非人灵长类动物（Non-human primates）由于其形态解剖学、生理学和行为学特征与人类有相似之处，优于其他动物模型，使其在神经科学、生殖、传染病、器官移植、药物研发等领域不可或缺。非人灵长类动物实验目前主要存在实验的必要性，伤害-受益比评估和“3R”原则落实的伦理挑战。已有学者就中国非人灵长类动物用于生物医学前沿探索引发的伦理争议提出了具体建议
［1］。邱仁宗曾撰文指出，人类应逐渐用符合伦理、对科学实际有益、更实用、可重复以及伤害-受益比和成本-效益比理想的模型，取代非人灵长类动物用于实验
［2］。本文将从非人灵长类动物的基本状况、实验必要性和伦理合法性、伦理挑战、伦理审查要点等层面分析和论述。
1 非人灵长类动物实验的现状和必要性
非人灵长类动物属哺乳纲的灵长目，含14科约51属，现存243种非人灵长类动物。现存灵长目依演化程度升序排列为：原猴、猴、小猿、大猿和人。非人灵长类动物的神经系统作为人类模型，用于侵入神经科学研究，已帮助人类获得很多知识。美国、欧洲、日本等发达国家和地区对非人灵长类动物的需求量很大，全球每年生物医学研究使用超过10万只（不包括中国的使用数量）。大多数是人工繁殖的，部分是野外捕获的。大猿和某些猴类处于濒危状态，应严格限制使用濒危的野生非人灵长类动物。
1.1 国外非人灵长类动物实验的概括
使用非人灵长类动物最多的是美国，大多数非人灵长类动物是在其建立繁殖群后，进口数逐年减少，实现国内繁殖的，特别是恒河猴、食蟹猕猴、松鼠猴、猫头鹰猴和狒狒。2000年，美国国立卫生研究院鼓励申请建立新的不含特定病原体的非人灵长类动物的繁殖基地。在佛罗里达建立了一个可容纳3 000只非人灵长类动物的新繁殖基地。2017年美国国立卫生研究院为249项灵长类动物研究拨款，比2013年增加78项。其中，恒河猴占比接近三分之二，美国国立卫生研究院表示，对恒河猴的需求与艾滋病、大脑、阿兹海默症和成瘾等相关实验有关。美国2018年使用70 797只非人灵长类动物，占实验动物总数量的9.1%，比2017年增加了12%
［3］。数量增长引发了争议，美国国立卫生研究院被指缺乏仔细审查。
截至2011年中，美国实验室约有1 200只。2013年，美国国立卫生研究院认为黑猩猩的实验是不必要的，且对于促进人类传染病的健康几乎没有帮助，美国国立卫生研究院将逐步淘汰其政府资助的大部分黑猩猩实验。于2015年11月宣布将不再支持对黑猩猩的生物医学研究，并将其剩余的50只黑猩猩送到庇护所。到2016年美国实验室中的黑猩猩数量下降到不足700只。2014年1月，默克公司加入了20多家作出承诺的制药公司和合同实验室，宣布不再使用黑猩猩进行研究。随着这一趋势的继续，估计剩余的非美国政府拥有的1 000只黑猩猩将在2020年左右被送到庇护所
［4］。
非人灵长类动物的地位引起了很多争论，为保护与人类最接近的大猿（黑猩猩、大猩猩、红毛猩猩、倭黑猩猩），2008年开展大猿计划，认为大猿应被赋予有限的法律地位，并保护三个基本利益：生存权、保护个体自由和禁止酷刑
［5］。荷兰、奥地利和瑞典已禁止在大多数实验中使用大猩猩。奥地利和瑞典还禁止使用小型无尾猿（lesser apes）。在欧洲，估计有70%的实验用非人灵长类动物是进口的，其中约74%来自中国，其余来自欧洲的人工繁殖。欧盟2011年实验动物中有0.05%是非人灵长类动物，而2005年比例为0.09%。德国2018年使用2 609只，占实验动物总数量的0.11%，比2017年减少3%。
欧盟对非人灵长类动物的使用受保护实验动物新指令2010/63/EU的规范。该指令于2013年1月1日生效。如果没有其他替代方法，该指令允许使用非人灵长类动物。通常不允许使用大猩猩，除非认为它们对于保护物种或与威胁人类生命疾病的意外暴发具有至关重要的作用。该指令强调在对非人灵长类动物进行实验时应遵守动物福利和“3R”原理，即用代替方法（replacement）、减少动物数量（reduction）和改善动物福利（refinement）。2013年德国修订其动物福利法，其中有针对非人灵长类动物的特殊规定，几乎完全禁止使用大猩猩作为实验动物。英国于1997年宣布不再许可涉及大猿的研究，是第一个禁止在实验中使用非人灵长类动物的措施。英国2018年使用非人灵长类动物3 789只，占实验动物总数量的0.11%，比2017年增加28%
［6］。
1.2 中国非人灵长类动物实验的概括
《国家重点保护野生动物名录》中包含的29种灵长类动物，超过一半在云南有分布，约占世界非人灵长类物种的10%，其中以猕猴和食蟹猴数量最多，最为常见。非人灵长类动物都被列为国家二级以上保护动物，均有待加强保护，以确保可持续利用。中国现有涉及非人灵长类动物保护的非政府组织机构（网络）共6家，其中有3家专注于非人灵长类动物保护。中国的国家非人灵长类实验动物中心有苏州、昆明两个分中心。目前，中国非人灵长类动物养殖场有近百家，主要分布于广东、广西、云南、海南、四川等地，每个饲养场的存栏量都在10 000只以上，多的达到30 000~40 000只。
2021年中国实验非人灵长类动物需求量为12.92万只，市场规模约为41.7亿元，占实验动物行业市场规模的44.7%。2020年以来，实验用猴价格出现暴涨。到2023年，价格有所回落，食蟹猴价格基本稳定在每只12万元左右，恒河猴价格基本稳定在每只9万元左右。近年来，国外对非人灵长类实验动物需求量逐年增加，中国非人灵长类实验动物养殖企业每年出口实验猴约3万只，约占美国市场份额的62%以上，欧洲市场份额的100%。中国非人灵长类动物实验对西方国家具有吸引力，缘于中国实验成本低，法规相对宽松以及西方国家动物权利行动主义的增加。在美国购买标准非人灵长类动物的费用远高于中国，饲料和日常饲养费用也高得多。
中国近十年来通过顶层设计和大量投入资源，取得了非人灵长类生物医学前沿的系列重大突破，首次成功基因编辑非人灵长类动物，并建立了瑞特（Rett）综合征非人灵长类疾病动物模型。在传染病研究中，中国在非人灵长类动物研究方面的投入超过了美国。中国攻克体细胞克隆食蟹猕猴，不仅证明了非人灵长类动物克隆的可能性，也为构建更接近人类疾病的动物模型提供了基础。将助推中国基于非人灵长类动物疾病模型的医药研发产业链的快速发展，并加快实施非人灵长类动物的全脑图谱计划和尖端脑科学的实验，需充分利用国内已有资源。
1.3 非人灵长类动物实验的必要性
非人灵长类动物由于其形态解剖学、生理学和行为学特征与人类有相似之处，使其优于其他动物模型。非人灵长类动物与其他动物之间的免疫系统差异使非人灵长类动物成为更好的模型。纳菲尔德生物伦理委员会认为，使用非人灵长类动物的原因是它们的大脑与人类的大脑具有高度相似的结构和功能特征。正是这些相似性，采用非人灵长类动物实验特别有可能产生与人类有关的数据。如孤独症实验，由于小鼠没有完整的前额皮质，也不能和人类一样社交，因此，非人灵长类动物是更好的动物模型。中国科学家建立世界首个孤独症的非人灵长类模型，被认为是攻克孤独症的利剑之一
［7］。
单克隆抗体具有高度的针对性和物种特异性，因此，非人灵长类动物（通常是食蟹猕猴）常是临床前安全性实验中的唯一动物模型。为解决无法在人类或啮齿类动物身上解答的问题，必须用非人灵长类动物作为生殖生物学的模型。当前药物研发常用的小鼠与人类有较大差别，用小鼠模型筛选候选药物费时费力，临床试验常发现无效甚至存在较大副作用，导致神经疾病等治疗效果不理想。为评价生物制剂、基因工程药等的毒性，要求必须使用猕猴属动物。因此，在药物研发、药效评估等生物医学研究中还需使用非人灵长类动物。
以非人灵长类动物为模型的生物医学研究，也促进了非人灵长类动物的流行病研究，对提高非人灵长类动物实验的质量起了重要作用。非人灵长类动物是最有可能在实验中重复使用的物种。黑猩猩往往会被反复使用数十年，而不像大多数实验动物被一次性使用和杀死。使用非人灵长类动物的缺点之一是它们可能难以操作，必须使用各种物理约束方法。
使用非人灵长类动物的大多数实验源于制药企业的药物开发和毒理学实验。发达国家每年用大量恒河猴等非人灵长类动物筛选药物等，鉴于恒河猴有不同遗传背景，比啮齿类动物更具变异性，需增加非人灵长类动物数量以确保有效筛选。用于主要药效学和毒理学实验的非人灵长类动物数量往往少于啮齿类动物，可能导致实验偏差。因此，非人灵长类动物在药物实验中不一定比啮齿类动物更有效。体细胞克隆食蟹猕猴技术能产生大批遗传背景相同的模型食蟹猕猴，可适当减少自然繁殖食蟹猕猴的用量，且体细胞克隆食蟹猕猴具有相对一致的基因背景，可减少个体差异导致的实验偏差，有助于解决自然繁殖食蟹猕猴的个体差异导致重复性差的问题，能大幅减少实验动物的使用数量。
2 存在的伦理挑战
科技发展促进了国际科学交流的发展，合作在为科学家提供大量机会和造福社会的同时，也给那些使用非人灵长类动物等动物模型的研究人员带来了挑战。动物研究监管的多样性有时被误认为缺乏共同的国际福利标准。动物保护共同体反对将非人灵长类动物用于科学实验，认为此类实验不符合伦理原则，应被尽快逐步取消甚至立即禁止
［8］。他们认为非人灵长类动物与人密切相关，能与人一样感受痛苦；对参加实验不能表示同意或不同意；自身无法从中受益。
2.1 容易忽略其伦理的特殊性
非人灵长类动物与普通动物实验的动物福利等伦理问题差别不大，其差异源于非人灵长类动物的特殊性。国际动物福利法的基本原则是保障动物具有五大自由：不受饥渴，生活舒适，不受伤害、痛苦和疾病，不受惊恐，表达天性。包括来自科学界的许多人都认为，在实验中使用非人灵长类动物是一个特殊的伦理问题。
非人灵长类动物有认知能力，情感能力，能记忆、计算和解决问题，并有焦虑、抑郁和欢乐的体验，有些能学习语言，且寿命较长。大猿的许多特征被认为是“人性”或“人格”的指标，例如它们的自我认知（并暗示自我意识），基本的“心理理论”，语言能力，独特的个性，深厚的情感依恋以及通过社会机制传递习得行为和习俗的能力
［8］。不同于啮齿动物，非人灵长类动物不仅遭受身体伤害，而且遭受精神伤害。因为非人灵长类动物与人类共享的某些功能（如高度发达的神经系统、认知复杂性和强烈的社交性），这影响它们在实验中可能经历的痛苦程度或性质。准确地确定非人灵长类动物在疼痛和痛苦方面的主观体验是极其困难的。但是，从人类、非人灵长类动物和其他动物之间的生理、神经和行为相似性可以明显看出进化的连续性，这有助于做出有意义的评估。
2001年美国有实验将人类神经干细胞移植到旧大陆猴胎儿大脑中，引发激烈的伦理争论。认为利用人类细胞株更有意义，且需评估移植的干细胞形成肿瘤的危害性；目前可用的非人灵长类动物种类很有限，还不了解它们的特征。提出了研究监督委员会和其他审查小组应使用以下六个因素作为评估框架，即植入人体细胞的比例、神经发育、非人灵长类动物种类、脑大小、脑移植部位和脑疾病。美国国家科学院建议对非人灵长类动物的神经移植实验进行特殊审查，此类审查应补充而非替代当前的动物使用专家组和实验动物福利伦理委员会。还进一步建议，只要有可能，对涉及人—非人类灵长类动物的神经移植实验，要求观察并报告非人灵长类动物的认知功能的变化
［9］。
2017年底中国科学院神经科学研究所在世界上首次培育出生物节律紊乱体细胞克隆食蟹猕猴“中中”和“华华”。2018年1月29日《光明日报》发表评论文章，认为克隆非人灵长类动物实验的伦理规范不可或缺。2019年4月12日，中国科学院昆明动物研究所和美国北卡罗来纳大学合作，将人类大脑发育基因（MCPH1）植入恒河猴脑，发现这些恒河猴的大脑发育表现出接近人类大脑发育的特征。虽然转基因恒河猴将极大地帮助了解人类独有特征，也加快探索孤独症等大脑发育疾病的病因和潜在的治疗手段，却在国际上引发伦理争议，认为将人类基因转入非人灵长类动物体内是不符合伦理的。
2.2 监管和伦理审查难以匹配需求
科学研究的自由探索应有科技伦理的规范。西方国家常常通过建立各层级和类型的专家委员会，如美国总统生命伦理委员会、法国国家生命伦理委员会，讨论和鉴定伦理问题，并给出可行性政策和建议。中国的科技伦理管理以部门为主导，管理途径是通过发布条例、规定等。中国于2014发布了《实验动物机构质量和能力通用要求》，2018年发布了《实验动物福利伦理审查指南》和《实验动物人道终点评审指南》。伦理审查标准由各国多部门规定，也根据技术水平的高低作相应调整。美国和欧洲部分国家开展非人灵长类动物的实验已越来越难。中国应重视非人灵长类动物实验中的伦理问题，建议应有专门的非人灵长类动物伦理福利委员会审查，确保饲养条件，能实行安乐死等。因此，中国疾病预防控制中心于2012年发布了《关于非人灵长类动物实验和国际合作项目中动物实验的实验动物福利伦理审查规定（试行）》。
克隆食蟹猕猴、转基因恒河猴等引发的科技伦理风险也需加以重视，应尽快立法，建立科技伦理准则。目前全球的监管和审查框架，至少在一些司法管辖区，没有足够的能力来应对基因编辑非人灵长类动物疾病模型的领域
［10］。开展科技活动必须遵守科技伦理原则，已成为国际社会高度重视的共同议题。通过制定科技伦理规范和法规，规约高新生物技术的应用。2023年9月中国发布《科技伦理审查办法（试行）》，再次强调动物实验伦理审查的重要性。中国目前针对基因编辑、合成生物学等重大新兴生物技术的研发和应用，已由科技部制订指引办法
［11］。
2.3 尚无统一的评估标准
2011年英国《非人灵长类动物实验审查》（Review of Research Using Non-Human Primates）首次系统性地评估了此类实验在英国的伦理问题，发现1997—2006年间的实验中约有9%没有明显的社会、经济或科学效益。建议采取替代方法，如非侵入性电生理技术、脑影像术、细胞实验和计算机模拟技术，甚至开展临床研究，以及减少动物数量的其他方法，如数据共享、发表包括阴性的全部实验结果等。此报告被批评未正确评估非人灵长类动物的伤害。迄今尚无用以评估非人灵长类动物实验必要性的统一标准。
2.4 缺乏必要性的评估
2012年美国医学科学院报告《生物医学和行为研究中黑猩猩：必要性评估》，提出非人灵长类动物用于实验的三个原则：为推进公众的健康所必需；无其他实验模型，也不能在人类研究参与者身上合乎伦理地进行实验；必须维持在对动物行为学合适的环境或自然栖息地。经过详细的评价后认为，黑猩猩用于实验大多是不必要的。同年英国的评估报告（Bateson Report）有类似结论，为获得科学知识，并非必须使用非人灵长类动物，还建议其使用必要性的评估因素包括实验的科学价值、受益性、其他替代方法，遭受痛苦的程度和概率
［8］。由于未评估使用非人灵长类动物的科学价值，2016年美国国会和国立卫生研究院决定开始审查非人灵长类动物实验。如果必须使用非人灵长类动物，要明确具体使用条件，从伦理学角度进行辩护。为防止或减轻人类痛苦或促进科学知识，人类使用非人灵长类动物开展实验，却使非人灵长类动物遭受疼痛、痛苦、伤害。逐步不用或少用动物（首先是大猿，接着是其他非人灵长类动物），在必须用时要满足一定条件，实验动物福利伦理委员会要审查其科学价值和伦理规范。
2.5 存在伦理倾销的危害
由于欧盟对非人灵长类动物实验的规定非常严格，获批的动物实验数量逐年下降，但美国、英国等国用于实验的非人灵长类动物数量却逐年增加。来自发达国家的研究者由于其所在国严格的非人灵长类动物使用规定，常受到利益的驱动，在监管松懈的国家通过所谓的国际合作实验，以规避伦理问题。可见，非人灵长类动物实验在不同国家之间也存在伦理倾销现象。类似于临床研究中存在的伦理倾销对中国的危害，非人灵长类动物实验存在的伦理倾销也已给中国带来危害，如违背伦理的转基因恒河猴
［12］。欧盟委员会呼吁：为避免地区间的动物权益剥削，所有国家应统一动物实验的伦理审查标准。
3 伦理审查要点
目前无法禁止非人灵长类动物的实验，因为非人灵长类是唯一或者很重要的实验动物，非人灵长类动物本身的疾病需要实验；人类本身也为了他人和社会利益参加临床研究。在强制隔离和强制性疫苗接种计划等特别明显的例子中，对某些人造成非自愿的伤害，甚至遭受痛苦，以确保他人的利益。但人类研究参与者受到伦理审查、知情同意和相关法规的保护。
需确定评价在实验中使用非人灵长类动物相关决策的伦理标准，即建立评价在实验中使用非人灵长类动物相关决策的伦理原则。如果一项实验必须使用非人灵长类动物而无替代方法，应获得充分的科学论证和伦理辩护。这些机构必须建立具备足够资质的实验动物福利伦理委员会，委员应包括非人灵长类动物的监护人。所有非人灵长类动物的研究方案必须通过伦理审查。审查内容包括：在科学上的必要性，设计方案的科学性，伤害-受益比的合理性，“3R”措施的充分性，研究终点，动物最后命运（被处死、重新利用、重回居处或其他），监护人的同意。
3.1 研究的必要性和不可替代性
科学界的共识是，非人灵长类动物与人类之间的紧密亲缘关系使它们成为针对特定研究问题的最佳动物模型，且在缺乏合适替代方法的情况下，在生物医学和生物学研究的某些领域以及药物的安全性评估中，使用非人灵长类动物仍不可替代
［8］。恒河猴、食蟹猕猴等非人灵长类动物在全球性病毒相关研究中占有特别重要的地位
［13］。越来越多的为非人灵长类动物研究提供资金的公共机构（如欧洲委员会、医学研究委员会、生物技术和生物科学研究委员会），包括在科研资助申请的同行评审期间，积极地参与检查此类研究的必要性、合理性和标准。在可使用非人灵长类动物数量有限时，应根据研究的科学价值、使用非人灵长类动物的数量、成功率等因素判定优先开展哪些研究。
在研究中继续使用非人灵长类动物的理由是，必须使用它们，以免造成人类更大的伤害。这可能是最基本的伦理和医学原则的应用，即“使危害最小”。这种推理取决于大多数非人灵长类动物与大多数人类之间在自我意识、认知意识、认知能力和感知力上的差异。
为了确定非人灵长类动物的使用在科学上是必要的，研究者应详细说明不使用非人灵长类动物则无法实现特定的科学目标，或为什么非人灵长类动物比所有其他可能的替代方法具有更重要的科学优势（如大大提高了预测价值）。理由应是具体的，但不包括实现目标的重要性（如根据临床需要或商业利益而言）。应基于可靠的科学考虑，例如仅在非人灵长类动物中存在的解剖结构、途径、认知能力或感兴趣的行为。应提供参考文献和信息，以支持其使用理由并表明正在积极寻求替代方案。但对于与人类特征最接近的大猿，特别是黑猩猩，如上文所述，认为使用其进行研究意义不大，以美国为代表的各国使用黑猩猩的数量日趋下降甚至将不再使用。
3.2 伤害-受益比评估
使用非人灵长类动物的实验方案，必须进行伤害-受益比的评估。在非人灵长类动物实验中，必须权衡人类自身的利益与非人灵长类动物在避免伤害方面的利益。为了进行伤害-受益比的评估，研究者应以精确和具体的方式列出预期的受益，成功的可能性，对动物造成的所有伤害（表明动物遭受痛苦的性质、频率、持续时间和总体严重程度），拟开展实验中引起的任何伦理问题，以及研究者为何认为潜在的受益大于伤害。实验动物福利伦理委员会委员必须对可能的人类受益是否足以抵消动物的伤害作出各自的判断。实验动物福利伦理委员会委员之间的讨论和辩论将有助于澄清问题和形成决定意见。在伦理上可接受的东西，也可能存在分歧，在这种情况下，通常会采用各方达成的共识观点。无论最终决定是否使用非人灵长类动物，在公共场合应当是可以辩护的。
要平衡非人灵长类动物遭受的痛苦与人类的受益，更要考虑双方所涉及的数量。例如，一项艾滋病实验只需使用几十只恒河猴，实验结果可能使数百万患者受益。无论在数量上还是在程度上，动物在实验中遭受的痛苦或伤害都可能小于经过精心饲养和获得审查许可的实验给人类带来的受益。由于非人灵长类动物比其他动物具有更先进的认知能力，因此，应特别关注并减少遭受不适或困扰的非人灵长类动物的数量。
非人灵长类动物感受痛苦的方式可能与人类相似。此外，非人灵长类动物无法自己决定是否参加实验，且通常不会从实验中受益。如果非人灵长类动物属于“人类”范畴，以大多数非人灵长类动物具备的能力而言，将属于脆弱群体范畴，因此要提供额外保护。也可以设置相应的法规来保护参加实验的非人灵长类动物。因此，从伦理上讲，如果实验必须使用非人灵长类动物，该实验应该是针对人类的重大利益，且没有其他更有效的方法，否则只能让人类持续遭受痛苦。必须通过仔细、有效和严格监管非人灵长类动物实验，以达成治愈甚至消除给人类造成痛苦的疾病。
3.3 “3R”原则的落实
非人灵长类动物的实验方案必须落实“3R”，这是全球科学界普遍接受的动物伦理学原则。应要求研究者有更强的意识来实施“3R”。系统地总结评估使用非人灵长类动物的经验，有助于提高其实验质量，改善实验成果的转化和增加公众的信任
［14］。有人批评“3R”原则未考虑非人灵长类动物的特殊性。应通过仔细评估至少五个问题的答案来确定使用非人灵长类动物的伦理规范：实验的目标是什么？成功的概率是多少？要使用哪些动物？对使用的动物会有什么影响？还有其他选择吗？
4 结语
使用非人灵长类动物是一个有争议的伦理问题，已引起学术界的广泛关注。非人灵长类动物在组织结构、免疫、生理和代谢等方面与人类高度近似，仍是神经科学等领域不可或缺的实验动物。中国应加强非人灵长类动物实验的监管和严格其伦理审查。非人灵长类动物实验的评估标准应基于科学价值，受益的可能性，其他替代方法的可得性以及动物伤害的程度和概率。非人灵长类动物仅在符合以下条件的实验中使用，绝对必要（即没有其他替代方法可用），在伦理上合理，且使用的数量和动物遭受的痛苦保持在最低限度。
2022年陆军军医大学人文社会科学基金重点项目“我市涉及人的健康相关研究伦理治理的现状与对策研究”(2022XRW02)
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