“孤儿药”，亦称罕见病专用药，是指用于预防、诊断、治疗罕见病的专用药物
［1］。目前，全球已知罕见病约有7 000~10 000种，涉及近3.5亿患者，其中只有6%~7%的罕见病能够进行治疗
［2-3］。因孤儿药治疗疾病的特点，导致孤儿药使用频率低、替代药缺乏、药价畸高，在临床应用中面临一系列问题，包括有药不会用、有药不能用、有药买不到、有药买不起。本文从伦理学角度针对孤儿药经济学与生命相关权利的冲突问题进行论述，期待对孤儿药形成相对公平、有效、可持续的临床应用模式进行探索，提出建议措施。
1 孤儿药临床应用的伦理思考
1.1 功利主义与平等主义
当前，在资源有限的前提下，如何公平分配有限的医疗资源面临着巨大的伦理挑战。功利主义认为最大限度地提高全人口的整体福祉是最基本的道德标准
［4］，这与确立孤儿药特殊医疗地位相违背，因为对孤儿药的政策倾斜必将导致部分资源使用无效，使常见疾病的医疗资源分配减少。平等主义强调每个人都应该受到平等对待，但在某些情境中，弱势群体可能需要一定的补偿才能实现真正的平等
［5］。罕见病患者处于生理及制度双重弱势地位，只有通过确立孤儿药的特殊医疗地位才能实现罕见病患者与其他患者享有相同的治疗机会，从而实现真正的平等。
维护罕见病患者的生命健康权与最大限度地提高全人口健康水平的原则相矛盾。若只考虑伦理道德不讲功利，制度只能沦为形式；只讲功利不考虑伦理，制度将沦为资本逐利的工具
［6］，故在有效的医疗资源下，需权衡罕见病患者的个体生命健康、全人类的整体福祉及医疗行业的道德责任，形成对孤儿药的政策倾斜。
1.2 医疗保障系统的可持续性与营救原则
孤儿药因其不可替代性导致其价格昂贵，且因罕见病的特性导致孤儿药需要长期，甚至终身使用，此外还包括前往专门医疗机构的花费及家庭护理人员无法全职工作等问题，给患者及其家庭造成极大的经济负担，因病致贫现象在罕见病患者群体中尤为突出
［6］。解决这一难题的潜在方案是给予孤儿药特殊的报销地位，但这必然导致孤儿药在医疗保障支出中所占的比例增大，给医疗保障系统造成沉重的负担，而可负担性对医疗保障系统的可持续发展至关重要。社会救援原则认为无论付出多大的代价，对可识别危及生命的患者施以救援是合理的
［5］。对于能够挽救患者生命或者能够显著提高其生活质量的孤儿药，社会救援原则同样适用。总之，如何权衡医疗保障系统的可持续性发展与给予罕见病患者及时的救助仍旧是医疗保障系统决策者面临的伦理难题。
1.3 经济利益与生命至上原则
由于部分医疗机构、药企、药店出于经济利益考虑，对孤儿药的备货几近于无。目前公立医院的采购限制以及以药占比、医保总额等为指标的考核制度，使受众少且高价的孤儿药难以进入采购清单。根据邹明明等
［7］的调查研究，2019年中国134种上市的孤儿药中接近80%的医院对孤儿药的备货率为0，且存在明显地域及医院等级间的差距，中西部地区医院孤儿药的可及性低于13%，东部地区较中西部稍高。这导致罕见病患者为获得孤儿药付出的包括交通费在内的间接花销增大。生命至上是基本的伦理原则，生命权与健康权是所有公民的基本权利，全社会尤其是从事医学卫生的机构，有责任不抛弃罕见病患者，且在可行的条件下为罕见病患者提供及时有效的救治服务，这是社会文明与进步的象征。
1.4 生命权保障与法律冲突
生命权是公民最根本的人身权。根据刘清扬等
［8］的研究表明，对于中国《第一批罕见病目录》纳入的121种罕见病，截至2022年12月31日，有53种罕见病获批具有与之适应的药品说明书适应证，另外有11种罕见病在美国食品药品监督管理局（U.S. Food and Drug Administration，FDA）或欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）获批上市而在中国尚未获批的孤儿药；对于中国《第二批罕见病目录》纳入的86种罕见病，截至2023年12月31日，中国仅有37种罕见病获批具有与之适应的药品说明书适应证，另外有10种罕见病在FDA或EMA获批上市而中国尚未获批的孤儿药
［9］。可以发现仅有约43%的罕见病在中国获批具有与之适应的药品说明书适应证。值得一提的是，中国罕见病目录入选原则是严重程度较高、危害较大且可诊可治的疾病
［10］，故大多数罕见病患者仍面临着无药可用的困境。欲解决这一难题，潜在的解决方案便是超说明书用药或临床试验阶段用药，然而这对于医生和患者均具有极大的挑战。对医生而言，超说明书或临床试验阶段用药对其专业能力及道德素养具有极高要求且存在法律风险；对患者而言，其生命安全、用药获益及风险具有不确定性，且一旦发生医疗纠纷，将会使医疗机构及医生处于非常不利的处境。此外，对于境外有药、境内无药的处境，患者是否可通过海外代购孤儿药的途径解决？尽管《中华人民共和国药品管理法》已删除按假药论处条款，但其仍是明文禁止的，且患者代购渠道及药品安全性无法得到保障
［11］。面对这一冲突，迫切需要国家和政府相关部门出台相应的法律法规，以调和两者之间的矛盾。
2 应对措施
孤儿药通常是用于治疗危及生命的疾病，故在某种程度上罕见病患者的健康权可以被视为生命权，这强调了提高孤儿药可及性的伦理要求。此外，孤儿药大多需要长期甚至终身使用，且药价高昂导致罕见病患者及其家庭难以承担。欲改善这一现状，需要国家、企业及社会等各方在各个维度上加强对孤儿药的支持与保障力度。
2.1 政府宏观调控
成本效益评估是卫生技术评估的重要手段之一，可为药物研发、资源分配、价值判断及决策提供依据
［12］，但由于孤儿药成本效益差，市场经济调节失灵，需要政府通过宏观调控手段进行调节，促进孤儿药相关利好政策的稳健施行。
第一，在立法上确立孤儿药的特殊地位并成立相关执行机构，如美国颁布的《孤儿药管理法规》及成立FDA，欧盟颁布的《孤儿药品条例》及成立欧盟授权EMA、澳大利亚颁布的《治疗药物法》及成立治疗产品管理局等，在促进孤儿药的发展上收效显著
［13-14］。中国对罕见病政策的实施起步较晚，呈渐进式推进，已先后出台了《关于优化药品注册审评审批有关事宜的公告》《罕见病诊疗指南（2019年版）》《关于罕见病药品增值税政策的通知》《中华人民共和国基本医疗卫生与健康促进法》等政策及法律法规，但难以满足孤儿药的现实需求，结合中国国情，需适度加快对孤儿药的立法及成立相关执行及保障机构，为激励研发、加快审批及促进上市等方面提供保障，促进孤儿药的全面、持续、稳健运行。
第二，面对境外有药、境内无药的现状，尽管中国已减轻海外代购的处罚力度，但对于大多数罕见病患者而言，海外代购孤儿药花费巨大且药品质量缺乏保证
［11］。要从根本上缓解这一困境，需要国家在政策及立法上给予支持及特殊照顾，实现对于孤儿药的优先审批及设立绿色引进通道；此外，对于“老药新用”及“试验性疗法”的途径，需认定罕见病诊疗专家，给予其超说明书用药资质，并建立完整监管机制及出台对医方的保护性政策，同时鼓励医药企业积极申请新的用药适应证，从而减轻医疗机构及医务人员的压力及风险，提高药品的选择性及可及性。
第三，完善孤儿药医疗保障制度体系建设，逐步形成以孤儿药专项保障资金模式为主体，基本医疗保险、商业健康保险、慈善及社会医疗互助相互协同、互为补充的多层次保障体系。现阶段，中国对孤儿药的医疗保障尚不完善，但罕见病目录的公布有利于更多的孤儿药被纳入医保范围
［9］。而且医疗保障部门不断通过与医药企业进行医保谈判等途径降低孤儿药定价，同时，特药保障制度有利于缓解患者及其家庭的经济压力，给予其“健康”生存的希望。
第四，孤儿药往往是罕见病患者提高生存质量及治愈的唯一希望。对于监管机构而言，面临着如何在及时批准抢救性治疗的新药与正确评估其受益风险之间取得平衡的巨大挑战，需加大药物研发力度，在全面权衡利弊后适当放宽药品适应证及推进新药有序上市。此外，罕见病在不同地区、不同等级医疗机构的医疗保障政策存在差距，且不同等级的医疗机构间缺乏高效合作，导致罕见病患者诊疗困难、孤儿药难以获得。面对孤儿药备货率低及地区、医院间的备货差异，一方面，需要国家牵头建立地域性罕见病诊疗中心
［15］，完善罕见病患者登记制度及孤儿药备货网络系统，以实现孤儿药灵活流动、精准投放，从而减少各医疗机构及药物销售网点备药压力。另一方面，需要实施精细化管理、分层管理的方法以提高孤儿药的机动性及可及性，同时可降低患者间接医疗成本。
2.2 医疗机构及医药企业主要执行
自2019年《罕见病诊疗指南》颁布后，国家已加强对孤儿药使用的重视，但中国罕见病发展起步较晚，孤儿药的使用经验仍较少。首先，表现在罕见病的诊疗专家少，很多医生甚至不能遇到罕见病病例，因此对罕见病的知识储备有限，导致罕见病诊断困难，误诊、漏诊率高；其次，由于孤儿药开发研究的过程中缺乏真实世界数据，部分孤儿药上市时间短，药物安全性缺乏长期验证，且罕见病患者往往需要长期用药，导致孤儿药在长期应用上具有更高的风险和不良反应
［16］。面对这一现状，医疗机构及医药企业可从以下方面进行改进和完善，以期为罕见病患者提供更好的诊治服务。
第一，需要在国家及政府支持下整合优势医疗资源，加强医疗机构在罕见病治疗方面的协同能力，形成指导—合作型诊疗服务体系。首先，医疗机构、医务工作者需承担起罕见病及孤儿药的宣传、科普责任，提高医师及群众对罕见病的认知度；同时，提供关于罕见病、孤儿药的免费培训，提高基层医生的认知，使其具备对疑似患者早期转诊的能力并承担起后期随访指导的职责；其次，罕见病的诊治空白区域较大，医师需要及时进行知识交流及信息更新，定期参加相关培训及学术交流活动，以提高自身专业诊治能力。
第二，需要加快以罕见病诊疗中心为核心的医联体建设，形成下级医院及基层医生可通过互联网系统对罕见病可疑患者进行专家咨询、远程会诊等线上快捷咨询模式及病例报告、学术交流活动等形式的线下学习沟通，促进罕见病诊疗中心、三甲医院或具有罕见病诊治能力的医院与下级医院、基层医院的深度合作，以实现对基层医院及偏远地区的医疗技术支持。
第三，罕见病多为基因遗传相关疾病，故对于防治罕见病而言重心前移是关键，通过婚前医学检查、遗传咨询、产前筛查、生殖医学干预等手段最大限度地减少患病婴儿的出生，是最经济有效的方法；同时，对于罕见病的诊疗需要强调防治并重的三级预防管理制度，早发现、早诊断、早治疗，注重疾病早期的诊治，以防止病情恶化及并发症的发生，从而减轻医疗保障系统的压力及患者的经济生活负担。
第四，医疗机构及医药企业作为特殊的行业，承担着维护人民生命安全与健康的重任，决定了其不同于一般社会主体的道德伦理责任
［11］。首先，医药公司作为医疗企业需要承担相应的社会及伦理道德责任，如推进药物研发、实施买赠政策、药物合理定价、协助配送及用药指导等方式以改善孤儿药短缺及可及性差的难题；其次，医疗机构需要给予罕见病及孤儿药特殊政策，建立医院罕见病用药专门管理制度，不参与药占比、医保总额等考核指标，开辟罕见病药品进院的绿色通道、提高药事管理水平
［17］。
2.3 社会多方支持
鉴于孤儿药使用的必要性，欲提高孤儿药的可及性需要投入大量的人力、物力、财力。在欧美等发达国家，据统计罕见病的累计支出约占医疗保障总支出的10%，其花费不菲，仍难以解决孤儿药的现实困境。若在医疗保障系统中持续增大孤儿药的比例，将不利于医疗保障系统的稳健运转，但全社会有责任不抛弃罕见病患者群体，并为其提供有效的援助。
第一，发挥非营利组织的作用，通过鼓励非营利组织加入孤儿药的援助之中
［18］，一方面在罕见病的诊疗活动及孤儿药的支付过程中给予资金支持；另一方面动员其参与到医药公司对于孤儿药研发生产等投资项目之中，通过成本-利益增幅提高援助资金，从而增加罕见病患者受益总人数。这既有利于缓解医疗保障系统的压力，又可减少因病致贫的出现并提高贫困人口罕见病诊疗率。
第二，许多商业健康保险出于盈利目的将孤儿药排除在参保门槛之外，赔付条件苛刻，大部分商业健康保险免责条款明确规定遗传性、先天性疾病不予赔付，这便将大多数罕见病患者及孤儿药拒之门外，但商业健康保险作为基本医疗保险的重要补充部分
［19］，须承担起社会伦理责任，对罕见病患者与孤儿药给予特殊支持，可通过加强与政府、医疗保障部门、罕见病诊治中心、医疗机构等合作，提高患者的参保率并设置合理的罕见病及孤儿药支付标准，既有利于提高商业健康保险的参保率维持其可持续性，同时又能将更多的罕见病及孤儿药纳入商业健康保险范畴，有利于缓解孤儿药难以支付的现状。
第三，建立规范、专业的罕见病患者组织，形成一个有组织的群体。一方面，可以发挥信息互通、患者互助的作用，扩大罕见病群体及孤儿药在社会上的宣传及影响力
［20］；另一方面，有利于引起政府、企业、爱心慈善组织、医疗机构、志愿者组织及社会各界人士的关注，为罕见病患者群体提供疾病、贫困帮扶，社会资金捐助、生活物资救助，专业医务人员医疗指导服务，关怀、照顾罕见病患者的社会志愿服务、公益活动等，甚至可为罕见病患者提供更多的就业机会，增加其收入，提高其社会价值，缓解经济压力。
2.4 患者自我保障及自我管理
孤儿药价格大多高昂，多数患者经济水平不能承担长期使用孤儿药的负担。中国基本医疗保障制度基本全覆盖，包括病种与人员。首先，罕见病患者除了购买基本医疗保险外，还可选择购买商业健康保险互助或大病保险，给自己及家人更多的健康及经济保障，避免陷入因病致残、因病致贫、最终无药可用的恶性循环，也可降低医疗保障系统的支付压力；其次，积极配合国家及罕见病诊疗中心关于罕见病患者的系统管理，尽量减少人员的不必要流动，或有出行计划时提前备药，保证规范用药，也可减少孤儿药备药机构的压力，继而降低可能增加的间接成本风险；最后，系统规范地治疗也包括生活习惯的调整，健康生活方式可以在一定程度上减轻药物不良反应、提高治疗效果。
3 结语
孤儿药治疗的疾病多为慢性、进行性、致残、致死性疾病，尽管中国已先后出台一系列政策及法规以提高孤儿药可及性并解决经济困境，但仍难以满足孤儿药临床应用中的现实要求。面对这一现状，亟须伦理学早期参与进来，为确立孤儿药的特殊地位提供社会及理论支持，促进立法、政策及相关管理方案的制定，形成孤儿药专项保障资金模式、基本医疗保险、商业健康保险、慈善及社会医疗互助等多方支付的多层次保障体系。在国家统筹、政府引导下，医疗机构及医药企业，非营利组织、社会企业、爱心慈善组织、志愿者组织及社会各界人士的共同努力，携手保障罕见病患者的健康，给予其“健康”生活的希望。
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