同情用药：国内外制度对比及伦理问题探讨

Expanded access： comparison of domestic and international systems and exploration of ethical issues

摘要

20世纪70年代，同情用药在美国已初现雏形，随后形成相对完整的制度体系。近年来，中国陆续出台相关管理办法与意见征求稿，同情用药逐渐向规范化与制度化推进。通过文献研究与案例分析，梳理国内外同情用药制度沿革与应用现状，比对不同国家同情用药制度与实践差异，探析中国同情用药制度及当前面临的主要伦理问题。针对责任主体界定、获益-风险评估、患者理性决策，建议监管部门尽快在法律层面明确各主体的权责划分，伦理审查谨慎权衡同情用药的需求与风险、落实有效的知情同意。各医疗机构在充分的监管政策指导下规范开展同情用药，满足患者需求，兼顾医学研究与治疗中的人文关怀。

Abstract

In the 1970s， expanded access began to take shape in the United States and subsequently evolved into a relatively complete institutional system. In recent years， China has successively issued relevant management measures and draft opinions， gradually promoting the standardization and institutionalization of expanded access. Based on literature research and case analysis， this paper sorted out the evolution and current application status of expanded access systems both domestically and internationally， compared the differences in expanded access systems and practices in different countries， and explored the expanded access system and the main ethical issues currently facing in China. Regarding the definition of responsible entities， benefit-risk assessment， and patients’ rational decision-making， it was suggested that regulatory authorities should promptly clarify the division of rights and responsibilities among various entities at the legal level， and that ethical review should carefully balance the needs and risks of expanded access and implement effective informed consent. Under the guidance of comprehensive regulatory policies， medical institutions should standardize the implementation of expanded access to meet patients’ needs while balancing humanistic care in medical research and treatment.

关键词

同情用药 / 政策监管 / 获益与风险 / 知情同意 / 伦理审查

Key words

expanded access / policy regulation / benefit and risk / informed consent / ethical review

0　引言

同情用药（compassionate use），又称之为拓展性使用研究药物（expanded access），其起源可追溯至20世纪。根据美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）的定义，同情用药指患有危及生命或者严重病症的患者在缺乏令人满意的替代治疗方案时，获取研究性医疗产品（药物、生物制品或医疗设备），以进行临床试验以外治疗的有效途径^［1］。2017年《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（下文简称2017年《意见》）及2019年《中华人民共和国药品管理法》均将同情用药定义为拓展性临床试验，对象同样限定为患有严重、危及生命且尚无有效治疗手段疾病的患者，要求所用药品/器械正在开展临床试验。当经初步观察可能获益，符合伦理要求且知情同意后，可将这些药品/器械用于符合条件的患者，其安全性数据可用于注册申请。

早在20世纪70年代，美国已经开始向病毒感染性疾病和肿瘤疾病的重症患者提供试验性新药（investigational new drug，IND）治疗。近年来，同情用药出现在公共卫生领域、罕见病领域与肿瘤领域。2021年6月，中国首例罕见病（阵发性睡眠性血红蛋白尿症）同情用药在北京协和医院顺利实施^［2］，近三年来，北京大学肿瘤医院也接收到少量抗肿瘤药物同情用药申请。

它呈现以下特点：一是，同情用药的首要目的是为解决患者的用药可及性问题，并非获取可普遍化的科学知识；二是，同情用药的使用对象通常为缺乏有效疗法又无法加入临床试验的重疾患者，同情用药可能是其得到有效治疗的唯一希望。事实上，出于安全性和有效性的考虑，新药的研发周期较长，部分患者用药需求尤其是肿瘤特效药尚无法被满足。近年来，中国相继出台了多部相关制度与管理办法，探索同情用药实践，但相关细则仍未落地。如何借鉴他国实践经验，探索中国同情用药之路，使更多患者获益，仍是值得探讨的问题。

1　美国同情用药与中国同情用药的制度探析

1.1　美国同情用药制度

美国是世界上最早设立同情用药的国家，根据申请的患者规模，其同情用药的方案有三类（见表1），一般由执业医师或药物研发企业向FDA提出正式申请。由患者咨询执业医师，向医师提出使用申请；医师查询IND信息与途径，向企业申请同情用药，并且按照法规选择同情用药类型，向FDA和机构审查委员会（IRB）提交书面申请；企业提供授权书与IND至医师，开展同情用药后，还需提供必要的IND产品信息。发起者/研究者职责同临床试验，须有完整的药物分发记录及病例档案（保留两年），发起者负责向FDA提交IND安全报告和年度报告。企业或可支付同情用药试验药物的费用，如果决定收费，费用必须合理，不对保险作出要求^［1］。

1.2　中国同情用药制度

2017年《意见》及《药品管理法》不仅对同情用药进行了定义，还规定了其使用情形：①药品为正在开展临床试验的试验药物；②患者患有严重、危及生命且尚无有效治疗手段的疾病；③患者可能从同情用药中获益，且知情同意。除了现行有效的法规政策，2017年《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法（征求意见稿）》（下文简称2017年《征求意见稿》）是中国截至2025年6月唯一对同情用药实施细则进行规范的文件。2022年《中华人民共和国药品管理法实施条例（修订草案征求意见稿）》（以下简称2022年《实施条例》〈征求意见稿〉）则在2017年《意见》及《药品管理法》基础上提出由医师向患者提出同情用药建议，并应经伦理委员会审查同意（见表2）。

无论是中国还是美国，都将同情用药视作患者获取试验药物用于治疗的一种可能，中国相较美国更加强调同情用药“允许在开展临床试验的机构内使用尚未得到批准上市的药物给急需的患者”，也就是说，中国不支持跨机构的同情用药，比如正在A机构开展临床研究的药物用于B机构中有需求的患者。

2　中国同情用药存在的伦理问题

因缺少现行有效可以指导实践的法规细则，事实上中国许多医院对于同情用药申请态度并不明朗。一方面对规范性问题存在顾虑，这可能导致监管隐患甚至法律风险；另一方面同情用药与一般临床研究申请及实施流程有所区别，临床研究模式参考价值有限。比如一项临床试验一般经过国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）、立项部门科学性及方法学审查后再进入伦理审查，在某些情形中，因同情用药不属于一般临床试验范畴，CDE难以回复相关咨询，且同情用药是非独立的临床试验项目，立项部门也无法依据程序受理。这使得同情用药申请直接跳过其他监管部门递交至伦理委员会，伦理委员会如何规范流程，把控获益与风险，有效知情同意，是否需要或者如何进行跟踪审查等，这些都仍待探讨。

2.1　责任界定：同情用药的权责划分

从伦理学层面，责任同职责、义务具有相同的含义，指人们意识到的、自愿承担的对社会、集体和他人的道德责任，包含应尽的积极义务和对行为的责任承担两方面^［3］。在同情用药实践中，厘清责任主体可以帮助相关方权责划分，各司其职，打通堵点，推进同情用药合法合规、有序开展。国外同情用药的制度对比详见表3。

2.1.1　谁来提出

美国、欧盟一般由执业医师或者药企提出同情用药申请，澳大利亚与日本一般为医师提出申请（见表3）。中国现行的成文条例并未明确规定同情用药的申请主体，2017年《征求意见稿》附件申请表设置企业信息栏，企业作为发起主体填写申请，这可能因为患者对新药信息的获悉不一定及时、准确、全面，且如果发生风险，企业的应对能力大于患者个体，但企业又兼具营利性质的特殊性。医生既作为熟悉药物临床试验的研究者，又是擅长临床诊疗、熟悉患者情况的治疗者，似乎适合发起同情用药申请。但医生有权利或者有义务替患者发起使用申请吗？2025版《赫尔辛基宣言》更加强调“自由和充分的知情同意”^［7］，受试者参加医学研究必须是自愿且自主的，申请同情用药同样应完全基于自身需求与意愿。2022年《实施条例》（征求意见稿）提出应由医师基于医学分析，向患者提出同情使用试验药物的建议，强调患者与医生共同决策，更加符合伦理导向与赫尔辛基宣言的要求。

2.1.2　谁来审批

美国、欧盟、澳大利亚以及日本均规定同情用药应经当地药品监管机构的审查。美国同情用药除FDA审批外，还明确规定需要IRB进行审查，同情用药计划与知情同意书是审查重点。但在大多欧盟国家，如法国、德国、英国等，并未明确规定IRB的角色。中国《药品管理法》第二十三条规定同情用药“应经审查后开展”，但是谁来审查，怎么审查却未明确。2022年《实施条例》（征求意见稿）明确提出“经伦理委员会审查同意后”实施，但为征求意见稿，并未生效。

同情用药的审批主体与其性质界定紧密相关，对此一般归为两类观点，一是根据其试验性质将其视作“拓展性临床试验”，如此根据《药品管理法》第十九条应“经国务院药品监督管理部门批准后方可开展”；二是根据其治疗目的将其划分为“超说明书治疗”，那么依据《中华人民共和国医师法》第二十九条，“医师取得患者明确知情同意后可以采用治疗”。相较于已上市药品的超说明书使用，同情用药的药品仍处于研发阶段，有效性和安全性有待进一步确证，这可能也是中国2017年《意见》将其定义为“拓展性临床试验”的原因。因此，同情用药至少应经过药监部门审批，应着重审查同情用药的必要性与可行性。除了监管部门与IRB，同情用药因涉及药物获取、患者协调、风险评估等方面，可能囊括更多主体。在中国2021年首例罕见病同情用药案例中，患者自发向国家药监局、中国罕见病联盟、北京协和医院求助，在北京协和医院院领导支持和推动下，医务处组织召开多学科临床及管理、多学科协作诊疗，最终经伦理审查后实施，总耗时两月余^［2］。可见，组织机构的统筹协调能够有效推动同情用药实施。

2.1.3　谁来付费/赔偿

在同情用药费用方面，各国基本不收费或仅收取少量成本费用。一种是成本核算形式，仅收取药品实际生产成本费用，由第三方机构进行核算，如美国、日本。以美国为例，美国规定企业如果决定收费，费用应仅限于生产、研究、开发和管理等成本费用，由独立会计师核算后交FDA审批，有效期为一年，到期可申请延长。一种是自由定价形式，如澳大利亚，但这种一般费用较低，或直接不收费。还有一种则是禁止收费，如中国2017年《征求意见稿》曾提出“原则上不允许对临床试验用药物收费。”

有关赔偿与补偿方面，临床试验的赔偿与补偿主体一般为研究发起方，如企业或临床试验机构，通过购买保险或其他约定形式实现。而在同情用药中，企业或临床试验机构并非主要受益者，如果一味强制赔偿，可能会打击他们的积极性，反而减少患者的救助机会。患者应承担药物疗效相应的风险，若由于药品质量或使用不当造成伤害，企业或临床试验机构应当担责，且责任界定应在同情用药前明确协商并落实协议。另外，同情用药仅提供试验药品，受试者并不因参与研究产生支出或受到伤害，不涉及补偿。多数国家未对同情用药的保险或相关赔偿/补偿方案进行要求，中国目前亦是如此。

2.2　获益-风险：同情用药的有效性

2.2.1　患者层面

同情用药的推行之初是为了解决患者药物可及性这一难题。事实证明，当患者因不符合纳入标准、地域或时间限制而无法纳入临床试验，或者注册临床试验已经结束而药物仍在等待上市时，同情用药无疑提供了一条他们获得研究性新药的有效途径，使其能够得到及时、有效的治疗。

然而，同情用药所使用的试验用药物本质仍是有待临床试验验证的候选产品，其安全性和有效性并无确证。根据中国2010—2020年的新药研发数据，在首次获批IND申请的创新药物中，705种（50%）药物完成了I期临床试验， 286种（20%）药物完成了II期临床试验，仅有108种（8%）进入了III期临床试验^［8］。可见，最终通过安全性及有效性验证的药物不足10%，仅有不到一成的药物有较为明确的获益可能。另外，试验药物还可能引发疾病预期之外的不良副反应。如免疫检查点抑制剂虽已被批准用于治疗多种恶性肿瘤，但是这种疗法可能引发心脏毒性、神经系统及血液系统相关的罕见不良反应^［9］。而在早期临床试验中，这些风险还不为人所知，若患者通过同情用药使用了这类药物，可能引发非预期的不良反应，甚至因没有及时或得到妥善治疗而遭受痛苦或者死亡。

2.2.2　社会层面

同情用药产生的数据对于药品临床研发而言具有积极意义。一是补充完善现有的临床试验数据。它提供了真实世界研究情形下的数据采集机会，且入排之外的受试者数据填补了多样性空白，特别对于罕见疾病而言。二是受试者通常症状更严重、病情更复杂，可能发生相对罕见的不良反应。这些安全性信息可以帮助企业及时修正或优化研究目标，这可能加速上市进程，而且降低研发成本。

但若一些显著且非预期的不良反应处置不当，安全性问题可能导致该项新药研究的彻底中断，甚至给医疗机构和企业带来经济和声誉影响。如2014年某位受试者通过美国某药企接受同情用药后死亡，FDA直接暂停该公司该药物的临床试验招募。此外，因涉及患者、医生、药品制造商、临床试验机构等多类角色，同情用药可能在实施过程中因主体优先性考量产生更加复杂的利益关联甚至利益冲突，医师与临床试验机构在其中还承担着潜在的药效和医患纠纷风险。

2.3　知情同意：患者决策的特殊性

从医学伦理的角度，有一种观点是同情用药会给患者带来“虚假的希望”^［10］。论点主要包括：①有限的受益概率；②副作用超过利益；③机会成本；④理智决策的不可能性；⑤获取机会的困难性。中国同情用药同样面临类似问题。一方面，患者在同情用药中容易过于乐观，选择性“忽视”风险或者太过确信获益的可能性，很难理性决策。前景理论（prospect theory）可以用来解释这种现象，它是行为经济学理论之一，提出个人的行为并非完全遵循理性人假设，有一类观点是人在面对“失”时变得风险追求^［11］。当患者无药可医时，容易放大希望和收益，比起等待疾病恶化，倾向“冒险”，尝试从同情用药中获益。这无可厚非，然而他们容易忽视药物的不良反应可能加速疾病进展，或者引发其他病症。因此，当不良事件发生时，他们可能遭受超出预期的痛苦，在生理折磨下冲动地认为自己遭到“欺骗”，亦或可能引起法律层面的纠纷。

即使患者主观上努力理性决策，但是由于客观上药物有效性与安全性的不确定性，以及患者所处情境的特殊性，患者的理性仍大概率是一种有限理性。研究^［12］表明，当患者病情严重时，由于身体状况及其对心理、社会和精神的影响，他/她的推论和理解能力可能下降，决策可能更容易受损。当涉及未经批准的治疗方法时，因为相关事实证据较少，作出明智的决定可能会更加困难，例如之前讨论的安全性、有效性和副作用。

2.4　公平公正：同情用药的可及性

患者试图进入同情用药程序是因为其他治疗路径已经不可及，然而同情用药的可及性同样不确定。获取同情用药信息的途径一般有两种，其一，为患者通过公开信息平台检索。美国《21世纪治愈法案》要求药企在网站公开发布同情用药计划，英国在政府官网上定期发布并更新同情用药信息及其申请结果。中国2017年《征求意见稿》试图通过“在药物临床试验登记与信息公示平台登记”来公开同情用药信息，公众得以查询适用的同情用药项目，然而此条规定并未生效，目前此登记/查询通道并未走通。可见，患者获取同情用药信息的能力在某种程度上取决于经济和社会因素，包括互联网使用能力，而这种能力往往是不平等的。其二，为医师建议同情用药并告知信息。原则上同情用药应优先分配给从医学角度来看需求程度更高且可能获益的患者，这种评估应仅囊括医学标准。但是未经批准的药物医疗适应证可能是模糊的，在一定程度上需要医师个人的知识储备与临床经验辅助判断与选择。且如果药物无法完全免费提供，那么经济因素将不可避免地纳入考虑范畴。因此，患者的选择很难完全取决于医学标准，同情用药的公平性与可及性受限。

3　中国同情用药的讨论与建议

3.1　监管部门：从法律层面明确责任主体

对于同情用药的申请方，医患共同参与模式显然兼顾医学专业性及患者自主性。但在操作层面，考虑到患者个人的隐私保护、申请材料的专业性与复杂性以及机构内各部门的配合，或许医师可以作为代理申请人，企业协助填写申请与相关材料，帮助患者尽可能安全、高效地进入到同情用药程序中。同时警惕同情用药工具化，如为了探索新疗法或因利益关联而推行同情用药。对于同情用药的审批方，将试验性药物用于治疗危重患者，风险通常高于一般临床研究，监管部门及IRB双重把控或可最大程度地规避风险。若有必要，可将组织机构或更多临研相关部门引入同情用药的讨论与实施中。

虽然中国近年来不断探索同情用药的实施机制，但总的而言中国同情用药责任主体界定仍待进一步明晰。尚需国家药监局等相关部门尽快出台正式文件，明确并平衡各相关方权利与义务，建立监督机制，推动同情用药细则落地，保护患者合法权益。

3.2　伦理审查：持续的风险识别与控制

中国2017年《征求意见稿》已经相当注重同情用药的安全性与有效性问题，并已落实到实践层面。如提出应在“开展临床试验的机构内使用”，极大地限制了获得同情用药的对象，但这也意味着所用药物经过严格的临床试验程序，具有一定安全性，且从某种角度防止药物滥用。它还要求同情用药申请中应包含试验用药物的背景、拟定给药方案及有效性和安全性总结，同时强调 “经医学观察可能获益”。伦理审查可以参考以上要点，要求企业提交上述资料，结合药物所属研究的期别、安全性事件发生率进行审批，尽可能规避风险。

同情用药的风险和受益往往还处于动态变化之中。随着有效性与安全性的不断确证，试验药物可能成为常规医疗的一部分，也可能被证实不再适用于某适应证。因此，同情用药并不是一次性决策，更是一个过程，应加入跟踪审查以实时监控与降低风险。伦理委员会可要求研究者上报必要的安全性事件，用药结束后提交总结报告，若长时间使用需提交定期安全报告。

3.3　理性决策：落实有效的知情同意

申请同情用药的患者往往已尝试所有的治疗途径，容易将同情用药视作救命稻草，作出理性的决定会更加困难。因此，其知情同意更应注重：①慎重考虑使用试验药物的必要性与合规性，并明确告知患者同情用药区分于临床研究与治疗的特性；②详细告知药物的潜在风险，明确告知获益的不确定性，纠正不恰当的信念；③强调较高的不良事件发生率，告知患者其他替代方案，且其有权随时终止使用药物；④患者应当了解同情用药需要多方推进与密切配合，其实施过程存在不确定性，理智看待同情用药的可及性；⑤如果无法免费提供药物，无购买保险或其他赔偿计划，应明确告知。

综上，当患者充分知情，他们的选择可能会发生改变，不再浪费宝贵的时间与精力；也可能继续选择用药，此时患者有效知情，理性决策，其合法权益得到保障，可能引发的潜在纠纷的概率也大大降低。

4　结语

为响应及规范患者拓展用药需求，中国同情用药相关管理框架正在逐步建立。作为试验性药品的拓展使用，同情用药在增加用药可及性的同时不可避免带来相应风险，目前中国同情用药的监管尚缺乏具有法律效力的指导细则，各机构实施流程不一，责任主体界定、获益-风险评估、有效知情同意仍是实践中面临的主要问题。鉴于此，建议监管部门尽快在法律层面明确管理及实施主体的权责划分，伦理审查合理评估获益与风险，落实有效的知情同意，各医疗机构在充分监管政策的指导下规范开展同情用药，真正满足患者用药需求，贯彻“以患者为中心”的医疗理念与药物研发理念，呼应以人民健康为中心的发展思想，体现医学研究与治疗中的人文关怀。

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