0 引言
20世纪80年代植入前基因检测(preimplantation genetic testing,PGT)诞生。PGT是在胚胎植入前阶段对合子或胚胎进行筛查的一种技术。针对携带单基因病或染色体异常的个体,以及有复发性流产病史的患者,通过PGT选择没有遗传风险的胚胎进行移植,避免携带遗传缺陷患儿的出生,改善妊娠结局。随着辅助生殖技术以及基因测序技术的发展,PGT已不再局限于单基因病和染色体病。
21世纪初,多基因评分(polygenic risk score,PRS)在全基因组关联研究(genome-wide association studies,GWAS)基础上发展起来。PRS是通过GWAS统计数据的基因型效应值计算的多个遗传位点与表型之间关系的数值总结
[1]。PRS提供了一种评估个体多基因病(如高血压、糖尿病、肿瘤)患病风险及估计非疾病性状(如智力、身高、人格类型)概率的方法
[2]。PRS现在多被用于成人,通过识别高危人群,实现早诊早治,以及通过药物遗传学研究测试遗传变异如何影响患者对治疗的反应,以指导治疗决策及预测患者的预后情况,辅助精准医疗
[3]。
2019年,Treff等
[4]首次在临床研究中将PRS用于胚胎选择,为一对伴侣的6个胚胎进行了非整倍体检测,同时对胚胎未来罹患1型糖尿病、2型糖尿病、乳腺癌等疾病的风险进行了检测。虽然最终没有选择出令这对伴侣满意的低风险胚胎,但该研究却将PRS引入了胚胎选择。尽管PRS具有进一步预防出生缺陷、扩展PGT应用范畴的潜能,但也挑战着既有辅助生殖伦理规范,可能引发一些伦理问题,因此亟待研究和规范。
1 植入前多基因检测的含义和研究状况
植入前多基因检测(preimplantation genetic testing for polygenic risk score,PGT-P)以传统的PGT技术为基础,通过PRS的方式,对胚胎进行多基因相关性状的筛选,以选择最可能符合需求的胚胎移植入母体。多基因遗传是由多对等位基因共同控制的遗传性状,一般与环境因素相互作用。例如大多数先天性畸形,包括无脑儿、脊柱裂和其他神经管缺损,以及大多数先天性心脏病。此外,许多常见的成人疾病,如癌症、高血压、冠心病、痛风、抑郁症及糖尿病等,也属于多基因遗传病。理论上,PGT-P能够从多个胚胎中选择患某个多基因病风险最低的胚胎进行移植,以减少出生缺陷。
依据《中国健康管理与健康产业发展报告(2021)》,2018年中国慢性病患者约3亿人,慢性病死亡人数占居民死亡总数的86.6%;慢性病在疾病负担中占比68.6%;心脑血管、肿瘤、糖尿病发病率呈上升趋势。根据《世界卫生统计报告(2023)》,仅2019年,糖尿病等4种主要慢性病造成约3 330万人死亡。《全国第六次卫生服务统计调查专题报告》数据显示,心脑血管疾病、糖尿病和癌症等重大慢性病占中国疾病经济负担超过90%。《2022年世界精神卫生报告》显示,2019年近10亿人患有精神障碍,包括全球14%的青少年在内;精神障碍是造成残疾的主要原因。多基因疾病通常具有慢性、长期等特点,给家庭、社会带来沉重的经济负担及巨大的破坏力。PGT-P能够从源头避免患多基因病风险高的胚胎出生,提升人群生命质量,同时减轻疾病负担,节约医疗卫生资源。
PGT-P的研究主要集中在多基因病的检测上,国内外已有成功的临床研究案例。2020年,世界首个经PGT-P筛选的孩子Aurea诞生。她被称为“完美婴儿”,因为在五个候选胚胎中她具有最少的可识别的基因突变,从概率上看她可能会比其他人更长寿,一生中患病风险也会更小。2022年,复旦大学附属妇产科医院为一位患者进行2型糖尿病的PGT-P,选择2型糖尿病风险最低的胚胎进行移植并获得临床妊娠
[5]。除了多基因病的检测,PGT-P的研究还扩展到了非疾病性状的检测。例如,MyOme公司在2020年宣称向患者提供受教育程度和认知能力的PGT-P,并将其作为研究的一部分;2021年美国Genomic Prediction公司宣称运用PGT-P技术筛查1型和2型糖尿病、高胆固醇血症、高血压、阿尔茨海默病和精神分裂症等疾病,该公司还在研究胚胎智商水平、外貌特征以及性格特征、暴力倾向等预测
[6]。然而,非疾病性状检测是否能达到预期受益仍有争议,且存在诸多伦理问题,特别是可能引发不公正问题。这些商业公司利用现有研究成果和对PGT-P的有限认知进行宣传,存在商业炒作的嫌疑。
虽然PGT-P以降低未来子代罹患多基因病的风险为目的,理论上具有一定的积极意义,但该技术目前存在局限性,尚处于研究阶段。由于PGT-P技术扩展了疾病检测范畴,特别是慢性病,其未来应用可能引发伦理问题。
2 植入前多基因检测可能带来的伦理问题
尽管PGT-P可能关乎个人、家庭和社会的福祉,但其未来应用亦存在诸多风险,且挑战既有生命伦理观念,引发伦理问题。
2.1 未来子代的风险与不确定的受益
PGT-P存在安全风险,对胚胎的操作可能导致胚胎受损。胚胎活检需要使用胚胎活检针采集1~2个卵裂期胚胎的卵裂球细胞或5~10个囊胚的滋养外胚层细胞,这个过程是一种有创性操作,可能导致胚胎发育潜能下降,损害未来子代的发育。
即使胚胎没有受到活检损伤,未来子代的受益也不确定。首先,这是由基因本身的性质决定的。基因的表达受环境影响,自然环境和社会环境都影响多基因性状的形成或发展,因此PRS低不意味着未来子代一定不会患病;基因具有多效性,即一个基因决定或影响多个性状的形成,被选择的低风险胚胎可能有另一种高风险疾病。其次,目前用作评分比对标准的数据具有局限性。针对PGT-P的研究数据大多基于欧洲数据库,不同群体之间的遗传差异可能导致对非欧洲血统人群的预测产生偏差
[7];且研究数据基于对成人的研究,受当前人们的生活方式和环境的影响,经PGT-P出生的胎儿未来可能面临与数据库中的成人不同的环境
[8]。最后,即使目前有受益,也难以被证明。对于大多数多基因病,确定PGT-P是否显著降低患病风险存在困难,因为这需要对出生人口进行随访,可能需要几十年
[9],这意味着目前没有前期数据能够证明PGT-P降低多基因病风险。
2.2 子代的知情权问题
知情权又称知悉权或了解权,指知悉、获取信息的自由与权利。PGT-P作为一种特殊的辅助生殖,包含根据胚胎的基因特征挑选胚胎的信息。PGT-P检测对象为胚胎,胚胎尚不具有自主性,不具有知情权。PGT-P中子代的知情权是子代在出生后获知其出生方式和被选择的基因特征的权利。子代的知情权确保子代知晓关于自己的重要出生信息,与通过自然生殖出生的子代一样有权获取出生信息,并基于这些信息作出决策,更好地构建个人身份和自我。因此,子代应享有知情权。
然而,子代知情权的实现面临道德困境。子代出生信息属于辅助生殖信息的一部分,涉及亲代的隐私信息。亲代可能因不孕或有家族遗传病等情况进行PGT-P,这些信息具有敏感性,应当被保护。辅助生殖中心的医务人员有义务保护患者(亲代)隐私,不应告知第三方(子代)。所以,子代知情权的实现,需要由亲代告知。亲代是否应当告知子代PGT-P事实?亲代面临其隐私权与子代知情权的冲突。若告知子代,则亲代将透露自己进行PGT-P生殖的事实,亲代可能感到自尊心受挫,因此产生压力感;若不告知子代,则侵犯子代的知情权。
进而,若亲代告知子代其通过PGT-P挑选胚胎,可能对子代的心理和行为产生负面影响。有学者
[10-11]提出父母应该无条件地爱自己的孩子,如果我们为我们得到的孩子设定条件,那么我们也在为我们的爱设定条件。如果子代知道自己是因为有或没有某些基因特征而被选择,可能认为自己没有得到足够的接受和爱,降低自我认同感和满足感。此外,如果子代了解自己患病风险较低,可能导致他们产生自满心理,从而采取不健康的生活方式
[9]。可见,子代知情权的实现是一个伦理难题,亲代在告知时需要合适的时机和深思熟虑的策略。
2.3 准父母的自主决策困境
自主指个体能够基于个人价值信念独立作出适合自己需要的选择并采取行动。自主决策即通过选择、判断、决定等过程,自主地从多个候选方案中选择一个行动方案。
PGT-P能够筛查许多常见的成人疾病如高血压、冠心病、糖尿病、精神障碍及抑郁症等。不能进行PGT-P时,准父母的愿望可能只是生育孩子或生一个没有单基因病的孩子。PGT-P给了准父母另一种选择,生一个患多基因病风险最低的孩子。PGT-P中准父母的决策包括决定是否进行PGT-P、检测哪些疾病以及最终选择哪个胚胎植入。这些决策直接影响未来子代的健康,对于预防遗传病和提升生活质量有至关重要的作用。然而,在作出这些选择的过程中,准父母的自主决策面临困境。
首先,准父母面临遗传知识的限制和理解上的挑战。多基因病的发病机制涉及多个基因的联合作用以及环境因素的影响,具有复杂性和不确定性。准父母群体的遗传知识体系相对薄弱,对遗传知识的理解能力有限,在面对多基因病相关问题时,往往会感到困惑和压力,他们需要投入大量时间和精力来理解和评估这些信息,以作出明智的决策。
其次,PGT-P应用范围的扩大和结果的多样性增加了准父母的决策复杂性。PGT-P筛选的多基因病越多,意味着可能每个供选择的胚胎都有不同风险的多基因病。例如,一个胚胎可能有25%的高血压绝对风险,但哮喘风险最小,而另一个胚胎可能只有3%的患高血压风险,但到60岁时患帕金森病的风险为20%。无论选择哪一个胚胎都不是完美的,选择的后果又是不确定的,这给准父母带来了额外的压力和困境。
最后,医学专业人员在向准父母做遗传咨询时,对健康和疾病的看法可能掺杂他们个人的价值观,甚至可能出于经济利益而诱导准父母的决策
[12]。在Michie等
[13]的一项遗传咨询实证研究中,一半的被访者认为他们的决策受到遗传咨询师的引导。这导致准父母难以根据自己的价值观和利益作出决策。
2.4 遗传责任问题
1974年“遗传责任”这一术语被首次提出,认为人类应当利用新兴基因科技,避免疾病的遗传,对下一代采取“负责任”的行动
[14]85-117。该观点从为子代生命质量负责的视角支持通过生育控制或产前诊断避免出生缺陷。从遗传学上看,某些疾病风险的确与遗传有关。如果一个家族中已知有某种遗传性疾病或遗传突变,准父母应该考虑遗传可能对子代的生命质量产生的影响,采取措施避免子代承受不必要的健康风险。
多基因病受遗传基础和环境因素的双重影响,遗传基础所起作用的大小称为遗传率或遗传度。在遗传率高的疾病中,遗传率可达70%~80%,表明遗传基础在患病风险中起主要作用。PGT-P能够降低将遗传率高的多基因病遗传给下一代的风险,增加了准父母生育更健康的孩子的机会,准父母有更强的道德理由去考虑他们对子代的遗传责任,考虑他们的选择会如何影响子代的健康。
然而,遗传责任会对准父母造成困扰。当准父母其中一方患多基因病时,可能把责任归咎于一方身上。如果准父母不进行PGT-P,可能被指责不负责任,没有保护未来子代的遗传健康。一旦孩子出生后患病,父母将感到内疚、后悔。如果准父母选择进行PGT-P,又可能产生压力和焦虑,担心自己的选择不是最好的,损害了孩子的健康
[15]。遗传责任给准父母带来的压力,甚至对婚姻关系产生负面影响,引起婚姻关系摩擦
[14]64。由于遗传风险可能是准父母其中一方带来的,另一方可能不愿意冒险与其生育孩子。这可能进一步产生道德滑坡,使患遗传病风险高的人在婚配中成为弱势群体。
2.5 对生命观的曲解
人的生命具有自然属性和社会属性。生命观分为三种,分别是生命神圣论、生命质量论和生命价值论。生命神圣论认为人的生命具有至高无上的价值,神圣不可侵犯。生命质量论以人的自然体能和智能的高低、优劣作为衡量生命的依据。生命价值论以个人生命对他人、社会及自己具有的作用及意义评价和确认人的生命价值,它是生命的自我价值与社会价值、内在价值与外在价值、潜在价值与现实价值等诸多价值的有机统一。
通过PGT-P挑选胚胎时,可能因一些对健康影响有限的疾病而放弃胚胎。这种做法在伦理上引发了争议。传统的生命神圣论认为,每个生命都是独特且不可侵犯的,然而挑选胚胎将人类生命视为可供挑选的对象,没有平等地尊重每一个生命独特的存在价值,从而侵犯了生命神圣性,因此对胚胎的选择在道德上是不可接受的。
PGT-P基于PRS对胚胎进行排序,选出患多基因病风险最低的胚胎,这一做法蕴含着追求更好的生命质量的价值诉求。然而,根据胚胎未来的患病风险判断胚胎是否值得存活,将人的生命质量等同于生命价值的高低,是对人的内在价值的简化及外在价值的否认。
对生命观的曲解可能进一步产生社会问题。人们可能对多基因病患者的接受度降低,把他们视作不该出生的人,对慢性病、癌症、精神障碍等多基因病患者产生歧视
[16]。然而,生命质量仅是评价生命价值的一部分,多基因病患者依然具有内在价值,并能够对社会作出贡献,发挥其外在价值,不应因多基因病而贬低他们的生命价值。
2.6 健康公平问题
健康公平主要体现在健康结果的公平性、健康服务的可及性、健康资源的分配、健康信息的获取等方面
[17]。首先,经济条件是获取PGT-P的关键因素。PGT-P的成本高昂,高收入家庭更有能力获取和利用PGT-P,而贫困或中低收入家庭则可能无法承担这些费用;其次,经济上的不平等进一步加剧医疗资源的地域差异,能够实施辅助生殖的医院更多地集中在发达地区,偏远地区的人难以获得PGT-P
[18];最后,文化程度的差异可能导致PGT-P使用不平等。受教育程度较低的群体由于缺乏必要的遗传学知识和对技术的了解,以及获取这些信息的渠道有限,无法充分认识PGT-P的价值,而难以利用PGT-P改善生育结果。因此,高收入、处于发达地区、受教育程度高的群体更有机会通过PGT-P避免子代患多基因病的风险,从而改善子代的生命质量,使子代在健康方面处于有利地位。PGT-P的应用可能造成健康不公平,进一步加大健康差距。
健康不公平又可能加剧弱势群体的脆弱性。在经济方面,健康水平较差的群体对医疗资源的需求更为旺盛,由此他们可能背负更沉重的经济压力,致使不同社会经济群体之间的差距进一步拉大,加剧经济上的不平等。在代际健康方面,如果PGT-P能够筛查几乎所有的多基因病,原本处于有利地位的人更容易受益,多基因病可能变成弱势群体的疾病
[19]。弱势群体面临长期的经济和社会压力,容易导致心理健康问题,不利于社会和谐。
3 促进植入前多基因检测负责任应用的伦理对策
3.1 修订有关植入前基因检测的规范
2003年原卫生部制定的《人类辅助生殖技术规范》规定PGT主要用于单基因相关遗传病、染色体病、性连锁遗传病及可能生育异常患儿的高风险人群等。为保障PGT-P技术的安全性,防止滥用,相关部门应组织专家及时制定(修订)相关文件规范,界定PGT-P的适应证,如应考虑疾病严重性、是否缺乏防治措施、发病风险高低、人群患病率高低以及PGT-P的有效性等因素。同时,可参考2018年发布的《胚胎植入前遗传学诊断/筛查专家共识》,将智力、身高、性格特征等非疾病性状作为禁忌证。
与此同时,为规范PGT-P技术的合理使用,也应修订相关文件规范中伦理原则的具体要求。如有利于患者原则在提出最有利于患者的治疗方案的同时也要考虑促进患者的自主决策,知情同意原则中信息告知应包含PGT-P风险和不确定的受益,保护后代原则应考虑子代的知情权,社会公益原则应严禁医疗机构的医务人员为患者进行非疾病性状的胚胎选择。
3.2 加强植入前多基因检测的伦理审查
医院伦理委员会作为PGT-P研究伦理审查的主体,应对PGT-P研究的科学性、伦理合理性进行检验和把关。鉴于PGT-P的安全、风险和受益不确定性,根据《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》,应将风险控制和知情同意作为伦理审查重点。
根据风险控制原则,伦理委员会应及时、全面地识别潜在风险,在研究开展前应全面评估PGT-P的安全风险、妊娠结局风险和患者心理素质,考虑PGT-P的必要性、风险受益比的合理性、方案选择的恰当性、可能出现的问题是否有解决办法以及解决措施在研究设计和实施过程中的适当性和有效性,以最大限度地减少研究中不必要的风险。
研究者应个性化地开展知情同意工作,特别是针对PRS信息的复杂性,应该有充分、易于理解的说明,使患者对检测的目的、过程、潜在风险和可能的结果有充分的了解,确保知情同意是充分、自愿和符合伦理标准的。
3.3 加强植入前多基因检测的遗传咨询服务
PGT-P作为一项前沿技术,其信息的复杂性给准父母带来的自主决策困境,需要更加专业的遗传咨询服务。
遗传咨询应遵循非指令性原则,即只提供客观、全面的信息,而不代替咨询者作决策。首先,遗传咨询师应具备PGT-P的遗传咨询能力,与时俱进地更新遗传知识、掌握遗传咨询技巧以及在繁杂的多基因信息中把握遗传信息披露程度;其次,咨询师应提供情感支持,不仅要支持咨询者根据自身的价值观作出的决策,还要帮助咨询者应对不同决策下的压力和情绪问题,减轻他们可能会将疾病遗传给子代的内疚或羞愧感;最后,卫生行政部门应对开展遗传咨询服务的医疗机构及人员进行监督检查,确保咨询者在理解遗传信息和不同选择带来的可能后果的基础上自主决策。
3.4 加强基因科学和基因伦理的教育宣传
PGT-P涉及对胚胎遗传风险的评估和选择,可能对生命观造成曲解。针对PGT-P可能带来的伦理挑战,有必要加强基因科学与基因伦理的教育宣传,教育宣传的对象主要包括医学专业人员和公众。
辅助生殖专科医生和遗传咨询师等专业人员的行为和看法可能影响他人的价值判断和决策,因此,应当提升他们的伦理意识。医院伦理委员会可以通过组织基因伦理知识培训,定期开展专家讲座,提高医学专业人员的伦理观念和伦理素养,有助于引导患者树立科学的生命观。
相关部门或协会可以通过基因科学和基因伦理科普工作,帮助公众正确认识遗传基础与环境因素对多基因遗传病的作用,防止因偏信基因决定论而产生错误观念,与此同时,提升公众基因伦理意识,引导公众树立科学的生命价值观。
4 结语
本文通过探讨PGT-P技术未来应用可能产生的道德冲突,揭示了PGT-P的应用不仅关乎生命科学,更涉及伦理与管理层面。因此,制定明确的技术规范和建立全面的伦理审查及监管机制对于PGT-P的健康发展至关重要。此外,也需要促进社会各界的广泛讨论,以形成对未来PGT-P技术应用的共识。PGT技术的进一步发展,将带来更加复杂的伦理问题。因此,持续的伦理教育显得尤为重要,以确保科技进步在尊重个体权利和保护社会价值的基础上,增进人类福祉。
北京市社会科学基金一般项目“人体基因检测在中国应用的伦理规制研究”(19ZXB005)