原则、互助原则
［7］。目前，中国的罕见病临床研究伦理审查正在不断进步，通过政策支持、技术创新和平台建设，正逐步提升罕见病药物的研发能力和伦理审查水平。
1.2 国外现状
国外罕见病临床研究正经历快速发展阶段，特别是在临床试验数量上呈现出显著增长，从2018年到2022年，全球已开展超过16 000项相关研究，在这些研究中，生物制剂药物的研发占比超过45%，北美和欧洲在整体试验数量上占主导地位
［8］。肿瘤学作为孤儿药研发的主要领域，其临床试验数量占据了显著位置，同时，血液学、中枢神经系统疾病等非肿瘤领域的研究也在积极推进。国外罕见病临床研究的另一个特点是早期阶段试验的活跃度，早期试验的数量超过了中晚期试验，且进行中的试验多于已完成的试验
［9］，显示了对罕见病研究的持续和深入探索。国外研究者
［10］正在探索包括基因疗法、细胞疗法、酶替代疗法、蛋白质替代疗法和反义寡核苷酸等在内的多种新的治疗方法，这些创新疗法的开发为罕见病患者提供了更多样化的治疗选择。需要关注的是，一些发达国家已经建立了新生儿筛查计划，美国各州都制定了个性化的新生儿筛查方案，并且随着筛查技术的进步，不断有新的遗传性罕见病被纳入筛查范围。日本、欧盟以及其他国家和地区也纷纷推出了各自的新生儿筛查项目
［11］，致力于早期发现和管理罕见病，以提高治疗效果并改善患者预后，体现了全球范围内对罕见病早期诊断和干预的重视。
《赫尔辛基宣言》作为国际伦理审查的指导性文件，要求所有涉及人的生物医学研究都应进行伦理审查。1981年，美国制药企业协会建立了罕见病药物委员会，成立了国家罕见病组织，开启了罕见病患者的维权行动，促成了1983年1月4日《孤儿药法案》的颁布。该法案作为美国罕见病药物领域的关键法律，其后的1984年和1985年两次修订进一步完善了相关法规，为罕见病患者获得药物支持奠定了基础。《欧洲议会和理事会指令2001/20/EC》是欧盟针对临床试验的一项重要法规，旨在规范成员国关于药品临床试验的法律法规。英国成立NHS研究伦理委员会，负责NHS内的研究项目的伦理审查，保护研究参与者的权益，确保他们的安全、尊严和福祉
［12］。
1.3 罕见病临床研究的难点
尽管中国在罕见病临床研究方面取得了一定的进展，但仍面临诸多挑战。首先，罕见病的病理生理机制存在较大的基因异质性，疾病发展未得到充分认识，因此适用人群少、病例难以集中，导致临床试验患者的招募难度大，而且，符合入选标准的受试者较少，这使得临床研究的样本量严重不足，从而影响了研究的可靠性和有效性。其次，罕见病的病情往往较为复杂，受试者之间的差异大，临床表现多样，可能缺乏明确的诊断标准或者诊断方法有限，治疗效果个体差异较大，缺少预后评估指标而难以衡量预后效果，使得设计试验有效性评价指标需要综合考虑，给疾病的诊断和治疗带来了严峻的考验。最后，某些罕见病发病为未成年时期，因此需要在儿童等未成年受试者中开展临床试验，依从性较差，同时要考虑试验产品对儿童正常生长发育的影响以及长期安全性。
除了医学本身的难题外，罕见病临床研究还面临着伦理、法律及社会问题。在伦理方面，如何保护研究参与者的隐私权和知情权，确保研究的公正性和合理性，是研究者必须严肃考虑的问题。研究中收集的大量敏感数据需要严格的保密措施，以防止未经授权的访问和使用。尤其是涉及未成年人或认知能力受限的患者，需要特别关注这些弱势群体的权益保护，如何保障其知情同意权，需要充分考虑其能否实现部分知情同意还是全部交由法定监护人决定。罕见病患者往往面临较高的经济负担，研究中可能涉及的费用和补偿问题也需要在伦理审查中予以充分考虑。此外，罕见病研究中的公平性和公正性也是伦理审查的关键点，研究者需要确保研究设计和实施过程中不会对某些群体产生不公平的影响，所有参与者都能享有平等的机会和权益。随着基因编辑和基因治疗等新技术在罕见病研究中的应用，伦理问题变得更加复杂，这些技术可能带来前所未有的治疗效果，但同时也引发了一系列伦理争议，如基因修改的长期影响、对后代的潜在风险等。研究者和伦理审查委员会必须在推进科学进步的同时，审慎评估这些新技术的伦理风险，并结合实践对相关法规指南提出合理建议。在法律层面，由于罕见病的特殊性，相关法律法规往往存在空白或不清晰之处，给研究带来了不确定性和风险。此外，罕见病患者及其家庭在社会中往往处于弱势地位，如何保障他们的合法权益，避免研究对他们造成二次伤害，也是研究者需要高度关注的问题。值得一提的是，诊疗资源分布不均、部分罕见病药物价格高昂、部分地区医保政策落地存在困难等问题仍然存在。
2 罕见病临床研究的伦理审查要点
2.1 临床试验设计的科学性
临床试验设计的科学性是伦理审查中的一个重要方面，确保研究的科学合理性是保障受试者安全和研究结果可靠性的基础。《赫尔辛基宣言》（2024版）第12条指出，涉及人类参与者的医学研究必须由受过适当的伦理和科学教育、培训，且具备资质的人员开展。伦理学专家胡庆澧教授
［13］亦强调了科学性与伦理性在临床试验中的重要性和一致性。
首先，研究设计必须遵循科学性原则，确保研究目标的明确性和研究方法的适当性。在临床试验的设计和实施中，通常遵循“成人优先、大龄优先”的原则，然而，在罕见病领域，儿童患者的治疗需求往往尤为迫切，针对那些仅影响儿童人群、没有成人患者可供研究的疾病，或是虽然儿童和成人均可能患病但儿童期病情更为严重的情况，伦理委员会在审查时应采取灵活的态度，在确保安全性风险得到充分评估的前提下，应考虑允许临床试验直接在儿童患者群体中开展，而不是机械地坚持成人先行的原则。针对罕见病的低发病率，研究设计可能需要在统计学和实际操作中作出调整，如采用小样本量的设计，这种设计策略虽然在统计能力上存在局限，但考虑到患者数量的稀缺性，它能够在有限的资源下提供有价值的研究数据。
其次，尽管随机对照研究是临床试验特别是确证试验最常用的研究方法，但由于罕见病的特殊性，可招募的符合纳排标准患者极少，当不具备开展对照研究条件时可采用单臂研究，直接观察实验组的疗效和安全性，单臂试验必须考虑的关键要素：①无标准治疗或显著疗效优势；②疾病特征明确且无自发缓解可能；③疾病严重性高、预后差；④高质量外部对照数据。
最后，随着医学科技的进步，细胞治疗和基因治疗等新技术为罕见病的治疗提供了新的可能，这些治疗方法可能针对特定的遗传缺陷或病理机制，为患者带来个性化的治疗方案。研究设计需要特别考虑这些新技术的特殊性，如治疗的长期效果、潜在的副作用，以及如何评估其在特定患者群体中的安全性和有效性。
2.2 开展临床试验的经验和资质
在针对罕见病的临床试验中，研究者和机构必须具备一系列特有的经验和资质，以应对这类疾病所呈现的独特挑战。首先，研究者需要对罕见病的病理机制、自然史和临床表现有深入的了解，这些疾病往往机制复杂且病例稀少，要求研究者具备高度的专业知识和持续学习的能力；其次，由于罕见病患者群体的特殊性，研究者应具备在小样本研究中设计科学合理方案的能力，这可能涉及创新的设计方法，如单臂试验或适应性试验设计，以确保研究的统计效力和伦理合理性；最后，罕见病临床试验的伦理审查尤为严格，研究者必须熟悉伦理审查流程，确保试验设计能够充分保护患者的权益，特别是在涉及未成年人或特殊群体时。患者招募是罕见病研究的关键步骤，研究者需要有能力通过各种渠道有效招募患者，并与患者组织建立合作关系，提高患者的参与度和研究的代表性。根据《国家罕见病医学中心设置标准》，国家罕见病医学中心应依托三甲综合性医院，开展机构应具备相应的产前诊断技术资质，并且能够提供专业的遗传咨询服务，这表明机构在遗传病等罕见病的诊断和治疗方面具有专业能力，还应具有药物临床试验机构备案，并且在近3年内参与了一定数量的罕见病新药临床试验，具备跨学科的专业团队和协作经验，开展常态化罕见病多学科诊疗工作等。
2.3 临床试验的风险获益比
在罕见病临床试验中，风险获益比是一个关键的考量因素，它帮助评估试验药物或疗法的安全性和有效性是否满足特定的标准。伦理审查应特别关注风险与获益的评估，确保受试者面临的风险与其预期获益相比是合理的，确保研究设计科学合理，能够在可接受的风险范围内为受试者或社会带来最大的潜在获益。遵循最小风险标准，如《新药获益-风险评估技术指导原则》等。在获益风险评估方面，需要特别关注患者的生活质量和功能状态的改善，鼓励将患者需求纳入药物的获益-风险评估体系中
［14］，强调以患者为中心的药物研发理念，这意味着，临床试验的目的、目标人群、对照选择、安全有效性评价方法等要素的选择，都应从患者的角度出发，充分体现患者在身心感受、功能和生存状态等方面的临床获益。此外，罕见病药物临床试验的获益风险评估还应考虑到疾病严重程度和预后，对于那些严重影响患者生活质量或预期寿命的疾病，即使试验药物存在一定风险，也可能被认为具有积极的获益风险比。
2.4 关注数据安全和隐私保护
随着信息技术的发展，罕见病研究中的数据安全和隐私保护问题日益突出，数据安全和隐私保护是维护受试者信任和确保研究合规性的基础。未来罕见病伦理审查将更加注重数据安全和隐私保护，确保患者的个人信息不被泄露和滥用。制定一套全面的数据保护政策是确保数据安全和隐私的基石。这些政策应包括数据的收集、存储、处理、传输和销毁等各个环节的安全措施。例如，利用加密手段确保数据在传输过程中的安全性，以及在存储时采用安全的数据库管理系统。此外，政策还应明确数据访问权限，确保只有授权人员才能访问敏感数据，并实施最小化数据访问原则，即只提供完成工作所必需的数据访问权限。
除了政策层面的规定，实施有效的数据安全技术措施同样重要。这包括使用入侵检测系统、防病毒软件和防火墙来保护数据不受恶意攻击。同时，定期进行系统安全审计和漏洞扫描，确保及时发现并修复安全漏洞。在数据访问方面，实施多因素认证和访问日志记录，以便在发生安全事件时能够追踪和定位问题源头。对于跨境数据传输，需要确保符合所有相关国家和地区的数据保护法规。最后，增强所有参与者隐私保护意识，定期对研究人员、医务人员和行政人员进行数据保护和隐私法规的培训，通过案例研究和模拟演练，提高他们对数据泄露和隐私侵犯风险的认识，以及在面对这些风险时的应对能力。通过加强培训，可以培养一种数据保护文化，使每个人都成为数据安全的守护者。
2.5 儿童等弱势群体的伦理保护
在临床试验中，儿童等弱势群体需要得到更多的保护，特别是选择他们作为受试者应合理且必要，他们的知情同意权应得到充分保障。首先，从儿童特殊角度出发，对知情同意进行特殊考虑，根据儿童的自主意识和认知水平，改进知情同意书的设计，注重儿童的持续性知情同意；其次，注重伦理审查过程中儿童受试者权益的保护，确保其权益得到实际维护，儿童及其监护人因参与研究而产生的经济成本（例如交通费等）应得到适当的补偿，同时必须确保补偿的数额既适宜又符合伦理标准
［15］，补偿应限于交通费用和其他直接开支，避免向监护人提供额外补偿，以防止监护人出于获利目的而利用儿童参与研究；最后，随着儿童年龄变化，其隐私权保护措施应与时俱进，伦理委员会应进行定期的跟踪审查，确保隐私保护措施仍然适当和有效，确保受试者隐私在不断变化的环境中得到有效保护。
3 提升罕见病临床研究伦理审查质量的对策
3.1 提升伦理审查水平，保证伦理审查质量
作为罕见病临床试验启动阶段一个至关重要的环节，伦理审查水平成为制约临床试验研究进展的瓶颈，部分伦理委员会存在成员能力水平不足、伦理相关知识欠缺的问题，在一定程度上制约了伦理审查工作的开展。为提高伦理委员会的伦理审查水平和能力，未来要加强人员培训，定期对成员进行专业培训，包括伦理学知识、法律法规、最新研究进展等；此外，还应建立和完善罕见病临床试验机构的管理制度，加强各级伦理委员会的监督和管理，制定伦理审查流程和标准，确保审查工作的一致性和可追溯性；为提高对罕见病临床试验的伦理审查，需进行个性化评估，针对每种罕见病的特点，进行个性化的伦理评估，以确保审查的针对性和有效性。
3.2 提升伦理效率，多中心协作审查
提升伦理审查的效率，尤其是在多中心协作审查中，是确保研究快速、合规进行的关键。罕见病往往涉及多个医学领域，因此需要跨学科的专家团队共同参与审查，确保从不同角度评估研究的伦理性。首要任务是建立一个统一的伦理审查框架，包括制定一套适用于所有参与中心的伦理审查标准和指南，这些标准应涵盖研究设计、参与者招募、数据收集和处理、隐私保护、利益冲突管理等各个方面。其次，统一框架还应包括一个清晰的审查流程，从研究提案的提交到审查结果的反馈，确保所有中心都能够遵循相同的步骤和时间表，为了实现这一点，可以设立一个负责协调各中心审查工作的伦理审查委员会，确保审查的一致性和及时性。
多中心协作审查需要有效的沟通与协调，建立一个跨中心的沟通机制，确保所有参与方都能够及时获取审查进展和决策信息，可以通过定期的审查会议、电子邮件通信、在线会议或即时通信工具来实现。再者，指定一个或多个协调员负责监督整个审查过程，解决跨中心的协调问题，如审查标准的一致性、审查结果的整合等。协调员还需要确保所有参与中心都能够理解和遵守统一的伦理审查框架，处理可能出现的分歧和争议，通过强化沟通与协调，可以提高审查的透明度，增强各中心之间的信任和合作，从而提高整个多中心协作审查的质量和效率。
3.3 关注长期安全性
罕见病伦理审查的长期安全性是确保患者福祉和研究质量的重要方面。对于罕见病的研究，特别是涉及新药或新疗法的研究，需要进行长期跟踪以评估其安全性和有效性，这包括对患者进行定期的健康检查，监测潜在的长期副作用和迟发性反应，长期跟踪研究有助于识别和理解治疗的长期影响，从而为未来的治疗提供改进的依据。研究参与者是研究的直接受益者，研究参与者参与与反馈是确保研究符合其需求和利益的重要途径，鼓励研究参与者参与研究设计、结果解释和决策过程，通过研究参与者支持团体和患者咨询委员会，收集患者的经验和意见，以确保研究能够满足他们的需求。伦理审查不应仅限于研究开始阶段，而应持续进行，以监督研究的进展和受试者的状况，定期的伦理审查更新可以帮助识别和解决研究过程中出现的新问题。
4 结语
罕见病临床研究伦理审查在确保受试者权益和推动医学进步方面发挥着重要的作用。通过对罕见病临床研究的伦理审查，能够有效地保障患者的知情同意权、隐私权以及生命健康权，避免患者在研究过程中受到不必要的伤害。同时，伦理审查还能够促进罕见病临床研究的规范化和科学化，推动医学界对罕见病的认知和治疗手段的不断提升。在未来的发展中，需要进一步加强罕见病临床研究伦理审查的力度和深度，不断完善审查机制和流程，提高审查的效率和公正性。同时，需要进一步加强伦理审查人员的培训和教育，增强他们的专业素养和伦理意识，确保他们能够胜任罕见病临床研究伦理审查工作。
2023年度上海申康医院发展中心市级医院诊疗技术推广及优化管理项目“基于瞬感动态血糖监测系统的一体化全院血糖管理模式探讨”(SHDC12023634)
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