研究者发起的临床研究科学性审查和伦理审查高效对接研究

Research on the efficient interface between scientific review and ethical review of investigator-initiated trials

摘要

《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法》规定，开展干预性研究和接受超出常规诊疗或疾病防控需要的额外检查、检验、诊断等措施，可能造成的风险超出最小风险的观察性研究，应当通过科学性审查和伦理审查。当前两种审查往往对接不畅和效率不高。分析了研究者发起的临床研究科学性审查和伦理审查的联系和区别，并从管理体系不成熟、科学性审查意识不足、未理解部分内容重复审查的目的不同、审查标准不明确、委员专业知识局限和缺乏沟通四个方面阐述了科学性审查和伦理审查对接过程中存在的问题，从完善管理体系及监管措施、协调审查时间、统一文件提交清单、建立临床研究管理信息化系统、加强培训研究者、培训委员交叉知识、完善沟通机制、联合制定科学性问题的审查要素八个方面提出建议。旨在促进研究者发起的临床研究科学性审查和伦理审查的高效对接，提升研究者发起的临床研究管理的质量和效率。

Abstract

The Measures for the Administration of Healthcare Organizations Conducting Investigator-Initiated Trials stipulates that conducting interventional research and observational research that accept additional examinations， tests， diagnostics， and other measures beyond the needs of routine diagnosis and treatment or disease prevention and control， which may pose risks exceeding the minimal risk， must undergo both scientific and ethical reviews. Currently， these two reviews tend to be poorly interfaced and inefficient. This paper analyzed the connections and differences between scientific review and ethical review of investigator-initiated trials （IITs）. It also elaborated the existing issues in the process of interfacing scientific review and ethical review from five aspects， encompassing an immature management system， insufficient awareness of scientific review， failure to understand the different purposes of duplicative review on certain contents， unclear review criteria， and limited professional knowledge and a lack of communication among committee members. Recommendations were proposed from eight dimensions， namely， improving the management system and regulatory measures， coordinating the review time， unifying the document submission checklist， establishing an information system for clinical research management， enhancing training for investigators， providing cross-disciplinary training for committee members， improving the communication mechanisms， and jointly developing the review elements for scientific issues. The aim was to facilitate the efficient interface between scientific review and ethical review for IITs， thereby enhancing the quality and efficiency of IIT management.

关键词

科学性审查 / 伦理审查 / 研究者发起的临床研究

Key words

scientific review / ethical review / investigator-initiated trial

研究者发起的临床研究（investigator-initiated trials，IIT）是指医疗卫生机构开展的，以人（个体或群体）为研究对象，不以药品、医疗器械（含体外诊断试剂）等产品注册为目的，研究疾病的病因、诊断、治疗、康复、预后、预防、控制及健康维护等的活动。2024年国家卫生健康委员会、国家中医药管理局、国家疾病预防控制局联合发布《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法》（以下简称《办法》），提出开展干预性研究和接受超出常规诊疗或疾病防控需要的额外检查、检验、诊断等措施，可能造成的风险超出最小风险的观察性研究，应当通过科学性审查和伦理审查。科学性审查与伦理审查的高效对接能够促进研究者发起的临床研究高质量开展并加快研究的进程。在实践中，两种审查往往存在对接不畅、效率不高等问题，影响研究的顺利开展。

1　《办法》中有关研究者发起的临床研究科学性审查和伦理审查的联系和区别

《办法》规定研究者发起的干预性研究和超出最小风险的按照干预性研究管理的观察性研究应当符合医学的基本理论和伦理规范、具有扎实的前期研究基础、制定科学规范的研究方案和风险预案、通过科学性审查和伦理审查。在研究者发起的临床研究中，科学性审查和伦理审查是紧密联系又有所区别的两个重要环节。

1.1　科学性审查和伦理审查的联系

科学性审查确保研究的科学理论、研究设计、方法学等方面的合理性和研究成果的可靠性、有效性，只有科学合理的研究才能有望达成预期目标。而伦理审查重点除了关注研究参与者的权益保护，防止研究参与者遭受不合理的研究风险，保障研究过程中的公平、公正、安全和可持续性之外，也需要对研究的科学价值和社会价值进行评估，不科学即为不伦理。科学性审查和伦理审查的目的是保障临床研究的质量和研究参与者的权益，最终推动人类社会的健康发展。例如，在基因编辑技术的研究中，科学性审查保证了技术操作的准确性和有效性，而伦理审查则确保了基因编辑技术不会被滥用，进而保障人类的遗传安全和社会稳定。科学性审查是伦理审查的前提条件之一，如果一个研究在科学上不可行，例如研究方法存在严重缺陷，无法得出可靠结果，从伦理角度而言，让研究参与者参加这样的研究就是不道德的，因为这可能浪费研究参与者的时间和精力，甚至可能对研究参与者造成严重的风险。而伦理审查能够为研究的科学性保驾护航。例如，通过审查方案偏离，不仅保护了研究参与者的安全，也维护了研究数据的质量，有助于提高研究的科学性。

1.2　科学性审查和伦理审查的审查范围和重点不同

《办法》提出医疗卫生机构应当制定临床研究科学性审查管理制度、细则和工作程序，对干预性研究和超出最小风险的按照干预性研究管理的观察性研究进行科学性审查和伦理审查，除另有规定外的观察性研究应当通过伦理审查，并规定了科学性审查的审查重点。据Lancet杂志发表的一项研究^［1］显示，每年约85%的研究资金因科学性设计不合理等原因被浪费。此外，针对100余项中医药临床研究方案设计的科学性审查状况的研究^［2］显示，大多数研究存在研究设计类型单一、结局指标选择欠妥、合并用药描述欠清晰等问题。《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》第十九条对研究的伦理审查重点进行了规定。一项针对深圳某三甲医院研究者发起的临床研究伦理审查状况的调查结果显示，存在的主要问题包括立项前伦理审查不充分、初始审查时在科学性问题投入过多时间和精力、跟踪审查开展不力、风险防控机制不健全、对伦理委员会的监管和支持不足、研究者伦理意识淡薄以及伦理委员审查能力不足等^［3］。虽然科学性审查和伦理审查的内容存在部分重叠，科学性审查侧重于研究方法的科学性，而伦理审查侧重于研究参与者安全和权益的保护（见表1）。例如，脑机接口是在大脑与外部设备之间创建信息通道，实现两者之间直接信息交互的新型交叉技术。随着对神经退行性疾病治疗方法的探索，脑机接口被认为是未来监测或治疗神经退行性疾病的主要方法。从科学性审查的角度来看，脑机接口设备通过对研究参与者运动意图解码，实现研究参与者对外部设备的控制，有望改善神经退行性疾病等患者的生活质量^［4］；从伦理审查的角度来看，脑机接口发展过程中存在身心、社会及未来三方面的伦理风险，如何处理存在的尊重、隐私、责任等突出的伦理问题，是脑机接口临床研究亟须解决的伦理审查难点^［5］。

1.3　科学性审查和伦理审查的审查专家不同

《办法》第十七条规定临床研究管理部门在临床研究管理委员会指导下，负责临床研究的立项审查、过程管理、质量管理、合同管理、结项管理和档案管理等工作，并协调科学性审查和伦理审查。临床研究管理委员会由医疗卫生机构相关负责人、相关职能部门负责人和临床研究专家代表组成，负责医疗卫生机构临床研究的协调、服务、管理和监督。在实际工作中，通常由科学性审查委员会或学术委员会进行科学性审查。《办法》第二十二条规定干预性研究的科学性审查一般应当有医疗卫生机构以外的专家参加，且科学性审查的委员应当覆盖临床研究所属专业领域和研究方法学领域。伦理委员会的委员构成更加多元化，其委员类别应当包含本机构的医药专业委员、法学专业的委员以及非本机构的社区代表，并有不同性别的委员。此外，伦理委员会委员人数不得少于7人，少数民族地区还应当考虑聘请少数民族委员，经常审查涉及脆弱研究参与者研究的伦理委员会，应当有熟悉此类人群特点或有与此类人群相关工作经验的委员，经常审查中医临床研究的伦理委员会，应当有中医药专业背景的委员^［6］。

1.4　不同研究阶段的科学性审查和伦理审查的必要性不同

《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》规定研究者在申请初始伦理审查时应当向伦理委员会提交科学性论证意见。因此，在研究的立项阶段，先进行科学性审查。因为在确定一项研究是否值得开展时，首先要明确其科学上的合理性。只有确定研究方案科学上可行，才能进入伦理审查。科学性审查和伦理审查均应当贯穿研究的全周期，《办法》第三十三条规定，在研究过程中，对涉及研究目的、研究方法、主要研究终点、统计方法以及研究对象等实质修改的，需要重新进行科学性审查和伦理审查，两者在研究不同阶段共同保障临床研究的合规进行。所有临床研究需实施跟踪审查，确保研究的风险获益比仍合理，研究参与者的安全和权益已得到保障。

1.5　科学性审查和伦理审查的审查文件不同

科学性审查的核心文件应当包括：科学性审查申请表、研究方案（含前期研究基础、风险控制计划）、病例报告表、研究团队资质证明及履历、利益冲突声明等。而伦理审查除审查上述文件之外，还应当重点审查知情同意书、招募广告及其发布形式、研究参与者权益保障文件（例如临床研究保险、补偿、赔偿方案等）以及科学性论证意见等。

2　研究者发起的临床研究科学性审查和伦理审查对接过程中存在的问题

2.1　管理体系不成熟

目前，研究者发起的临床研究的管理缺乏足够的重视，且无完备的管理体系框架及实践^［7］。各医疗卫生机构对研究者发起的临床研究管理模式仍存在诸多困惑，对于如何促进研究者发起的临床研究科学性审查和伦理审查的高效对接，国家相关部门尚未出台相应的法规或工作指南。研究者发起的临床研究立项管理部门无统一的划分标准，多由医疗卫生机构自行决定，导致研究者发起的临床研究的管理不集中^［8］。研究者发起的临床研究的科学性审查和伦理审查常常由医疗卫生机构不同的部门来负责，不同部门对研究的形式审查标准不一致，审查时同意研究的标准也不同，部门之间缺乏有效的沟通交流，未制定相关制度来促进这两种审查的高效对接，导致研究者发起的临床研究在部分医疗卫生机构立项缓慢。一项针对深圳地区医疗卫生机构临床研究管理体系的调查^［9］显示，研究者发起的临床研究面临管理制度和质量控制缺乏，相关管理部门职责划分不清，缺乏临床研究管理人员、机构投入不足、缺乏临床研究辅助人员（例如临床研究协调员）以及为研究者提供的支撑和服务不足等问题。

2.2　科学性审查意识不足，未理解部分内容重复审查的目的不同

大部分研究者对科学性审查和伦理审查的先后顺序、具体的对接环节没有清晰地了解。国家卫生健康委对于科学性审查的规定晚于伦理审查，临床研究管理部门对于科学性审查较易忽略，甚至一些干预性研究和可能造成的风险超出最小风险的观察性研究未经科学性审查，直接进行伦理审查，导致研究无法在国家医学研究登记备案信息系统备案。

在进行科学性审查和伦理审查的过程中，存在对部分内容的重复审查。例如，科学性审查中对研究方案的可行性评估与伦理审查中对研究方案是否保障研究参与者权益和安全的评估均需对研究方案进行详细审查，有时可能会要求研究者重复提供相同的基础数据或解释相同的研究设计。这导致研究者需要花费更多的时间来准备重复的文件，并且可能会因为不同审查委员会对相同内容的细微差异要求而感到困惑。研究方案设计不合理、不规范甚至不可行的情况是伦理初始审查中经常发现的问题，主要原因是研究方案设计缺乏掌握临床研究方法学专家的指导和支持，可见，科学性审查很有必要。科学性审查也可能形同虚设，伦理委员会需花费大量时间和精力审查科学性问题，分散了审查研究参与者权益和安全性方面的精力。

2.3　审查标准不明确

无论是科学性审查还是伦理审查，部分审查标准可能不够明确。例如，对于创新性研究，科学性审查中关于研究创新性的评估并没有一个可量化的标准。在伦理审查中，对于一些涉及脆弱群体（例如儿童、认知障碍患者等）的研究，如何平衡研究需求和特殊保护的界限也比较模糊。审查标准不明确会导致审查结果的主观性较强，不同委员会可能会得出不同的结论，不利于研究的规范化管理。

2.4　委员专业知识局限和缺乏沟通

科学性审查委员可能对伦理问题缺乏深入理解，而伦理委员可能对研究的科学性问题的细节把握不足。例如，在涉及基因编辑等前沿技术的研究中，科学性审查委员在关注技术可行性和创新性的同时，可能没有充分考虑相关伦理争议，例如基因编辑对人类基因库的潜在影响等伦理问题。同样，伦理委员可能由于缺乏足够的最新医学专业知识，难以准确判断某些研究方案中的技术风险对研究参与者权益的未来影响，这会影响审查结果的准确性（即审查质量），可能导致一些潜在的问题被忽视。

3　研究者发起的临床研究科学性审查和伦理审查对接的建议

3.1　完善管理体系及监管措施

完善研究者发起的临床研究管理体系需整合相关资源，包括科研管理部门、临床研究管理委员会、临床研究管理部门、科学性审查委员会、伦理委员会和生物样本库等。医疗卫生机构应当设立临床研究管理部门，并配备专职工作人员及必要的保障条件。此外，建议国家相关部门制定相应的法规和工作指南，促进科学性审查和伦理审查的高效对接并加强监管。临床研究管理部门在临床研究管理委员会的指导下，应当制定研究者发起的临床研究全过程管理办法，包括立项管理、过程管理、经费管理、结题管理和档案管理等，并从制度层面促进科学性审查和伦理审查的高效对接。此外，建议医疗卫生机构制定针对研究者发起的临床研究的管理体系和临床研究管理部门的监管和评估制度^［10］，促进临床研究管理部门及时发现问题并加以改进。

3.2　协调审查时间

设定两种审查的时间限制和同步机制。科学性审查和伦理审查都应当规定最长审查时限，例如临床研究管理部门可以协调科学性审查和伦理审查在正式受理后的30个工作日内出具审查决定文件。同时，依据科学性审查出具会议审查决定的时长和伦理审查受理和送审时长，确定科学性审查会议和伦理审查会议的时间间隔，确保每月通过科学性审查会议审查的研究可以顺利进入该月的伦理会议审查，确保研究者有足够的时间准备科学性会议审查通过的研究的知情同意书等材料。如果伦理会议审查频率增加，科学性会议审查也应当对应地增加次数，以提高整体审查效率。

3.3　统一文件提交清单

建议规定和统一标准化的文件提交清单，涵盖科学性审查和伦理审查所需的全部信息。主要研究者只需按照这个清单一次性提交所有可递交文件，避免重复提交。这个清单至少应包括科学性审查申请表、研究方案（含前期研究基础、风险控制计划）、病例报告表、研究团队资质证明及履历、利益冲突声明等。

3.4　建立临床研究管理信息化系统

机构条件许可的，必要时上线临床研究管理信息化系统。在这个系统上，科学性审查委员和伦理委员可以随时交流审查意见。当科学性审查发现研究存在安全风险等问题时，可以立即将相关信息反馈给伦理委员，伦理委员也能及时将关于研究参与者权益保护等方面的疑问或建议反馈给科学性审查委员。例如，如果科学性审查发现一种新的治疗手段可能存在未知的长期副作用，可通过系统及时告知伦理审查委员，伦理审查委员据此评估是否需要修改知情同意书或重新评估风险获益比。

3.5　加强培训研究者

临床研究管理部门应当为研究者提供系列培训，包括临床研究的立项管理流程，含科学性审查程序，科学性审查和伦理审查对接事项；可针对科学性审查和伦理审查的审查要点进行研究方案和知情同意书撰写培训，培训形式可采取线上和线下相结合的方式，并可录制培训视频，为未参加现场培训的研究者提供回看机会，培训结束后应当考核，确保培训效果。

3.6　培训委员交叉知识

医疗卫生机构应当为科学性审查委员提供伦理审查知识培训，为伦理委员提供研究方法学培训。科学性审查委员应学习伦理审查的基本原则（尊重、有利、不伤害、公正）、国内外伦理指南或规定（例如《赫尔辛基宣言》《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》）以及如何在科学性审查中考虑伦理因素。伦理委员要学习临床研究设计的基本类型（例如观察性研究、干预性研究）、统计分析方法的基本原理、如何评估创新性研究的风险等科学知识。例如，可以定期举办培训班，邀请资深的医学伦理专家为科学性审查委员授课，同时请临床研究方法学、统计学专家为伦理委员讲解研究方法学知识。

3.7　完善沟通机制

临床研究管理部门可为科学性审查委员和伦理委员以及双方秘书建立定期交流机制。例如，定期召开会议，在会议上讨论近期审查的研究者发起的临床研究中存在的共性问题、审查标准的更新情况以及如何更好地协作等，可以对一些特殊的临床研究进行案例分析，分享审查经验。当一个研究者发起的临床研究涉及复杂的科学性问题和伦理问题，必要时科学性审查委员和伦理委员可组成沟通小组，从研究立项时就密切合作。

3.8　联合制定科学性问题的审查要素

为使科学性审查主审委员工作表的审查要素与伦理审查的研究方案审查工作表中科学性问题等相关审查要素保持一致，委员会办公室之间可协商并联合制定统一的审查要素，确保委员给出一致的科学性审查意见。

4　结语

研究者发起的临床研究的科学性审查和伦理审查的高效对接是加快研究立项的关键。通过完善管理体系及监管措施、协调审查时间、统一文件提交清单、建立临床研究管理信息化系统等措施，有助于提升研究的质量和效率、保障研究参与者权益，推动研究者发起的临床研究产出高质量结果，从而造福更多患者。

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基金资助

2024年叙永县人民医院西南医科大学科技战略合作项目“基于医疗联合体的泸州市区域伦理委员会建设的探索”(2024XYXNYD16)

2022年陆军军医大学人文社会科学基金重点项目“我市涉及人的健康相关研究伦理治理的现状与对策研究”(2022XRW02)