0 引言
近年来，随着新药研发需求的日益递增，以及临床试验设计类型与方法的不断创新，中国出台了一系列支持性政策，规范并鼓励以临床价值为导向的药品研发上市。例如，2018年7月国家药品监督管理局优化临床试验启动前的流程，将审批制调整为60日默示许可制，同时鼓励临床试验机构将项目立项与伦理审查前置或与临床试验申请（investigational new drug，IND）并行。2021年1月国家药品监督管理局药品审评中心（Center for Drug Evaluation，CDE）发布了《药物临床试验适应性设计指导原则（试行）》，允许在期中分析时基于试验期间累积的数据对研究设计做适应性调整，以修正初始设计的偏差，进而增加研发的成功率。抗肿瘤药作为创新药研发中的热点，有时会在首次人体试验之后（或当中）融合扩展队列的研究设计，对于药物代谢动力学、联合用药方案等进行早期探索，适当加快药物研发进程。因此2021年12月CDE发布了《抗肿瘤药首次人体试验扩展队列研究技术指导原则（试行）》予以指导和规范。
医药创新的新形势下，临床试验启动后方案的修订次数逐渐增多，且变更内容趋于复杂。试验过程中对方案的任何修改均需提交伦理委员会审查批准后方可实施（即修正案伦理审查），因而伦理审查频率和难度也随之提升。在这一背景下，如何充分发挥伦理委员会的作用，确保药物临床试验方案的风险可控、保障临床试验受试者的安全尤为重要。本文通过分析近年来方案修订的发展趋势，梳理中国相关法规和指导原则结合实际工作中修正案伦理审查的难点，最终提出针对性的对策与建议。
1 方案修订的趋势与挑战
临床研究方案是保障临床试验质量的基石，尽管方案修订对于临床试验的时间、预算成本、研发效率等都存在着一定程度的影响，但是有研究
［1］表明，自2015年以来临床研究实施期间对方案至少修订过一次的项目数量从57%上升到76%，每项研究修订次数从2.1增加至3.3次，并且超过75%的方案需要进行实质性变更。相比其他疾病，肿瘤相关临床试验因其复杂的试验设计、更长的研究周期导致方案修订频率更高。据相关研究统计，超过90%的研究至少需要进行1次方案修订，每项临床研究平均修订了4次
［2］。
过去临床试验的方案相对固定，其修订内容大多为招募策略调整、优化不良事件监测等，近些年，尽管可避免的方案修订比例有所下降，但总体的方案修订次数仍在不断增加
［3］，主要原因是优化试验设计、调整研发策略。药物临床试验不仅是新药上市的必经阶段，也是其淘汰的过程，快速变化的医药环境给申办方带来了前所未有的压力，要求他们及早掌握新药的临床研发价值，缩短试验周期并降低研发成本。因此，新颖的临床研究设计受到越来越多的申办方的青睐，例如成组序贯设计、Ⅱ-Ⅲ期无缝衔接设计、适应性富集设计等
［4］，它们允许在试验进展的过程中，利用前期收集的数据、期中分析结果对后续阶段做出前瞻性修改。
在医药创新加快的形势下，方案修订频率的增加以及内容的复杂化逐渐成为必然趋势。虽然方案修订给临床试验带来了更多成功的希望，但也增加了相关监管部门以及伦理审查的难度。对于修正案伦理审查而言，可能出现样本量重新计算后，研究参与者被重新分配至不同治疗组的公正性问题；给药方案等变更后重新知情同意履行的难度问题等，这一系列的问题都需要在修正案审查时进行更为全面、细致、严谨的伦理考量。
2 中国对方案修订的相关要求
为了指导申办者科学、规范地开展临床期间方案变更相关工作， 2022年6月，CDE制定并发布了《药物临床试验期间方案变更技术指导原则（试行）》（以下简称《指导原则》）。本文从伦理委员会视角出发，梳理相关审查范围、审查流程以及审查内容。
2.1 界定方案变更适用范围
《指导原则》明确指出不属于方案变更管理范畴，临床试验期间改变剂型、给药途径、新增适应证以及增加与其他药物联合用药等情形，需要按相关要求提出新IND申请。因此，属于上述范围内的方案变更，伦理委员会需要关注并提醒申办者不能以修正案的形式递交。
2.2 明确责任主体
《药物临床试验质量管理规范》明确了申办者是临床试验数据质量和可靠性的最终责任人。2020年1月，NMPA修订发布的《药品注册管理办法》第二十九条明确规定：“药物临床试验期间，发生临床试验方案变更，申办者应充分评估对受试者安全的影响。对于可能增加受试者安全性风险的，应当提出补充申请。”在《指导原则》中再次强调“申办者应承担临床试验方案变更的主体责任，全面、深入评估临床试验期间方案变更的必要性和科学合理性，评估方案变更对受试者安全的影响。”此外，申办者充分进行风险评估后，还应严格遵守伦理审查的相关规定和要求，必要时更新研究者手册、知情同意书等相关文件并报伦理委员会审查。
2.3 区分两种方案变更类型
中国对临床试验期间方案变更实行“二分类三情形”管理，根据方案变更对受试者安全风险、试验科学性以及数据可靠性的影响程度大小或是否显著，区分为“实质性变更”和“非实质性变更”。在实质性变更中，根据变更对受试者安全风险的影响分为可能显著增加受试者安全风险的实质性变更（以下简称“重大实质性变更”）以及“其他实质性变更”（不会显著增加受试者安全风险但可能显著影响试验科学性以及数据可靠性）。
2.4 规范方案变更管理程序
基于上述不同类型的方案变更，《指导原则》明确并细化了相应的工作程序：①申请人评估后判断为重大实质性变更，需要向CDE递交补充申请，经批准后方可实施。②申请人评估后判断为其他实质性变更，根据试验阶段不同，分两种情况：对于确证性试验，应向CDE提出沟通交流申请；对于Ⅰ期或Ⅱ期探索性试验，不强制要求申请沟通交流，但申请人认为需要或必要时，可以向CDE提出沟通交流申请，如果申请人认为不需要，可以在伦理审核同意后直接实施。③申请人评估后判断为非实质性变更，可以在通过伦理审核或备案后直接实施。此外，申办者在方案变更后，还需要按照相关要求在药物临床试验登记与信息公示平台更新相关信息。
3 修正案伦理审查的难点与重点
医药创新加快形势下的方案变更形式众多、内容复杂，而申办者同时作为新药研发盈利者以及方案变更主体责任方的角色冲突，容易导致项目推进过快和必要审评环节的缺失。通过总结上海市胸科医院近年修正案伦理审查经验，归纳其中的难点及重点，有助于伦理委员会及时甄别、更好地进行风险管控，提升审查效率。
3.1 多阶段合并申报
传统的药物临床试验设计是从FIH剂量探索开始，逐步完成Ⅱ期试验、Ⅲ期确证性研究，但是其固定模式使研究效率受限，无法满足临床的用药需求。因此，特别是在抗肿瘤药物领域，FIH融合扩展队列、Ⅱ/Ⅲ期无缝适应性设计等新型试验设计应运而生，并以其灵活高效的特点得到广泛应用。
由于新型试验设计的特点是灵活调整以修正初始设计的偏差、在同一方案中衔接多个阶段，新增分期以及申请同步开展多个阶段的修正案越来越常见，例如在I期研究基础上新增Ib扩展或是Ⅱ期疗效扩展，或是基于前期数据申请启动下一阶段。
3.2 有限数据扩展使用
上述变更的前提是现阶段有足够充分的安全有效性数据，但实际工作中往往会出现支持性数据缺失或不足的情况。例如尚未完成爬坡阶段的所有剂量组，拟采用低剂量先同步探索剂量拓展；拟采用单药爬坡数据、病种数据申请开展联合用药的剂量扩展等。
随着创新药研发的全球同步化推进，为了使新药更早在国内上市、缩短研究时间，可能调整全球研发策略，例如爬坡阶段的国外数据，直接用于国内申请开展剂量扩展阶段的情况。对于国内外同步开展的方案修正需特别关注两点：一是药物有效性和安全性是否存在种族间差异，通常国内外会单独开展爬坡，若药物治疗窗宽、对种族因素敏感性低，则可不用在中国患者中再开展剂量递增；二是国内外数据的通用性，这类研究通常是国外较早启动爬坡，而中国将直接加入正在爬坡的剂量组，并采用竞争入组的方式。
3.3 以修正案申请无关项目
由于I期和Ⅱ期试验的疗效尚处于早期探索阶段，申办者为了收集丰富的试验数据、挖掘更多可能性，往往会在方案启动后改变递增规则、调整给药方案、扩大目标人群等。例如将单药治疗方案改为联合用药设计；从剂量递增改为剂量递减；原本仅入组经治患者，新增一线的初治患者队列；适应证在肝癌基础上新增肺癌。
虽然《指导原则》中规定临床试验期间新增适应证以及增加与其他药物联合用药等情形需要提出新的临床试验申请，并指出探索性阶段申请人可在评估后认为需要或必要时，向CDE提出沟通交流申请。但是申办者急于求成，可能会选择性理解法规要求，利用实质性变更中的“灰色地带”，尽可能避免或减少关键的审评流程。有时，一份修正案中可能出现新增无关研究、扩大目标人群、增加适应证、改变给药模式等上述多种情况的叠加，但申办者仍然坚持自行评估为“非实质性变更”、坚持认为探索性研究阶段无需与CDE沟通交流，最终以修正案审查的形式递交伦理审查。
4 修正案伦理审查的探索与实践
4.1 与科学性审查联动，确保方案合规科学
伦理委员会的职责是确保研究参与者的安全和权益得到保障，而药物临床试验机构（以下简称GCP机构）主要评估临床试验设计的科学可靠以及过程的规范性
［5］。很多情况下，一旦临床试验项目启动后，在进行期间的方案变更，其修正案审查只会直接递交至伦理委员会，GCP机构较少甚至完全不参与。若方案变更可能显著影响科学性时，仅递交伦理委员会进行把关，容易导致伦理审查的“错位”“越位”
［6］，难以对修正案进行全面而整体的评估。因此，建议优化修正案审查流程，并根据方案变更所属性质以及是否需要CDE再次评估（补充申请和沟通交流）选用不同的审查方式，包括4种情形（见
图1）。
当出现重大实质性变更（需要向CDE递交补充申请），以及其他实质性变更且需要与CDE沟通交流的，这两种情形由于对方案设计改动较大，且最终将会再次得到CDE的反馈意见，因此其本质已接近于新申请开展一项临床试验，均需要重新递交GCP机构，对其合规性和科学性再次审评。而其他实质性变更中无需沟通交流或非实质性变更，对于研究设计的整体改动较少，因此直接递交伦理审查即可。需要特别关注的是，若申办方与伦理委员会对方案变更的性质评估不一致，此时应由GCP机构对其合规性进行复核及确认。例如，申办方评估为非实质性变更，而伦理委员会基于法规评估为实质性变更；或本次方案变更涉及增加适应证，而申办方未依据法规要求重新提交IND申请、坚持以修正案形式递交。通过科学性审查与伦理审查的有机结合，有助于充分发挥医疗机构中专家委员会的专业背景和支撑作用，共同完善修正案审查的管理体系。
4.2 强化形式审查，严格落实法规要求
虽然申办者承担着临床试验方案变更的主体责任，负责评估方案变更的所属类型，并判断与CDE沟通交流的必要性，但在实际工作中却常常出现伦理委员会与申办者之间的博弈。申办者希望加快研究进度、回收研发成本并产生利润，往往倾向于低估变更风险以避免与CDE沟通交流。而伦理委员会关注的是方案变更对研究参与者安全风险的影响程度，需要更为谨慎地考量方案变更的必要性和合理性。
综上，修正案的形式审查重点在于判断变更内容与申办者判定的变更类型是否一致，以及是否需要向CDE提出补充申请或沟通交流。本文基于《药物临床试验期间方案变更技术指导原则》，整理了修正案形式审查的关注点（见
表1），以保障递交材料的完整性并提高形式审查的工作效率。此外，形式审查也是伦理办公室与GCP办公室建立有效的沟通渠道的关键环节，建立内部送审流程，可以减少临床协调员审查材料的递交次数，从而推进修正案审查工作规范、有序、高效地运行。
4.3 依据CDE批件内容，调整伦理审查范围
鉴于方案变更类型的复杂化以及多个临床研究阶段的合并申报，CDE的批准通知书（以下简称“批件”）也与时俱进地不断调整。本文总结了CDE提出建议和部分批准的常见情形如下：①同时包含初治和经治不同适用人群的研究设计，CDE可能在批件中提出“建议在后线人群评估确定选择经充分治疗后进展的末线患者获益比为正向后，再向前线推进”。②对于Ⅱ期、Ⅲ期联合申报的项目，批件通常指出“建议开展关键研究前，与药品审评中心进行沟通交流”。③涉及单药和联合用药的研究，若剂量递增数据较少，CDE批件中会建议“继续开展单药研究，获得本品单药的剂量—暴露量—效应关系和Ⅱ期确定剂量后再开展联合用药”。
此外，CDE也可能对于部分修正不予批准，例如统计学相关的修订，研究涉及在主要疗效终点增加一次期中分析，CDE批件会出现“强烈不建议早期期中分析可能会导致疗效的潜在高估”等内容。针对不属于方案变更管理范围，例如新增适应证、增加联合用药等，CDE会建议“在获得单药数据后评估联合用药研究计划的科学性和合理性”，并要求按照《药品注册管理办法》递交联合用药部分的临床试验申请。因此，伦理审查时应关注批件内容，根据CDE批准阶段及相关建议同步调整伦理审查范围，有效控制研究风险。
4.4 结合不同修订类型，采取适当审查方式
药物临床试验期间方案变更愈发复杂和灵活的特点和趋势，对伦理委员会提出更高的要求，采用合适的审查方式是修正案高效审查的重要保障。修正案审查方式包括会议审查和简易程序审查，《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》指出，若已批准的研究方案作较小修改且不影响研究风险受益比的研究， 可以适用简易程序审查的方式
［3］。
此外，考虑到申办者对于修改后项目尽快启动的需求，以及多阶段合并申报与前期研究支持性数据不足的困境，上海市胸科医院也在探索修正案的“伦理审查前置”及“伦理附条件审查”模式（见
图2）。修正案“伦理审查前置”应用情形为：①方案变更属于重大实质性变更但补充申请尚未获得CDE批准；②方案变更属于其他实质性变更但需要与CDE沟通交流尚未获批。此时允许申办者在与CDE条线进行申请/沟通的同时，同步提交伦理审查申请。若该修正案“伦理审查前置”获批，则伦理委员会出具的批件中会明确告知“同意依据相关法律法规进行后续申报，获批后方能开展研究”。修正案审查伦理前置将有助于申办者在方案变更获CDE批准后第一时间启动方案，尤其是本中心作为组长单位的情况，可以在一定程度上缩短分中心立项的时间。
而修正案的“伦理附条件审查”适用于多阶段合并申报的方案设计，若现阶段的安全有效性数据不足以支持开展后续新增的分期或队列，则本次仅针对部分阶段、剂量组或队列进行评估，并在伦理批件上明确“后续阶段不得擅自启动，待补充完善数据后，重新提交伦理审查”。
5 结语
随着医药创新支持性政策的推动以及适应性试验设计的不断更新，在临床试验开展的过程中，基于前期数据对方案进行优化调整为提高临床试验成功率、缩短研发进程提供了新的思路与方向。近年来，方案修订的频率逐渐增多，其修订内容呈现新颖且复杂的发展趋势，目前中国已出台了相关的指导原则，明确方案变更的责任主体并规范管理程序。在实际工作中，申办者同时作为新药研发盈利者以及方案变更主体责任方的角色冲突，往往会出现同时申请开展多个阶段、有限数据用于支持启动后续阶段、以修正案形式叠加无关研究，并低估变更风险以减少与CDE审评流程等情况。本文建议：首先，与GCP机构的科学性审查联动，确保修订后方案的合规科学（关注审查流程的优化）；其次，强化形式审查，根据法规要求判断变更内容与申办者判定的一致性；最后，结合批准通知书的具体要求以及方案修订的具体类型，采用合适的审查方式。未来仍需持续优化临床试验全过程的风险管控体系，促进有价值的药物临床试验同时更好地保障研究参与者的安全和权益。
上海申康医院发展中心第二轮《促进市级医院临床技能与临床创新三年行动计划》研究型医师创新转化能力培训项目“生物医药创新背景下医院临床研究的伦理审查体系建设”(SHDC2023CRS046)
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