基于风险-获益评估的研究者发起的研究伦理审查决策路径研究

Research on the decision pathway of investigator-initiated trials ethical review based on risk-benefit assessment

摘要

对研究者发起的研究进行伦理审查，是保障研究项目质量的重要环节之一。当前研究者发起的研究项目的伦理审查质量受委员个人因素影响较大，在一定程度上会影响伦理审查委员会对研究风险与获益的评判。在前期开发的临床研究风险-获益评估量表基础上，建立了基于风险-获益评估的伦理审查决策路径，即提出了伦理审查风险-获益评估“四步法”，包括评估研究获益、评估研究风险、建立风险-获益矩阵、建立伦理审查路径。“四步法”有助于减少委员主观/直觉判断对伦理审查质量的影响，有助于促进多中心伦理审查政策的落实，缩小不同医疗机构间伦理审查质量的差距，为科研管理及伦理审查部门的风险判断提供较为清晰的指导。

Abstract

Conducting ethical review of investigator-initiated trials （IIT） is one of the important links to ensure the quality of research projects. Currently， the quality of ethical review for IIT projects is greatly influenced by the personal factors of committee members， which to some extent affects the ethical review committee’s judgments of research risks and benefits. Based on the previously developed Risk-Benefit Assessment Scale for Clinical Research， this paper established an ethical review decision-making pathway based on risk-benefit assessment， that is， proposed the “four-step method” for ethical review risk-benefit assessment， including evaluating the research benefits， assessing the research risks， constructing a risk-benefit matrix， and establishing an ethical review pathway. The “four-step method” helps to reduce the impact of committee members’ subjective/intuitive judgments on the quality of ethical review， assists in promoting the implementation of multi-center ethical review policy， narrows the gap in the quality of ethical review among different medical institutions， and provides clearer guidance for the risk judgments of scientific research management and ethical review departments.

Graphical abstract

关键词

研究者发起的研究 / 风险-获益评估 / 伦理审查 / 伦理委员会

Key words

investigator-initiated trial / risk-benefit assessment / ethical review / ethics committee

1　研究者发起的研究伦理审查存在问题

研究者发起的研究（Investigator-Initiated Trial，IIT）是指医疗卫生机构开展的，以个体或群体为研究对象，不以药品或医疗器械等产品注册为目的，研究疾病的诊断、治疗、康复、预后、病因、预防及健康维护等的活动^［1］。自2016年国家医学研究登记备案信息系统启动以来，IIT项目逐渐发展壮大，截至目前研究项目已超11万项。为进一步保证研究者发起的临床研究的质量，保护研究参与者权益，确保研究设计和实施符合伦理规范，国家卫生健康委员会发布了《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》。2024年，国家卫生健康委员会、国家中医药管理局、国家疾病预防控制局三部委发布了《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法》，明确了医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究规范开展科学性审查、伦理审查的基本要求，明确医疗卫生机构和研究者应当对干预性研究可能出现的风险进行评估，具备与风险相适应的处置能力。但研究风险获益比如何判断，上述文件并没有给出明确的建议。当前，伦理审查委员会（Institutional Review Board，IRB）在对IIT研究进行风险获益比的判断中然主要依靠IRB委员的个人能力，如委员的专业知识、研究经历、审查经验和直觉判断等，这会影响研究风险与获益比的准确判断^［2-3］。

如何最大程度地减少伦理审查对经验和直觉的依赖，使伦理审查结论更加客观、公正，是伦理委员会和研究者最为关心的问题。事实证明，在没有清晰定义的情况下，IRB评估研究风险和潜在获益存在显著差异^［4］。建立相对客观的风险-获益评估标准及工具，有助于减少伦理委员会伦理决策偏倚，同质化提升医疗机构间伦理审查质量与水平，助推多中心伦理审查政策落地。同时，也为科研管理部门规范研究者研究行为，判断立项风险提供了指导原则^［5］。本研究在前期阐明风险与获益内涵基础上，提出风险-获益评估指标框架^［6］，开发研制出临床研究风险与获益评价量表，进而提出伦理审查风险-获益评估路径，为IRB和科研管理部门提供科学合理的审查工具。

2　伦理审查风险-获益评估路径

伦理审查决策路径的建立基于风险与获益评价量表，分为四个步骤：评估研究获益、评估研究风险、建立风险-获益矩阵、建立审查路径，具体流程如图1所示。

2.1　评估研究获益

研究获益评估应聚焦在直接获益与间接获益两个维度，评审者根据风险与获益评价量表对潜在获益进行打分。直接获益包括研究参与者参加这项研究可能有助于治疗、改善疾病或者缓解疾病症状、提高生活质量或延长生存周期等。间接获益重点关注社会价值和科学价值。科学价值指研究有助于产生可靠、有效的信息和结果，获取新知识，产生重要的科学结论等；社会价值指研究有助于提高疾病预防、治疗和康复水平，促进公众健康；或通过研究减少医疗费用和社会成本，促进经济发展等^［7］。需要明确研究项目的最低社会价值，若无社会获益则可拒绝。此外，对研究参与者有直接获益前景的研究，存在某些风险是合理的；没有直接获益的研究，伦理委员会必须评估风险相对于社会价值而言是否合理。

参考国内外通用的医学伦理原则，并结合量化程度、持久性与直接性，将直接获益和间接获益在总体上划分为低获益、中获益、高获益三个等级。①低获益：此级别的获益较为微弱，无直接证据证明研究参与者可能会获得心理或生理的直接获益，研究结果对疾病规律认识和促进科学知识的积累和应用贡献不大，对于改善患者及相关群体的健康状况和生活质量效果一般。②中获益：此级别从心理获益、生理获益、科学价值、社会价值四个方面可获得一定程度的正面效果，但不如高获益显著和持久。③高获益：对研究参与者生理和心理具有明确、可衡量的正面影响，研究可提高疾病预防、诊断和治疗效果，研究结果可靠、有效，能够帮助认识疾病规律，发现新知识和治疗方法，为临床实践提供证据支持，推动医学科技进步，对于个体和社会的获益都是显著的。

2.2　评估研究风险

2.2.1 研究分类

根据是否采取研究干预措施，将研究类型分为干预性研究和非干预性研究^［8］。非干预性研究从研究病种及人群、研究设计两个维度进行评估，研究参与者因参加非干预性研究接受超出常规诊疗或疾病防控需要的额外检查、检验、诊断等措施，可能造成额外健康（疾病）风险或经济负担；干预性研究侧重评估干预措施带来的风险，同时考虑研究干预是否带来净风险。涉及特殊疾病人群、特定地区人群/族群的研究，以及《科技伦理审查办法（试行）》规定需要复核的七类高风险研究，可直接视同为高风险研究。若研究目标人群包含脆弱人群，根据主观判断对潜在风险酌情打分。

干预性临床研究需要对入排标准、研究样本量、随机、盲法、对照设计、暂停和终止标准、安慰剂对照或空白对照的试验设置、隐私信息的保存和使用、不良事件报告和管理流程、研究应急预案合理性酌情评估，重点评估研究是否对研究参与者造成伤害或不公平待遇，保证研究符合伦理要求。要根据药检报告、研究者手册、安全性信息等前期研究资料，首先评估干预措施对研究参与者可能存在的潜在生理伤害，研究参与者参与研究而发生身体伤害可分为身体不适、人体损伤，包括轻微或严重的，暂时或永久的，立即或延迟的等多方面。若研究有超出常规操作流程和非必要的侵入性检查或治疗，严重侵犯研究参与者权益，涉嫌违反法律法规的，具有潜在的、严重的生理、心理伤害，直接视为高风险研究。除上述外，研究对研究参与者可能产生潜在心理伤害、经济损失以及社会风险也是评估的重要指标^［9］。心理伤害重点评估研究带来的心理不适和心理创伤；经济风险重点评估研究参与者是否产生额外的经济损失和负担或造成时间成本的浪费；社会风险从个体面临的污名化或社会歧视与新技术给社会群体带来的风险两方面评估。非干预性临床研究只需从研究有无超出常规诊疗操作流程和检查、生物样本资源存储使用规范性、研究参与者信息和研究数据的保密性、预期产生的心理伤害、经济损失以及社会风险等方面进行评估。

2.2.2 风险分级

在参考密歇根大学公布的研究参与者风险等级划分表基础上^［10］，本研究基于中国情境将风险分为小于最小风险、低风险、中风险、高风险四个等级。①小于最小风险：研究对研究参与者造成的风险不高于日常生活或是在身体和心理的常规检查中产生的伤害，几乎可以忽略；②低风险：可能导致研究参与者轻微的不适或短暂的生理反应，出现主观的不悦感，无害的、一过性的心理反应，产生较少的经济支出，可能造成研究参与者隐私或身份信息有限泄露，但风险水平较低；③中风险：研究具有显著但可控的风险，可能引起暂时的、可逆的或中度的心理不适感，出现悲伤、害怕、紧张，甚至轻度焦虑的情绪问题，有较为明显的经济投入，对研究参与者的工作、人格、名誉等造成一定程度的负面影响；④高风险：研究风险极高，可能导致研究参与者出现严重不良事件或生命威胁，引起极端的心理问题，使研究参与者面临严重的经济困境，产生社会歧视、社交隔离、法律纠纷等长期不利影响。

2.3　建立风险-获益矩阵

构建风险-获益矩阵的二维表格框架，横轴代表获益的水平，纵轴代表风险的水平。在矩阵框架建立后，根据风险-获益评分结果，来定性划分风险-获益区间，以反映不同风险与获益组合的特点和范围，具体划分结果如表2所示，红色表示风险大于获益，设定为可拒绝；黄色表示风险与获益相当；绿色表示风险小于获益，设定为可接受。

2.4　建立伦理审查路径

根据研究所处的风险-获益矩阵区间，建立三条审查路径。①风险大于获益，包括高风险-低获益、高风险-中获益、中风险-低获益三种情况，伦理委员会重点关注风险大于获益的具体原因和程度，审查研究项目是否遵循了研究参与者或相关群体“最小伤害原则”，同时也要考虑获益的可持续性和长期影响。若研究风险过大且无法合理降低，或者获益远低于其风险，可不批准该研究。如探索性基因治疗临床研究，技术尚未被充分验证其长期安全性和有效性，研究参与者需要接受高风险的治疗过程，但基于疾病本身的复杂性，治疗带来的获益相对有限，需要提供详细的材料进行审查，以判断净风险大小；审查方式必须采取会议审查。②风险小于获益，包括小于最小风险、中获益-小于最小风险、高获益-小于最小风险、中获益-低风险、高获益-低风险五种研究。若研究不涉及对人体组织的侵入性操作，某些高效治疗药物的扩展适应证可以采取简易程序审查的方式，对指定内容进行审查以提高效率，重点关注研究设计、样本选择、研究参与者权益保护等方面，评估研究的风险是否确实最小化，以及获益是否显著超过风险，符合后可直接同意研究实施，若获益没有显著超过风险，如预防性药物在广泛健康人群中的长期应用研究，应确认风险是否得到有效控制和管理，审查研究设计和实施方案是否合理可行。③风险与获益相当的研究，包括低风险-低获益、中风险-中获益、高风险-高获益、中风险-高获益四种研究。即使总体上看获益可能超过风险，但具体到每位研究参与者时，若获益不远超于风险，仍需要认真权衡。伦理委员会应遵循严格的审查步骤和审查原则进行伦理审查，审查研究方案，包括研究目的、方法、预期结果以及潜在的风险和获益，确保研究充分考虑了研究参与者的权益和福祉，再次衡量风险-获益比，若风险大于获益可再次选择第一条路径，反之则选择第二条路径，后续对研究进行持续监督。

3　讨论与建议

3.1　构建风险与获益评估“四步法”伦理审查决策路径

3.1.1 提供风险-获益相对量化、可操作工具

本研究构建风险-获益评估矩阵，提出伦理审查风险-获益评估“四步法”，其应用价值体现在其从主观直觉判断走向相对客观分析的过程，通过引入评价量表，避免了传统审查的经验判断、直觉判断和偏见的影响，评估结果更加客观准确，为伦理审查提供了相对科学、客观的评估工具。

3.1.2 建立系统性的评估框架与审查流程

风险-获益“四步法”创新性在于它提供了全新的评估视角和框架。传统的风险管理往往只关注潜在风险或直接获益，基于风险-获益的伦理审查路径更强调前瞻性，评估框架使委员能够更清晰地识别影响决策的关键因素，将风险-获益比作为核心考虑因素，突破了伦理审查关注维度单一的局限。此外，不仅考虑研究对个体参与者的直接风险与获益，还综合考虑对整个社会群体的潜在影响。同时，它们还促使委员考虑不同决策路径的潜在后果，提高决策的预见性和准确性。根据研究的特性和风险-获益区间，设计程序化的审查流程，意味着不同的研究项目可以根据其独特的风险与获益特征，选择适合的审查标准和程序，提高伦理审查效率。

3.1.3 提供灵活性与普适性的评估方法

风险-获益评估“四步法”具有一定灵活性和适用性。在实际应用中，可对矩阵进行调整和优化，以适应特定的风险评估需求。例如在临床研究项目转移、场地变更、主要研究者更换等关键节点上，对于一个高获益的项目，更需要进行全面的重新评估。这要求伦理委员在伦理审查过程中保持高度的敏感性和灵活性，及时捕捉并评估这些变化对风险获益比的影响。根据变化后的管理风险水平，以及其他可能受影响的风险因素，重新进行风险评估。虽然管理风险发生了变化，但研究项目的预期获益（包括个体获益、群体获益、社会获益等）通常不会立即改变。然而，如果管理风险的变化可能影响到获益的实现（如数据质量下降导致研究结果不可靠），则需要相应调整受益评估。将更新后的风险评估与确认的获益评估相结合，综合判断风险是否大于受益，还是受益大于风险。“四步法”适用范围宽泛，适用于涉及人体的各种类型的临床研究，具有一定普适性。未来将探索如何优化评估流程，开发出基于风险-获益的伦理审查的综合评估规范，在具体的伦理审查决策中灵活应用新规范，形成更加完善的风险管理体系。

3.2　伦理审查风险-获益评估“四步法”使用建议

风险-获益评估“四步法”是一种系统性的评估方法，本文建议主要用于在医疗科研领域IIT研究中权衡潜在的风险和预期的获益。存在以下几种情形适用于此方法：①涉及人体研究或尚未广泛应用的新技术或新方法、涉及特殊人群的研究。②对于常规药物治疗此类已经过广泛验证且风险较低的临床研究，或回顾性研究、病例分析等伦理问题较为简单的临床研究。使用风险-获益评估“四步法”应注意：①在使用伦理审查“四步法”前应明确评估的具体目标和范围，充分了解临床研究的背景、目的和研究内容，确保评估的焦点与决策需求相一致。②在评估过程中，应保持客观和公正的态度，避免主观偏见和情绪干扰。委员需要确保研究设计能够公平地分配风险和获益。当研究可能带来显著益处但伴随一定风险时，这些风险应在所有研究参与者中合理分布，不因种族、性别、年龄、经济状况等因素而有所偏袒，避免将高风险集中于某一弱势群体。此外，委员还需关注研究结果的广泛适用性，确保研究成果能够惠及更广泛的人群。“四步法”提供了一种系统的决策路径，同时需要在实际应用中结合专业判断和经验，以确保决策的准确性和有效性。委员应关注研究结果的长期效应和潜在影响，评估其是否有利于医学知识的积累、技术的进步和社会的可持续发展。当研究可能带来短期获益但损害长期利益时，应审慎考虑并寻求平衡点，确保研究的可持续性和社会责任。

3.3　研究局限性

虽然风险-获益评估“四步法”提供了系统性伦理评估框架，但该方法仍存在一定局限性。风险-获益评估量表由专家座谈后进行调整修改，专家座谈过程中可能受到个人经验、知识背景和偏见的影响，存在信息不对称的问题，导致某些重要观点或信息被遗漏或忽略。

本研究建立的风险-获益评估“四步法”虽然有助于将风险与获益进行相对量化比较，在一定程度上简化了实际情况的复杂性。然而，任何评估工具都有其局限性，不可能涵盖所有可能的情况。因此，在具体应用时，可根据项目的实际情况和伦理审查的要求进行灵活调整。在评估风险与获益时，不能仅仅依赖于单一的矩阵或工具，而是应该采用综合评估的方法，将定量分析与定性分析相结合，充分考虑各种可能的风险因素和获益因素。同时，还需要关注相关方的利益诉求和伦理关切，确保评估结果的公正性和合理性。伦理审查是一个动态的持续的过程，需要随着研究的进展和新的信息的出现进行不断地调整和完善。因此，后续对于风险-获益评估“四步法”将在工作中进一步论证和完善，为伦理审查提供一个持续、客观和有效的评估工具。

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基金资助

中日友好医院高水平项目“人工智能在医疗领域应用的伦理风险评估框架构建研究”(2024-NHLHCRF-GL-12)

国家自然科学基金青年基金项目“临床研究伦理审查风险与受益评估指标体系研究”(72104255)

中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目“基于卫生健康体系学的健康中国建设战略研究”(2021-I2M-1-046)