为更好地发挥医学原始创新能力，医疗机构内由研究者发起的临床研究（investigator-initiated trial，IIT）项目数量迅速增长。IIT面临着数量大、类型多、资源不足、研究者能力与经验有限、方法学审查欠缺等困境，其创新性、科学性与可行性存在不足。2021年9月，国家卫生健康委发布的《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法（试行）》（以下简称《管理办法》）对IIT进行了明确定义，提出了医疗卫生机构规范开展科学性审查、伦理审查的具体要求，指明科学性审查的独立开展有利于弥补这些不足，并对IIT管理的规范化程度有进一步提升。《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》 （以下简称《审查办法》）亦指出在提交伦理审查前，应获得科学性论证意见。2024年10月施行的《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法》（以下简称《新管理办法》）明确开展干预性研究需通过科学性审查、伦理审查，观察性研究不再强制要求科学性审查。独立开展科学性审查既是IIT政策的规定，又是质量提升的手段。若科学性审查与伦理审查之间存在信息壁垒，极易因审查内容重复造成效率低下、资源浪费与管理成本的增加。为破解信息壁垒，实现增量效应，提升IIT审查效率与研究质量，探讨构建IIT的科学性与伦理协同审查机制迫在眉睫。
1 IIT科学性审查与伦理审查现状
美国的IIT根据是否需要注册分为新药临床试验和非注册临床试验，后者只需所在研究机构审查后即可实施，如哈佛医学院成立了科学审评委员会，主要对方案科学性、设计合理性与统计严谨性等方面进行审查；美国的伦理委员会体系由临床研究伦理机构审查委员会组成，伦理审查非集中制，每项研究须由申办方单独向所在中心申请批准。欧盟国家要求所有干预性IIT均需向药政管理部门提交申请；欧盟独立伦理委员会由医学/科学专业人员及非专业人员组成，负责审查临床研究是否合乎道德。中国的IIT通常由学术委员会（或临床研究管理委员会）和伦理委员会审查后批准实施。2019—2023年，在中国临床试验注册中心平台共有57 217项IIT进行注册登记。有研究
［1］指出，2016年中国的IIT由学术委员会评审的仅占34.0%，其中有方法学专家参与的占42.1%，还有部分IIT未经学术委员会评审。另有研究
［2］指出，中国IIT伦理审查标准与新药临床试验相同的占48.6%，较易被批准的占43.6%，不易被批准的占7.7%，不进行伦理审查的占10.4%。
以笔者所在医院为例（以下称“医院”），《管理办法》试行前，由伦理委员会代为审查IIT研究设计与科学性的相关问题，审查形式为会议审查（会审）与函审（快审），会审每月一次，快审随到随审；《管理办法》试行后，医院组建了学术委员会临床研究专家组，负责非注册临床研究的科学性审查，具体包括无纵向课题来源（无各级科研行政单位代表政府立项的课题研究；接受社会团体、境内外机构组织以课题立项形式开展的研究视为纵向课题）及医院非分中心（医院为研究牵头单位或单中心开展的研究）的IIT审查；与承担涉及人的非注册临床研究的科研组伦理委员会伦理审查独立运行，审查形式均为会审与快审，前者会审每月一次，后者会审每月两次，快审均随到随审；同时科技处下设临床研究管理办公室协助科学性审查与伦理审查运行。医院根据研究风险，将干预措施为干细胞/体细胞/基因治疗、超适应症范围药物或医疗器械、医疗新技术、干预对象为弱势群体等的研究划为高风险IIT，其余研究划为中低风险IIT。医院的科学性审查快审针对中低风险IIT，会审针对高风险IIT；伦理审查快审针对研究风险不大于最小风险的IIT及参与多中心互认的IIT，免除审查（免审）针对利用既往信息数据、已有生物样本、公开数据库、生物样本库来源的人源细胞株或者细胞系（不涉及基因操作）的IIT，会审针对除快审及免审外的其他IIT。2021年11月至2024年5月，医院共进行IIT科学性审查328项，快审占86.59%，会审占13.41%；伦理审查1 043项，快审占58.96%，免审占5.09%，会审占35.95%。
2 IIT科学性审查与伦理审查的共性问题
伦理是建于规范严谨、求真务实的科学之上，科学也在一定的伦理认识下稳妥发展。IIT既应具备科学性、创新性，又应符合伦理的尊重、受益与公平原则
［3］。为使IIT科学性审查与伦理审查有机结合，现将二者审查中发现的共性问题归纳如下：
2.1 医院IIT审查的共性问题
梳理医院2021年11月至2024年5月间IIT科学性审查与伦理审查的共性问题，每个项目可能存在一种或多种问题，结合文献分析归纳问题类型
［4-5］，常见问题（占比≥10%）类型包括统计分析、受试者保护、纳排标准、观察指标、研究选题与立项依据、分组情况、研究分类与类型及研究可行性等；其他少见问题（占比<10%）类型包括研究对象、干预措施、随访、适应症选择、质量控制、盲法与数据保护等，具体情况如
表1所示。
2.2 IIT审查的共性问题分析
结合医院IIT审查共性问题及有关文献，本研究将其归纳为规范性问题、可靠性问题、安全性问题及滞后性问题。
2.2.1 规范性问题
规范性问题即因IIT未满足临床研究开展的基本条件或既定标准所产生的问题，主要包括：①立项依据不充足。有研究
［4］指出，在科学性审查过程中有31.8％的临床研究缺乏国内及国外研究进展，有52.3％的研究方案引用近5年内发表的文献数量不足50.0％，甚至有28.0％的研究方案未引用相关文献，这些均可能导致重复性研究或研究缺乏创新性。②前期基础不充分。IIT多拟在短期内开展研究获得结果，在未形成成熟学习曲线，缺乏前期积累的基础上，贸然开展研究，将导致IIT风险剧增。③研究可行性不足。有些IIT经费匮乏且人力不足，若研究例数庞大，将使研究者无暇顾及研究整体。④个人隐私受到威胁。大部分IIT未明确数据保存与安全性措施，如果这些数据泄露出去，可能影响受试者的日常生活
［5］。
2.2.2 可靠性问题
可靠性问题即因IIT的立意、设计等不合理所导致研究信度的问题，主要包括：①分组设计不合理。对照药物应遵循择优原则，如果选择了普遍公认疗效较差的药物作为对照，可能导致IIT的研究结果通过非劣性检验予以呈现
［6］；采用多种药物探讨药物疗效的研究中，若仅分为用药组和非用药组，则无法得知是单一用药治愈了疾病还是联合用药治愈了疾病。②人群代表性不足。部分IIT未充分考虑到受试的人群代表性及给弱势人群带来的风险受益比，如某研究仅因临床曾接诊过高龄患者便将纳入标准中的年龄上限设为75岁，缺乏相关数据支撑。③样本量设计缺少依据。有研究
［4］指出约五分之一的临床研究项目存在样本量计算方法错误或对计算过程阐述不明的问题。样本量过小，可能因无法反映总体真实情况或因随机抽样误差而获得不准确的推论；样本量过大，既可能造成不必要的资源浪费，又可能将受试者过多暴露于研究风险之中
［5］。④结局指标代表性差。部分IIT存在主要结局指标与次要结局指标重叠或不明确的问题。⑤缺乏设计的反复验证。出于保密的考虑，IIT普遍缺乏同行间的研讨及团队的反复验证使方案可靠性存在质疑。
2.2.3 安全性问题
安全性问题即因IIT设计不合理所导致的受试者安全受到威胁的问题，主要包括：①干预措施循证证据不充分。如某IIT研究对象为复发难治性患者且在已有标准一线治疗的情况下，将超适应证用药作为初治的一线治疗方案，在无法证明该方案完全安全的前提下，可能延误受试者的治疗。②干预措施设置不合理。研究药物的剂量应根据毒理学、药效学、既往研究结果等综合确定，但有些IIT为了进度，快速爬坡，极易导致受试者出现副作用或不耐受的情况。③缺乏安全事件处置措施
［7］。部分IIT未设置安全事件的处理措施，受试者发生相关情况后无法及时得到救治，尤其是新技术、新术式的IIT由于技术自身的快速发展，将导致受试者将面临更多的未知风险
［2］。
2.2.4 滞后性问题
滞后性问题即因前瞻性不足，对IIT受试者后续反应及研究责任考虑较少所导致的问题
［8］。①损害赔偿方案的缺失。大部分IIT因经费匮乏，管理机制与强制措施缺失，各方认知不足等原因而无法购买临床试验保险，潜在的赔偿风险将全部转嫁给医疗机构及研究者，抑或缺失保险赔偿条款以外的责任方认定
［9］，尤其是高风险研究，如无配套资金购买保险，既是对研究机构的潜在威胁，也是对受试者的不负责任。②质量控制措施的缺失。非基于纵向课题或者无监查要求的横向课题IIT实施过程较为缺乏监管与定期考核，所造成的质量、数据与安全等的评价缺失均可能造成受试者的损害。③终止标准设置不清晰。有些研究对IIT的终止机制设置不清晰，若受试者无法及时退出研究，也可能受到更多的损害。
3 IIT审查共性问题的原因与解决措施
科学性与伦理协同审查机制的构建既是加速IIT进程、提升研究质量的客观条件，也是整合专家资源并形成审查合力的有效途径，因此医疗机构应探索协同审查共性问题的原因并构建二者协同审查的机制，在明确两种审查统一要点的基础上，由两组委员（或专家组）从各自专业的角度履行审查职责，依靠其解决二者协同审查中的共性问题。
3.1 缺乏统一的审查要点，应统一四同审查的要点
科学性审查与伦理审查缺乏标准、统一的审查要点，导致审查能力参差不齐。若将二者审查的要点有机结合协同起来，对于项目首次审查便提出共性问题，避免重复审查，将大幅提升审查效率。根据医院常见科学性审查问题，结合国内外相关文献，总结IIT协同审查要点为以下四个方面。
3.1.1 研究选题与立项依据
根据FINER标准，二者的协同审查应关注：一是可行性，即应关注IIT的经费、资源、研究对象是否充足，研究规模与团队构成是否合理，研究资质与经验、时间与精力、风险承担能力是否具备
［7，10］。二是研究兴趣，即应关注IIT是否将有限的资源更多分配到当下的研究热门领域或影响到更多人的健康问题方面，这些应结合当下的政策导向予以审查。三是创新性，即应评审IIT是否立足于临床实践又优于临床实践，是否为对既往研究的确证、延伸或反驳，又或是开展全新领域的研究。四是伦理原则，即应关注研究的设计，通过科学的设计使IIT变得伦理、可行。五是相关性，即应关注方案中的研究背景是否借助充足的文献研究、临床资料、卫生政策等的支持来阐明研究的科学价值、社会效益与相关性。
3.1.2 PICO要素
二者的协同审查应关注IIT的PICO要素
［11］：一是受试者，即纳排标准能否体现受试者是根据研究目的来选择的，且可以从复杂群体筛选出临床特点相对单一并具有人口学共性的对象，能否体现公平、代表与自愿性
［12］。二是干预措施，即IIT中干预使用的药品或器械等的选择与剂量是否有科学地设定，是否设立了标准作业程序，多中心研究是否具有同质、可比性。三是对照组，即是否具有高度可比的研究分组，分组是否根据科学假设和研究性质来设计且需考虑进入安慰剂对照组的受试者是否面临着疾病无法得到救治的风险。四是终点指标，即结局指标设置是否规范、全面或无重复，包括指标名称、测量时点、主客观程度、测量方法等是否统一，自拟结局指标能否达到研究本身目的等
［6］。
3.1.3 研究类型与统计分析
二者协同审查应重点关注研究类型的设计是否合理。常见问题如无论数据类型是否合适，均设计为随机对照试验；无法区分前瞻性与回顾性研究，优效性、等效性、非劣效性和差异性检验等。有研究
［11］指出约90%的临床研究方案会出现统计学方面的问题，且医院IIT科学性审查中样本量估算问题约占统计分析方法问题的三分之二。样本量估算是IIT方案设计的重要步骤，亦是二者协同审查关注的重点部分，其直接关系到研究结果可靠性、代表性与可重复性。另外二者协同审查时还应关注随机化方法和盲法设置是否合理，是否区分了分析子集及是否具有统计分析计划
［11］。
3.1.4 受试者保护
二者协同审查的重点应包含安全事件与监察、保险赔付、用药与检查、数据与隐私保护等方面。安全性方面应评估方案是否包括可能出现的不良反应范围及采取何种措施使风险最小化，有无数据与安全监察计划，研究终止标准是否合理等
［13］。保险方面首先应结合IIT实施风险评估购买临床试验保险的必要性，其次可综合保险责任、金额、期限、条款与保险公司信誉等方面进行审查。用药与检查方面应评估干预措施的选择及理由、导入期、治疗期、访视期或窗口期的设置是否合理等。数据与隐私保护方面，应评估数据信息的使用范围与处理方式，信息技术或互联网应用的隐私泄露与数据安全问题，有无风险防控措施等
［14］。
3.2 各委员会审查职责不明确，应明确各委员会审查职责
由于未明确各审查组的审查职责与侧重点，可能造成争议与推诿。《审查办法》指出伦理审查的侧重点为IIT的合法合规性、研究者资质、科学价值、风险受益比、知情同意、隐私权与信息保护、招募与纳排、补偿与赔偿、风险防控措施、利益冲突、敏感问题等方面；而《管理办法》指出科学性审查的侧重点为IIT的合理性、必要性、可行性，及研究目的、干预措施、研究假设、研究方法、样本量、研究终点、研究安全性等方面；《新管理办法》强调了干预性研究应开展科学性审查，间接说明这类研究的研究设计相对复杂，学术审查难度更高，需要更为专业的学术委员会或临床研究专家组把关研究整体设计与可行性，虽然这类委员会或专家组也会站在研究设计科学性的角度审慎研究的伦理问题，但总体还是欠缺对受试者的伦理关怀，更为专业的伦理委员会则可以弥补这一点，在已保证研究设计科学性的前提下，从受试者风险与获益的角度去权衡研究整体，保护受试者的安全。专业的人做专业的事，协同审查前应明确各委员会的职责划分，学术委员会或临床研究专家组的审查职责是确保研究设计科学合理，以IIT实施方案的安全性、可行性、合法合规性为审查核心；伦理委员会的审查职责则是保护受试者的权益，以IIT的临床应用价值、风险受益比、权益保障及审查程序公平性为审查核心
［15］。同时，因两组专家专业多具有互补性，应整合审查专家组资源。互相尊重不同审查环节的意见，认识到各自的侧重点，这既可以避免相同背景的专家重复审查，又可以给不同背景的专家提供头脑风暴的机会，达到增量的审查效果，促使IIT设计更具规范性与伦理性。
3.3 缺少审查沟通与交流，可借助信息化构建审查沟通机制
由于不同的审查组之间常存在信息壁垒，沟通交流的不及时既会导致重复审查，浪费资源，又会因前后审查材料版本不一致，而影响IIT的科学性与伦理性，因此应构建二者协同审查的沟通机制。各审查部门间应做好材料的交接，探索建立医疗机构内部的统一审查模板与审查标准，并借助信息化手段打破二者审查的条块化壁垒，促使审查程序有效融合
［15］。医院通过与相关公司战略合作研发的临床研究一体化平台进行包括科学性审查与伦理审查在内的IIT全周期管理。各审查部门已将达成共识的审查模板与标准内嵌于该平台；审查与管理过程中，各环节所看到的材料均为同一版本且最新的内容，每一位处理者（研究者、审查专家及工作人员）均可看到上一位处理者的修改意见或修改回复，可实现环节的自动流转、未办事项提醒与审查文件归档。信息化建设既可以减少沟通成本，又可以节约管理成本，切实保障了审查过程的科学与效率。
3.4 相关人员能力及意识有待提升，应加强培训宣贯
IIT的研究者、审查专家及管理者多因其知识技能不足、研究经验有限、伦理意识不够或政策掌握较差等出现二者审查中的问题。研究者在项目初始阶段较大的问题是不知道如何根据已选定的题目设计开展研究，且欠缺将临床实践闪现想法转化为研究的能力，粗糙的研究设计及欠缺的伦理意识将无法保证IIT的科学性与伦理性。因IIT类型复杂多样，对审查专家与管理者的经验、知识、付出等都提出了更高的要求。有研究
［9］指出，因审查专家聘任暂无统一标准，且缺乏专业系统培训，专家多靠自学成才，审查能力与意识仍有待提升；管理者则因对政策理解不足或缺乏对全局的考量，间接影响对IIT的审查管理与运行。为此，应加强对研究者的培训与教育，提升其科研能力与伦理意识，从根源上提升IIT研究质量；同时，应培养专家多元化发展，科学性审查专家也懂伦理，伦理审查专家也懂专业，增强专家方法学知识与技能，提升IIT可行性；应加强管理者的学习与交流，以期更好地理解有关政策，促进IIT规范管理，提升IIT研究质量。
4 结语
为有效提升IIT的研究质量，应充分发挥科学性审查与伦理审查在其中的重要作用。为加速IIT进程，形成审查合力，本研究将二者审查中的共性问题归纳为规范性、可靠性、安全性与滞后性四种类型；从审查的角度，其产生原因为缺少统一的审查要点及未区分科学性审查与伦理审查的侧重点；从管理的角度，其产生原因为缺乏审查间的沟通与交流；从人员的角度，其产生原因为研究者、审查专家与管理者对IIT审查的应对能力与认识差异较大，宣贯培训力度不足。为此，本研究探索建立了IIT科学性审查与伦理审查的协同机制，包括统一协同审查的要点、明确不同审查环节的审查职责、整合审查专家组资源、借助信息化工具构建无障碍的审查沟通机制、加强培训宣贯等措施。科学性审查与伦理审查虽侧重点有所不同，但因其审查对象均为同一研究且在实际操作过程中存在着千丝万缕的联系，应将二者有机结合起来，由各专家组（或委员会）从专业的角度指导研究设计与开展，通过构建二者的协同审查机制，助力IIT高质量发展。
北京市卫健委北京市医学伦理质量提高项目“免除伦理审查指导方案研究”(京伦2024-11)
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