尽管人类寿命在不断延长，但是生病甚至病故几乎是每个人都无法避免的自然现象，既要通过医学科学研究努力攻克不治之症，又要实现人类在不治之症面前能够有尊严地度过生命的最后时光。同时，不断探索的医学科学研究非常需要疾病终末期患者在自己生命的尽头，能够积极参加医学科学研究和临床试验；但是，疾病终末期患者的弱势和病情的不稳定等特殊性，给医学科学研究和临床试验实现风险与获益、个人与社会利益之间的有效平衡带来了更大的压力与挑战。为此，笔者结合自身多年的伦理工作经验，从安宁疗护专业视角对疾病终末期患者这一特殊群体参加临床试验存在的伦理问题给予分析，并提出一定的改善建议。
1 安宁疗护理念及现状
在国外，安宁疗护有“hospice care”和“palliative care”两个起源。“hospice care”一词最早发源于英国，引入中国时曾被翻译为临终关怀、临终护理、安宁照顾、安宁疗护等，且对以上几种名称不做区别使用，而“palliative care”一词则译为舒缓治疗、缓和医疗、姑息治疗，应用在安宁疗护一词之后
［1］。最初，安宁疗护专指针对终末期患者的临终关怀和护理照护，对原发疾病不再继续进行治疗；而缓和医疗可以覆盖疾病整个周期，并不局限于疾病终末期，可与治疗原发疾病同步进行。两者的主要目的都是对患者及其家属进行照护，从精神、社会、心理及身体上减轻困扰，减轻患者的身心痛苦，最终以提升患者及其家属的生活质量、保障个人尊严为首要目的。
2017年，原国家卫生计生委颁布的《安宁疗护实践指南（试行）》中确定用词“安宁疗护”，同时将临终关怀、舒缓医疗、姑息治疗等统称为安宁疗护，是指以终末期患者和家属为中心，以多学科协作模式进行实践，为患者提供身体、心理、精神等方面的照料和人文关怀等服务，控制患者的痛苦和不适症状，提高生命质量，帮助患者舒适、安详、有尊严地离世，最终达到逝者安详、生者安宁、观者安顺的目的
［2］。该指南内容具体翔实，可操作性强，充分体现了全人关怀、缓解痛苦、尊重患者意愿、跨学科团队合作、提升生活质量、支持家庭和早期介入等关键理念。
目前，中国已经初步建立了临终关怀服务体系，很多医疗机构也开设了安宁疗护病房，但是受传统观念、规章制度不完善、服务理念不到位和从业人员不足等因素的影响，还没有形成成熟的产业生态和广泛的伦理认知。从《中华人民共和国药品管理法》和《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法（征求意见稿）》等相关法律法规了解到，尚没有深入拓展和影响到终末期疾病患者参与临床试验、同情用药等医学科研相关领域。
2 临床试验与疾病终末期受试者
近几年，医学科学技术加速发展，不断挑战罕见病、癌症等，临床试验及医学科学研究不可或缺，而在抗肿瘤药物的研发，以及肌萎缩侧索硬化症、难治愈性血液疾病等研究的临床试验与医学科学研究上，不可避免地需要招募对应病症的终末期患者作为研究参与者。终末期患者参与临床试验从科学价值、社会价值和个人价值三方面来讲都具有重大意义。目前，临床试验的科学性和伦理性均有相关的审查和管理，伦理方面有国家卫生健康委、教育部、科技部和国家中医药局四部委联合发布的《涉及人的生命科学与医学研究伦理审查办法》及2020年7月发布的《药物临床试验管理规范》等规章作为依据。针对疾病终末期受试者应有的、特需的、参照安宁疗护理念的照护期待得到研究者和有关部门更多的关注。
3 疾病终末期受试者在临床试验中的伦理问题
3.1 知情同意不充分
中国民众受传统文化影响，对“死亡”讳莫如深，认为一切与死亡有关的讯息和暗示都是不祥之兆。有研究
［3］证实，很多医务人员和患者都会对死亡存在着较大的回避和禁忌心态。有的家属会要求医生对患者隐瞒患有不治之症或恶性肿瘤的事实真相，与之相关的病情进展、治疗措施和风险并不告知患者，只能与家属进行交流，由家属来决定一切，患者是否参与临床试验，也由家属或者监护人独立决定。加之医患矛盾其实主要是医生和家属的矛盾，医生更在意家属的态度和意见，毕竟终末期患者因病情原因自主决定能力大大减弱，纠纷往往是由家属发起的。这些行为违背了国际和中国有关准则办法体现的研究参与者必须充分知情同意的伦理原则和自主原则的伦理规范，也违背了必须尊重患者意愿的安宁疗护理念。
3.2 受试者招募的公平性和可及性不足
临床试验研究参与者的招募要遵循公平性、代表性、自愿性的原则
［4］，但是疾病终末期患者的招募情况更为复杂。有相关研究
［5］显示，大部分癌症患者和家属认同病情难以逆转，应当淡化治疗、减轻痛苦和保持尊严的安宁疗护理念。但实际当事者的家属也更多认同“医务人员和家属均应该尽力抢救、患者应当坚强活下来”的态度，患者本身也是既希望没有痛苦和有尊严地离开，又希望得到积极的救治。患者及家属这种矛盾心理对招募、知情和研究过程中的依从性都有不利影响。此外，患者年龄、本人和家属文化程度、主要照顾人和终末期治疗决策人等诸多因素也影响患者参与临床试验
［6］。申办方和研究者在按照试验方案的入选、排除标准进行招募的同时，更倾向于选择治疗积极、患者及家属治疗决策一致、基础疾病少、经济条件好等客观上有利于试验进行的患者，从而影响了招募的公平性和所有需要入组患者的可及性，并且与安宁疗护的早期介入理念相悖。
3.3 临床试验过程管理难度大
终末期患者与儿童、孕妇、精神疾病患者、囚犯、雇员和学生等是临床试验中常见的几类弱势群体
［7］，需要研究团队及申办方特殊关注。但在实际研究过程中，终末期受试者试验用药及合并用药冲突、随访计划依从性降低、病情不稳定、身体各项生理指标病理性改变等特有问题更容易引发不良事件和方案违背，且研究者很难判断事件与研究药物和研究本身的相关性问题，可能会导致受试者处于危险境地。例如，某例右肺中叶肺癌Ⅳ期、肺内转移、纵膈淋巴结转移、肝转移、多发骨转移的患者既往治疗已然无效，参加药物临床试验。服用试验用药物期间频繁发生呕吐、腰痛，患者状态较差无法完成相关检查，经评估症状与试验药物无关，继续服用试验用药，但无法按照方案设计来医院完成随访。后因持续呕吐停止用药，并拒绝来医院就诊，一个月后患者在家中去世。研究者按照不良事件管理流程及时报告，经研究团队专家分析明确患者死亡与试验及试验药物无关。该抗肿瘤药物临床试验适应证主要为晚期或转移性实体瘤受试者，意味着该药物临床试验的受试人群主要为终末期患者，从示例患者参加临床试验开始直至死亡的半年生存期来看，也是典型的终末期研究参与者来说，虽然没有最终升级为难以调解的医患纠纷，但是已经能够表明，这种缺乏安宁疗护中缓解痛苦理念的做法，对于疾病终末期研究参与者来说可能危及其安全与权益，也可能影响临床试验的科学性和正常研究进展。
3.4 对研究参与者参与试验的困难程度估计不足
终末期患者作为研究参与者面对的困难比一般人更多。长期的病痛折磨，以及给家庭带来的经济、精力和精神负担，导致患者在肉体与精神上都承受着巨大的痛苦，因此很多终末期患者是出于对生存的极度渴望而盲目参与临床试验，但忽视了研究风险。他们一旦在试验中遇到困难，精神、肉体和家庭会非常脆弱，更需要全人关怀和跨学科团队合作支持。但是目前的临床试验中，研究者对这些困难还没有深刻地认识，对这些困难的严重程度也没有充分的估计，试验方案特别是伦理部分更没有针对这些困难作出配套的设计。
4 伦理改进建议
综合分析上述问题的成因，根本上都是研究者没有把疾病终末期患者作为一类特殊群体，区别于一般的受试者对待，而安宁疗护是理论不断丰富且实践证明有效的、解决终末期患者生存质量和生命尊严的理念。正是基于这一思路，本文提出融合安全疗护理念的伦理改进建议。
4.1 严格管理疾病终末期患者参加临床试验
前文已述，疾病终末期患者特别是癌症晚期患者属于典型的弱势群体，其求生欲非常容易导致患者本人及其家属忽略其他要素，甚至故意隐瞒患者信息争取入组参加试验，但是患者本身的病情变化大，对药物疗效的期望与实际效果的偏差，以及相对患者生存期而言，较长的科研流程，可能存在的试验风险，特别是患者脆弱的心理状态，都会导致药物临床试验从科学角度对研究参与者依从性的要求出现问题。主办方及伦理管理部门应从源头上慎重组织和审核招募疾病终末期患者作为研究参与者的试验方案，充分研究确认其必要性、招募的公平性和可及性，杜绝以疗效主动或被动引诱疾病终末期患者参加临床试验，杜绝因弱势群体易受控制或以其他不公平、不可及的方式而招募疾病终末期患者，杜绝可以由非弱势群体承担的常规试验招募疾病终末期患者。这既是对患者生命尊严的尊重，也是对试验质量的保证。
4.2 将安宁疗护理念融入临床试验伦理管理全过程
参加药物临床试验的终末期受试者终究是一种特殊群体，他们的生命长度已看得见终点，本身就非常需要特殊的关爱与照护，更何况还要参加这些可能对其毫无直接个人医疗获益的临床试验，虽然临床试验的社会价值可能会为受试者在生命的最后阶段带来心理、社会方面的安慰感。而安宁疗护理念的主旨就是以患者为中心，关注患者的舒适和尊严，伦理管理也突出强调要特别关注弱势群体，所以，对确有必要招募疾病终末期患者作为研究参与者的临床试验，在方案设计与伦理管理上要充分融入安宁疗护理念，做到人文性与科学性相统一。
4.2.1 知情同意阶段的深化沟通
无论是临床试验的伦理审查原则还是安宁疗护当中尊重患者意愿的理念，都强调对部分或完全民事行为能力人本人需要进行充分的知情同意，要遵循患者本人的自主原则，患者家属要求医生对患者隐瞒病情的做法是具有时间效应的，随着病情的进展甚至是恶化以及治疗方式方法等各种情况的变化，敏感的患者会更为茫然无措、迷失方向甚至过度恐慌。
知情同意过程中，一方面要让研究参与者正确认知可能的疗效，充分了解临床试验的潜在风险，以及试验过程中的用药、随访、检查、报告等具体配合内容，提高研究参与者对临床试验流程的依从性，更好地保护研究参与者安全与权益；另一方面，要以安宁疗护理念与研究参与者及其家属进行充分沟通，使其认同积极参与临床试验也是一种坦然面对生命终结的安详、尊严和自然的方式，甚至从参加临床试验的社会意义和科学意义出发，使患者更高层次的需要得到满足。如果患者本人民事行为能力或者知情能力不足，还应充分考虑口头知情同意、法定监护人的代理知情同意权等特殊方式。对于安慰剂组，也要进行明确解释什么是安慰剂，以及设置安慰剂组的合理性、有无相应的补偿。
同时，对筛选不成功的患者也要进行充分的沟通，筛选不成功并不是剥夺了其治疗的一线生机，而是避免了疾病进展甚至伤害导致生命周期的缩短，更不利于创新药物的科学验证，并及时明确可替代治疗或同情用药，甚至按照早期介入和全人关怀的理念协调转入安宁疗护病房进行身体、心理和精神上的照护反而更为有意义和价值。
4.2.2 临床试验过程中的优化管理
以疾病终末期患者作为受试者的临床试验，研究者在试验过程中既要关注项目的科学性，还要秉持安宁疗护的理念，对受试者及其家属给予特殊的关注和服务，在不影响试验科学性的前提下，通过专业照护控制受试者的疼痛和其他症状，增加其个人心理和家庭、社会等方面的支持。这些融入安宁疗护理念的伦理管理优化措施，既更好地保护了参加疾病终末期试验的研究参与者，又达到甚至提升了试验质量与研究参与者生活质量的平衡。
综合考虑安宁疗护的专业性和研究团队安宁疗护需求的局部性、暂时性，要求研究团队自行配备或聘请安宁疗护人员尚不具可行性，可以在开展临床试验的医疗机构开设缓和医疗中心或者安宁疗护病房，至少在其伦理办公室委员会配置安宁疗护专业背景专家人员，将试验方案中的安宁疗护设计作为伦理审查内容，并结合跟踪审查适时指导甚至监督研究团队落地实施相关的安宁疗护设计，也可以研究团队在其必要时请求其进行相关会诊，增加相应的辅助治疗。
4.3 临床试验出组后的跟进照护
对疾病终末期研究参与者，无论是试验过程中提前退出成为脱落病例，还是参与完试验全程正常出组，都应参照安宁疗护的理念对其进行跟进照护，包括但不限于心理关怀、后续试验情况告知、替代治疗方案推荐等。对试验用药有积极治疗效果的受试人群，出组后能否继续获得用药治疗也要妥善安排和告知。对于筛选失败的研究参与者，必要时可协助组织实施同情用药。有很多终末期患者因为身体条件恶化不能如愿通过临床试验的筛选检查进入临床试验，但是对于前期研究基础数据或者使用数据获知试验用药的安全性以及有效性还是值得尝试，适用于《中华人民共和国药品管理法》《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法（征求意见稿）》和《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》相关内容的同情用药制度：对正在开展临床试验的用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药品医疗器械，经初步观察可能获益，符合伦理要求的，经知情同意后，可在开展临床试验的机构内用于其他患者，其安全性数据可用于注册申请。
4.4 对家属或监护人的伦理管理与安宁疗护
对于疾病终末期患者而言，家属或监护人的责任重大，是患者生存的关键保障，所以，在安宁疗护中也突出强调了支持家庭理念，涵盖了对于家属或者监护人的身心照护，伦理管理也应对照参考，单独将家属或监护人作为一种研究参与者对待，并在知情同意、跟踪审查特别是权益保护等方面给予考虑和设计。例如，在临床试验方案设计的伦理审查中，将疾病终末期患者监护人或试验期间主要照护人的知情同意列为必选的提交材料或审核对象。在试验执行过程中的跟踪管理上，也可增加对监护人的随访，从第三方了解受试者的依从性和病情变化情况，将监护人或主要照护人变更作为一种重要信息修正报告伦理委员会。如果研究参与者发生不良事件，在损害的研究相关评估、判定和赔偿/补偿上，应该及时同步给监护人并考虑其权益问题。
5 结语
对照马斯洛的人类需求层次理论，医学科学研究主要是为了满足人的生理需要，良好的伦理管理可以进一步满足安全需要和自我实现需要，但是对于终末期疾病患者，安宁疗护还能够满足爱与归属需要、尊重需要。再结合前文的分析可以得出，安宁疗护核心理念与伦理管理的有机融合，能够有效缓解甚至解决目前终末期疾病患者参加临床试验所面对的伦理问题，既有利于临床试验顺利进行，有效保证试验质量，降低受试者脱落风险，又有利于保护特殊受试者的安全和权益，提高其人生最后一段旅程的生活质量，同时给予进一步治疗和延长生命的机会。
北京卫健委北京市医学伦理管理质量提高项目“真实世界临床医疗大数据与科学智算临床研究的伦理探索”(京伦2024-4)
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