去中心化临床试验（decentralized clinical trial， DCT），也称为分散式临床试验、远程智能临床试验，随着人工智能、大数据领域的飞速发展，DCT作为临床试验实施的一种新型模式，成为近几年的研究热点，得到申办者、研究者、监管机构及健康数字领域专家的热切关注与积极探索。与此同时，伦理审查也应及时关注当下热点，积极探索，确保审查胜任力。
DCT的核心是以“患者为中心”
［1］，结合数字健康技术（digital health technologies， DHT），将部分或全部试验相关活动的程序在传统临床试验研究中心以外的地方实施。DCT的实施，一方面为研究参与者（以下简称“参与者”）加入临床试验提供了更加灵活、便利的方式和路径；另一方面由于先进技术及创新模式的引入，给申办者、研究者、伦理审查委员会、监管部门对临床试验的全程合规管理、数据质量管理、研究风险管理，以及参与者安全与权益的保护带来新的挑战，传统的伦理审查思路、质量管理框架与全面的风险控制管理亟须与时俱进完善。因此，本文主要借鉴DCT虚拟研究的演练及结合肿瘤临床试验的特点，从伦理审查视角探讨DCT在抗肿瘤领域的应用探索与伦理关注。
1 DCT在肿瘤临床试验中的意义与应用
根据国家药品监督管理局药品审评中心发布的《中国新药注册临床试验进展年度报告（2023年）》数据，近十几年来，肿瘤新药临床试验已成为新药研发领域的核心方向与主流趋势。抗肿瘤药物临床试验纳入的多为晚期肿瘤患者，甚至是已无标准治疗的肿瘤患者，通常病情复杂、心理负担重，且完成整个试验的治疗周期、访视周期往往较长，涉及的疗效评估及监测指标也较多，需要在一定资质的中心和实验室才能完成。国内，肿瘤临床试验较多集中在北京、上海、广州等大型专科医院，参与者长期多次往返于临床试验研究机构，不仅给其带来不便和负担，也增加了脱落率，特别是外地参与者。因此，对于肿瘤患者，参加研究的地点及流程的便捷性对其参加临床试验的意愿及依从性有着潜在的影响，但也是一直未被满足的迫切需求。此外，借助先进技术减少试验成本、尽快完成参与者招募、提高肿瘤新药研发效率，也是申办者努力推进的目标。这些因素直接推动DCT成为各方关注的热点。
然而，在研究中心外实施远程临床试验，对其分散的人员职责与风险管控极具挑战，需要更谨慎地进行模拟、全面风险评估和管理。目前，全程采用DCT模式并不适用于大部分临床试验。
以某公司开展的一项CAR-T治疗的长期随访研究为例
［2］，该研究的主要目的是收集与评估参与者的长期随访安全性及有效性数据。研究中加入了DCT元素设计，具体表现包括参与者可与研究者沟通，根据需求自主选择在研究中心进行传统模式的访视，或根据研究者判断，后续在当地保健医师诊所或家庭护士协助下于参与者家中进行远程访视。启动随访前，参与者或法定监护人签署远程访视知情同意书；入组后，参与者也可调整需求，在任意时间切换回研究中心访视。实践证明，这种新模式改善了肿瘤患者的体验，提高其参加临床试验的意愿与依从性，为未来肿瘤临床试验的发展提供了可能的补充路径。
2 DCT的法规监管与实施要点探讨
2.1 DCT的法规监管
随着DCT模式的探索，各国药监部门相继发布相关指南规范DCT的开展。欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）于2022年12月发布了《临床试验中去中心化元素建议文件》；美国食品药品监督管理局（The Food and Drug Administration，FDA）于2023年发布了《药品、生物制品和器械的去中心化临床试验（指导原则征求意见稿）》，并于2024年9月正式发布了《去中心化临床试验指南》；国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）于2023年7月颁布了《以患者为中心的药物临床试验实施技术指导原则（试行）》（2023年第44号），2024年5月颁布了《罕见疾病药物临床研发去中心化临床试验的技术指导原则》（2024年第25号）。上述指导原则与建议尽管各有所侧重
［3-4］，但均强调以下几点：①必须评估DCT实施的合理性、必要性和可行性；②实施前及过程中的全面风险评估是DCT 整体考虑的重点，尤其应关注数据收集、传输、存储的可靠性以及参与者的安全，以及信息和隐私保护；③监管部门对DCT的监管要求应与传统临床试验一样，须遵循所有临床试验适用的法律法规和指南，以及医学研究的相关伦理原则。此外，NMPA的指导原则在此基础上，更加强调“以患者为中心”的价值理念，包括基于患者需求、改善参与者体验、减轻参与者负担等。
2.2 DCT的实施要点探讨
值得强调的是，DCT实施旨在通过使用更先进的智能技术，增加临床试验参与者的便利性、可及性与多样性，并非刻意强调“去”中心的概念，因此，试验参与各方应关注如何进行科学的设计与管理，真正契合“以价值为导向，以患者为中心”的需求。由此，借鉴DCT虚拟研究及目前部分肿瘤临床试验中DCT的应用，笔者重点提出以下几点探讨与建议：
2.2.1 强化职责，建立DCT质量与风险管理框架
DCT实施中，角色分工与风险更加分散，尤其需要明确各方职责。首先，申办者需要更多地沟通协调及依赖第三方的支持：协调去中心化活动，努力实现试验人群的多样性和包容性，制订完善的数据管理计划。其次，鉴于多模式切换带来的管理挑战，研究者及其团队应规范有序地实施DCT，并加强对受托方试验活动的有效监督。最后，第三方平台/供应商应制定及提供与DCT适应的质量体系文件及风险预案措施，确保规范执行临床试验，获取真实可靠的数据，诚信配合申办者对其进行的合规尽职调查/稽查，并在实施过程中接受持续、动态地监督与管理
［5］。同时，《以患者为中心的药物临床试验设计技术指导原则（试行）》中指出，在DCT设计初始，申办者应尽早与监管部门进行预先沟通，沟通内容包括但不限于DHT过程中拟采用的相关平台/技术的标准与验证，可溯源性与稽查轨迹的呈现，前期验证结果等，以避免因DCT的实施影响关键数据的质量。
鉴于以上，在DCT实施全程中，试验各方应明确职责、加强沟通与协作，伦理委员会、国家药物临床试验研究中心、药监管理部门应及时给予回应与引导，有利于共同推动及促进DCT质量与风险管理框架体系的建立。
2.2.2 充分培训，规范DCT全流程实施
充分的培训有助于加强研究各方在DCT实施中的职责意识，保障流程的顺畅及试验质量。肿瘤患者病情复杂，试验周期长，申办者在研究设计阶段应首要关注患者需求，收集调研意见，并在实施过程中给予参与者充分培训，以弥补远程流程中理解与互动的不足。关于培训形式，考虑其可及性与易掌握性，申办者可考虑制作相关电子材料，采用通俗易懂的语言，也可以运用动画、短视频等形式，应用于研究的不同场景、不同阶段。培训内容建议至少包含：①临床试验的整体介绍及DCT场景简介。②知情同意书内容简要讲解。③DHT设备/平台的操作介绍。④安全性事件的报告与注意事项介绍。关于参加培训的人员，建议覆盖DCT模式的各核心角色，包括研究者/研究团队人员、临床研究协调员（clinical research coordinator，CRC）、临床研究监查员（clinical research association，CRA）、第三方平台/供应商，申办者应提供充分、持续的培训，帮助其完全熟悉与掌握DCT的流程与相关法规（包括临床试验及网络安全、数据安全、个人信息保护等适用法规）。
在培训及研究实施的过程中，申办者还应注意持续倾听、收集参与者与试验各方人员的体验，对DCT流程进行及时改进与完善。在需求明确、条件充分的情况下，建议申办者与研究者协作开展定期的肿瘤患者教育课程，以加强医患的互动交流、增进人文关怀，弥补因远程访视而使患者的体验及心理被关注的需求弱化。
2.2.3 循序推进医疗资源的整合与共享
DCT远程医疗访视涉及当地医疗资源的使用，其资质、同质性、结果追溯、完整过程数据收集、参与者费用管理等面临多重挑战
［6］。在肿瘤临床试验中，药品配制与输注、影像学评估与实验室检测指标，其远程实施的流程规范性与相关人员、场所的资质要求对研究的质量保证及参与者安全至关重要，这也是目前阶段制约肿瘤DCT更大范围应用的关键因素。随着数字技术与医疗领域技术的进一步融合发展，申办者与相关管理部门可借鉴各国先进经验，在整体层面对未来社会医疗、当地医疗资源、第三方集团服务模式进行深入探索，有利于共同推动国内医疗资源的进一步整合与共享。如，采用经认可的当地社会医疗机构、社区医疗场所，或有资质的上门护士、医生及其他共享资源的便利性，或发展第三方集团的专业服务模式
［7］，循序渐进，结合管理政策与实践，逐个环节充分评估论证，将给肿瘤患者带来更多的便利，减轻其负担，并促进更多疾病类型的临床试验在全社会医疗资源的公平合理分配。
3 DCT在抗肿瘤药物临床试验中的伦理关注点
临床试验应遵循《药物临床试验质量管理规范》（Good Clinical Practice，GCP），符合《赫尔辛基宣言》等伦理原则。该要求同样适用于DCT。
3.1 方案设计与风险管控措施
科学性是临床试验的基本要求。DCT的设计需以科学证据为支撑，确保研究设计的合理性与风险可控性。伦理审查应充分评估方案设计的前期理论及研究支撑依据、研究对象的选择、样本量、干预及监测节点的科学依据、试验药物可能的已知作用及代谢、相应损害及有效处理措施。FDA的指南建议中指出：DCT可能影响非劣效性发现的效度，在中心外进行的评估可能比由专门的试验人员进行的评估，更具有可变性以及准确性较差，在非劣性的试验设计中应谨慎使用。针对抗肿瘤药物临床试验的复杂性，伦理委员会应谨慎评估方案中哪些场景与流程可以应用DCT元素，哪些条件尚未成熟，引入DCT元素后可能带来关键质量与风险变化。对于关键数据的DCT流程，申办者在方案设计时是否可借鉴采取平行模式对比入组，或进行“先导”试验，先入组小部分参与者，谨慎评估流程的安全与可控后，再进行下一阶段的研究，避免产生无效的数据收集，浪费参与者资源，其必要性与可实施性，笔者认为可进一步深入探讨与论证。
国家药品监督管理局药品审评中心发布的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》（2021年第46号）明确指出：DCT元素的设计应与研究目的相契合，包括参与人群的特性、临床试验所处的阶段、试验药物的使用方式及前期安全性数据的特征，以及预期的安全性风险是否可控等。例如，尚属于较早期的研究，需提供更多的相关药物代谢特征与前期安全性数据，以明确DCT元素的引入是否符合科学价值；DCT电子化平台或设备，需评估其数据质量管理全过程文件，如资质文件、网络安全防护、技术故障的应急处理管理文件等；如涉及需频繁输注或可能存在较严重输注反应的试验药物，或治疗手段、检测指标、疗效评估是研究的关键技术指标，伦理审查需关注申办者在研究对象的选择中是否进行了相应医疗机构的调研、了解基本医疗服务条件，或是否对相应机构专业人员进行必要的培训，以确保技术的同质化，研究项目专项平台数据录入的可靠性，以及参与者临床安全监测和必要、及时的转诊，避免申办者为了加快试验进程而降低数据标准，或以损害临床试验质量为代价，将必要的“中心化”临床试验流程/评估指标，改为“去中心化”，使参与者过早暴露于各种未知的不可控的风险中。
3. 2 知情同意的规范性
临床试验知情同意规范至关重要。相较于传统临床试验模式中知情同意书的要求规范，在DCT中，伦理委员会应尤其注意研究中增加的特殊流程，重点评估DCT流程及信息采集是否充分告知，涉及的相应检测项目、已知风险是否清晰披露，确保参与者充分理解DCT模式的特点、潜在风险及受益。伦理审查时应核实知情同意书中是否包含流程及风险的告知，如应告知：参与者个人信息可能会被相关的远程智能技术平台收集，申办者及相关平台将遵循法律法规实施并尽可能保护个人隐私，但由于当前技术水平的限制或可能出现的网络安全风险，不能完全保证不会发生任何信息泄露。如一旦发生，申办者/第三方平台将及时通知并采取有效措施防止对参与者的损失扩大。核实知情同意书中是否有对发生安全性事件应对的事项告知，如应告知：在远程访视中，使用的试验用药品若出现不良反应可能无法及时得到研究医生的诊疗，但研究医生可能会通过远程方式（如电话、视频或远程访视平台）指导参与者如何处理相关的不良反应，参与者也可以在居住地附近的医疗机构寻求医生处理。核实知情同意书中是否列出相应的远程智能技术平台或服务、平台使用方式或服务流程、收集的信息可被访问的权限及可被访问的时间范围等。
在确保信息充分告知的情况下，伦理审查还应关注及保障知情过程中参与者必要的自主选择权及相关措施，如在前述某公司的CAR-T治疗的长期随访研究的案例中，参与者在任何阶段享有选择传统临床试验模式的权利，这对于心理更依赖医患面对面交流方式的肿瘤疾病参与者表现出应有的尊重并增加了医患情感交流，有利于疾病的康复。
3.3 安全性事件管理与跟踪审查管理
《以患者为中心的药物临床试验实施技术指导原则（试行）》指出：应重视远程条件下参与者的安全性事件监测，要求在试验方案中建立对安全性事件风险预估的应急处理计划，并保证相关数据及时传输给研究团队以进行充分的评估。涉及“药物直达患者”，为降低参与者出现安全性事件（例如过敏反应），申办者/研究者应提前制订安全性事件应对计划，保证参与者可获得恰当的医疗，并告知参与者。伦理委员会应全面审阅DCT模式的风险管理文件/计划，尤其是安全性事件的识别、处理与报告流程，并评估其对发生未知风险及时监测和处理的措施与能力；伦理委员会还应全面核实知情同意书中对相应安全性事件报告及处理预案的告知，必要时建议申办者为参与者提供紧急联系卡，以供参与者紧急情况下的医疗救治所需。
在DCT实施中，伦理委员会应根据其已知潜在风险，明确跟踪审查频率，要求研究者、申办者按时提交研究进展报告及项目安全性更新信息和数据，确保参与者安全。伦理跟踪审查的关注点在于DCT的使用可能带来的额外风险，包括参与者的身体反应、心理影响以及数据泄露等风险，如发现新的安全性风险或信号，应及时采取相应管控措施，如要求申办者修改试验方案/知情同意书、重新确认参与者的参与意愿，缩短伦理跟踪审查频率等。鉴于肿瘤患者病情的复杂性和不确定性，跟踪审查中伦理委员会需及时反馈审查指导性意见，不断动态评估其质量与风险。
3.4 个人信息与隐私保护
DCT中由于智能设备、数字化技术的采用增加了数据泄露的风险，参与者个人信息与隐私保护是伦理审查的核心关注要点，应多维度评估，确保其得到安全保障，如方案设计中应有明确数据安全保护的相关措施，申办者与第三方平台应有明确职责协议，知情同意应充分告知，管理部门应动态管理等。抗肿瘤药物临床试验通常还涉及较多的生物标志物数据、基因测序数据等相关敏感信息，参与者的个人信息和试验数据具有高度敏感性，一旦泄露可能对参与者造成严重的心理和社会影响。伦理委员会应关注数据共享条款中的隐私保护措施，评估试验各方在收集和使用个人信息时是否遵循合法、正当、必要、知情的原则，以及数据安全与个人信息保护的相关法规。实施过程中，伦理委员会应持续关注参与者个人信息与隐私保护风险，必要时建议申办者制定严格、具体的分级响应流程与质量管控措施。
3.5 伦理审查的相应程序
目前DCT实施的法律法规尚不具体及完善，研究中心应及早做好相关预案与准备，建立DCT伦理审查的相应程序，有利于更加及时、精准地识别DCT风险。相关核心要点包括：
审查前申请材料中DCT专项要素的识别与相应文件的增补。抗肿瘤药物临床试验DCT应用的案例仍较少，或仅为试验中某个阶段的某部分流程采用DCT元素，及早识别出DCT元素，对于提高伦理委员对DCT项目的敏感度及风险的预判性至关重要。具体实施，可通过在项目伦理审查申请表中加入是否涉及DCT设计的选项，细化DCT相关流程的填写（如远程随访、药物直达、生物样本采集、移动医疗设备使用等），并提示申办者补充相应文件。
审查中引入独立顾问，提供多维度评估指导意见。针对早期阶段尚无更多DCT审查经验，伦理委员会可通过聘请独立顾问（如数据专家、智能化专家、法学专家）的机制组织审查，以对技术平台的可靠性、数据隐私保护措施、远程监测流程的科学性，法规符合性开展多维度审查评估，增加委员对DCT科学性设计及风险的清晰辨识与评估能力，给予申办者更全面的指导意见。
审查后动态监测与持续能力建设。DCT的实施，伦理委员会应持续关注技术平台数据的可靠性及参与者对DCT流程的反馈，根据试验进展动态评估DCT的风险，及时调整审查意见或要求申办者补充相关措施。面对新问题、新挑战，应加强与申办者、研究者、GCP机构、药监部门的多方沟通与交流，确保试验全流程合规及风险合理。同时，伦理委员会也应持续加强自身审查能力的建设，充分开展内部培训，督促委员学习DCT相关法规、指南及加深对数字化技术应用领域的了解，提高认识，增强风险识别及监控能力；同时通过提供示范性参考文本（如上述提及的DCT知情同意书模板）等，引导申办者、研究者规范遵循DCT规范，真正将“以价值为导向，以患者为中心”的理念落到实处，为未来在本中心实施高质量的DCT试验做好充分准备。
4 结语
DCT是对传统临床试验模式的创新、补充与促进，也是未来数字化、智能化发展的重要趋势。抗肿瘤药临床试验面临更多未被满足的需求，也面临更多的挑战，需要更高质量的设计，更充分的培训，更多的社会资源的整合与优化，以及更有能力的伦理审查。限于认知的局限性，在DCT应用的早期阶段，试验各方、伦理委员会及监督管理部门亟须跟进新技术的发展，增进交流与合作，循序渐进，逐步开展，使“切合实际”“以患者为中心”“基于风险的质量管理”的DCT新模式安全有效惠及更多的患者。
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