非劣效性设计临床试验的伦理审查要点

Key points of ethical review for non-inferiority clinical trials

摘要

药物创新与新治疗方法的迭代速度远未达到人们的预期，科学家逐渐将目光转移到那些疗效可能接近标准治疗，但副作用更小、使用更方便或成本更低廉的药物或治疗方法上，非劣效性设计临床试验的应用场景逐渐增多，其中次要指标潜在获益的合理性是开展非劣效性设计临床试验的前提条件。伦理委员会应当对界值、阳性对照、样本量等主要参数进行充分审查；对试验质量进行总体判断；对研究结果的统计分析和非劣效结论要充分解读；并严格审查知情同意书。只有这样才能保证临床试验的顺利开展，让更多可提供临床获益的药物和治疗方法进入临床，促进医学研究的发展，最后保障研究参与者的权益和安全。

Abstract

The iteration speed of drug innovation and novel therapeutic methods has fallen far short of expectations. Scientists have gradually shifted their focus to drugs or treatments that exhibit efficacy comparable to standard therapies but with fewer side effects， greater convenience， or lower costs. The application scenarios of non-inferiority trials （NITs） are gradually increasing. Among these， the rationality of the potential benefits in secondary indicators served as a prerequisite for implementing NITs. Ethics committees should conduct a thorough review of major parameters such as thresholds， positive controls， and sample size， make an overall judgment on trial quality， fully interpret the statistical analysis of study results and non-inferiority conclusions， and rigorously review informed consent forms. Only in this way can the smooth conduct of clinical trials be ensured， enabling more drugs and treatments with clinical benefits to enter clinical practice， advancing the development of medical research， and ultimately safeguarding the rights and interests， along with the safety of research participants.

关键词

非劣效性设计 / 临床试验 / 伦理审查

Key words

non-inferiority trials / clinical trial / ethical review

临床试验是推动医学进步的重要工具，随机双盲对照、优效性设计的研究让更多的药物和治疗方法进入临床造福患者，同时也成为标准治疗。但是，随着时间推移，药物创新和新治疗方法的迭代程度并没有如人们所期望的那样，科学家和临床医学家逐渐将目光转移到那些疗效可能接近标准治疗，但副作用更小、使用更方便或成本更低廉的药物上，非劣效性设计临床试验（non-inferiority trials， NITs）的应用场景逐渐增多^［1-2］。慢性非传染性疾病和恶性肿瘤成为影响人类健康和期望寿命的重要因素，并以老年患者为主要患病人群。糖尿病、高血压、高血脂等疾病的病程漫长、服药时间长、患者依从性较差、各类脏器并发症高，因此，在疗效相同或接近的前提下，各类使用方便、价格低廉、副作用更小的药物逐渐进入临床，并得到广泛的应用^［3-5］。微创手术在消化道肿瘤根治的效果，如淋巴结清扫范围、长期生存率等方面不亚于传统开放手术，且具有创伤小、恢复快的优势，逐渐在临床应用并推广^［6］。由于NITs的特殊性和复杂性，伦理委员会的审查工作也需要与时俱进，以便于更好地保障研究参与者的权益和临床试验的顺利开展，保证研究的科学性和伦理合规性^［1-2］。

1　非劣效性试验特征

NITs为了证实在次要临床结局方面有一定优势的研究药物或治疗方法，其主要临床结局的疗效不亚于标准或公认的方法或药物，通常具备以下一些特点^{［1-2，7］}。

1.1　采用阳性对照

伦理学认为当存在标准或常规治疗能够为本临床试验所研究的疾病提供重大获益，如恶性肿瘤根治、重要生命体征的挽救、有效降低血压或血糖，假如再设立空白或安慰剂对照，则不符合伦理学要求。因此，NITs通常采用阳性对照，即标准或公认的药物或治疗方法。假如存在多个标准治疗，必须选择证据最充分、疗效最佳的标准治疗，不然就会发生“生物爬行”现象，即使研究结果经统计分析得出“非劣效”的结论，实际上也是选择了“劣效”的药物。

1.2　界值

非劣效界值是预先设定的一个关键阈值，它设定了新疗法与标准疗法疗效差异可接受的上限，是至关重要且非常具有挑战性的参数。当现有治疗方案的疗效与新治疗方案的疗效差值小于该界值时，新治疗方案即被认定为非劣效。例如，现有治疗方案的有效率为 80%，界值设定为5%，若新治疗方案的有效率达到75%以上，则可判定为非劣效。在设定界值时，不仅要满足统计学要求，更要基于临床实际意义，确定界值的方法较多，美国FDA建议使用固定界值法和综合法来确定可以接受的最大损失量。

1.3　次要指标的潜在获益

NITs允许主要疗效的部分损失，但是必须在次要疗效上有一项或更多的获益，如副作用更小、使用更方便等，没有这类次要获益的补偿就不符合临床均势，即失去伦理学辩护的基础，这种获益经权衡后可以弥补主要疗效的部分损失，且获益属于研究参与者而非其他利益相关方，例如，提高健康相关生活质量、减少毒副作用、给药更方便或节约成本。尽管试验的目的并非检验这些益处，但预期获益至少应在设计严谨的NITs中得到体现。若未体现，即使主要临床结局得到验证，该试验药物或治疗方法的价值也应受到质疑。

1.4　保持恒定假设

NITs的过程就是再次模拟阳性对照（C）被证明有效的历史优效性临床试验，本次试验中C的疗效要与之前C与其安慰剂对照的优效性试验中显示的疗效保持一致；历史临床试验证明C比安慰剂更有效，本次试验证明试验药物或治疗方法不劣于C；两个临床试验在疾病亚群、入排标准、干预措施、剂量标准或辅助治疗、研究终点、统计分析方法等设计方面也要保持高度一致。

1.5　具备一定的检测灵敏度

除了一些临床试验如止痛药物临床试验可以设置安慰剂对照，即三臂的非劣效性设计，NITs通常不设置空白对照，因此阳性对照的疗效取决于恒定假说和历史数据；假如阳性对照的疗效不及预期，即使本次试验得出非劣效的结论，也不能认为试验药物或治疗方法是实际有效的，类似于“生物爬行”现象。

1.6　统计分析方法和数据集

NITs常用的统计分析方法主要有意向性分析（Intention-to-treat， ITT）和符合方案集分析（Per-Protocol Set，PPS），需同时报告 ITT 和 PPS 分析结果，并对比两者差异。对于NITs，ITT更容易得出非劣效结果，但美国FDA和欧洲EMA要求ITT和PPS分析结果一致的时候才能得出非劣效结果。因此，透明地报告上述细节可避免误导性结论，确保非劣效性证据的可靠性。

2　独立顾问的聘用

伦理委员会通常由不同科学背景的人员组成，共同审查研究项目的科学性和伦理合规性。但是，毕竟委员人数规模较小，覆盖的专业领域有限，特别是对作为临床研究重要场所的医院来说，常常缺乏医学统计学、临床研究方法学和临床流行病学等专业的人员。由于NITs在阳性对照的选择、界值确定、样本量估算、统计分析和研究结果解读等方面有别于优效性设计的高度复杂性和高度专业性^［1-2］，因此，为了更好地审查NITs，经常需要聘用独立顾问，如临床流行病学专家或临床研究方法学领域的专家。独立顾问的参与不仅可以拓宽审查视角，避免因专业知识不足导致的审查疏漏，为研究方案的科学性审查提供保障，有效提升审查质量，同时也提升了伦理委员会的能力。

3　非劣性临床试验科学价值的判断

标准治疗在诊治疾病方面的效果是显著的，但可能在毒副作用、使用便利性、价格昂贵等方面确实存在缺陷，而试验药物或治疗方法预计未能达到标准药物或治疗方法的疗效，但是可能产生一种或多种次要结局的获益，如抗结核药物的疗程更短、化疗药物的毒副作用更小、抗菌药物的静脉输注改成口服更方便或价格低廉等，且这些次要获益可以弥补主要疗效的部分损失，最终呈现临床均势。因此，实行NITs的前提，一是因为存在标准或公认的治疗方法，再选择空白对照是不符合伦理的；二是新疗法在次要获益如安全性、使用方便、疗程缩短等方面相较于标准疗法存在比较大的优势。主审委员接到临床试验的研究方案时应全面判断该研究设计的科学价值。

以“使用方便”为潜在获益的NITs为例，第一，控释片或缓释片比短效制剂确实使用方便，可以防止漏服引起的血压或血糖水平的波动，试验药物虽然损失一部分主要疗效，但次要指标的潜在获益确实可以弥补损失，这类研究设计的合理性值得支持；但入排标准应选择那些平时经常发生漏服的研究参与者，假如选择按时服药的研究参与者，势必对随机分配到试验组的研究参与者来说是不公平的，即临床均势不成立。第二，如果是以上市为目的手术器械临床试验，“使用方便”是为了术者操作，那么对于研究参与者来说，不但承担主要疗效部分损失的后果，而且还不能从次要指标中获取任何利益，显然不符合临床均势，这类医疗器械的非劣效性临床试验应当予以否定^［7］。

以“价格便宜”为潜在获益的NITs，假如是经过监管部门严格审核的、以广泛覆盖未来该疾病群体而提升医疗卫生可及性为根本目标的临床试验外，伦理审查委员会接到此类临床试验要特别谨慎，因为研究参与者是免费参加临床试验，“价格便宜”对参加此次试验的研究参与者不会带来任何获益，反而因为随机分配到试验组去承担主要疗效部分损失的风险，这显然是违背研究伦理的^［7］。

以“副作用更小”为潜在获益的NITs，特别是针对终末期恶性肿瘤，往往以死亡率为主要研究终点，为了延长生存期而接受二三线联合化疗部分患者能够忍受强烈恶心呕吐、极度疲乏、睡眠不佳等明显副作用，但是部分患者宁愿选择最后的体面生活。因此，对于此类临床试验，在增加死亡率为研究终点的前提下，让前一类患者参加临床试验，显然违背了他们的意愿、损害了利益，他们宁愿选择常规治疗接受阳性治疗组的主要疗效^［7］。因此，审查过程中需仔细查看方案中的入排标准，必要时作出修改后重审的结论。

总之，只有次要指标潜在获益的合理性得到支持的前提下，才可以进行主要疗效的非劣效性检验。伦理审查委员会只有确认次要指标潜在获益得到伦理学辩护的时候，才可以继续下一步审查。

4　主要参数的审查

4.1　阳性对照

阳性对照的选择直接关系到研究结果的正确与否。对于目前没有确切疗效的优效性设计临床试验对照组可选择空白或安慰剂对照，但根据研究伦理学要求，研究参与者不能被剥夺接受已知、业界公认的标准治疗的权利，因此，在非劣效性临床试验中，对照组只能选择阳性对照，即目前对该疾病公认有效的标准治疗或药物，如轻度高血压的一线药物，中重度高血压的标准联合治疗；各类中晚期癌症的一线或二线化疗药物^［1，8］。高血压、糖尿病、高血脂等常见慢性非传染性疾病均有相应的诊治指南，阳性对照的选择比较稳健，伦理审查也较容易把握。

对于目前疗效不确切或疗效比较低的，如终末期癌症的化学治疗，这个时候阳性对照的选择就要格外谨慎。为确保科学选择阳性对照，其疗效应当来源于一项较高质量的优效性设计临床试验，不然选择了疗效证据不足的阳性对照，可能导致劣效的药物或治疗方法被错误地接受为“非劣效”，最后临床研究失败，损害了研究参与者和该疾病群体的权益。主审委员，特别是相关专业的委员或独立顾问应当亲自查阅文献，反复考量，充分评估阳性对照选择的临床意义。对于阳性对照的疗效并非来自较高质量的临床试验，且疗效较弱，这个时候将该治疗方法当作阳性对照就失去了临床意义，干脆放弃非劣效性设计，而采取以空白对照的优效性设计临床试验。伦理审查发现该类情况，建议修改后重新审查或不予批准。

选择阳性对照时还要复原当时的情况，即入排标准、剂量、疗程、研究终点等关键指标必须与原优效性研究保持一致^［1］。譬如，在抗生素的非劣效性试验中，阳性对照当时以重症感染患者为研究对象，而本次非劣效性试验对象中轻症患者占比较高，试验结果就产生偏差，导致得出“非劣效”的结论。

另外，对于某些在不使用抗菌药物治疗情况下即可实现较高缓解率的疾病，如急性细菌性鼻窦炎、慢性支气管炎急性细菌性加重和急性细菌性中耳炎，美国FDA已明确指出现有数据不支持采用NITs设计，而应采用优效性设计来证明对这三种疾病的治疗有效性^［9］。对于上述情况，伦理委员会有权不批准临床研究。

此外，还需注意生物爬行现象^［1，9］。譬如在优效性临床试验中A的疗效被证明高于安慰剂a，第一项非劣效性试验选择A作为阳性对照，B被证明为“非劣效”，第二项非劣效性试验选择B作为阳性对照，C被证明为“非劣效”，然后继续迭代，经过数代试验阳性对照的疗效可能会逐渐递减直至无限接近a，因此，主审委员需要认真追溯参考文献，不能想当然地认为最新的文献才是关键，而应该追溯到最早的优效性试验，从那里去寻找阳性对照的线索，保证阳性对照选择的科学性。

4.2　非劣效界值

主审委员应认识到，由于治疗目标和疾病特点的差异，界值大小的设定有所不同。针对终末期癌症的临床试验，由于患者的生命预期较短，治疗目标通常是尽可能延长生存期或提高生活质量，因此界值通常设定得较小，以确保新疗法在疗效上具有较高的确定性^［10］。而在慢性非传染性疾病的临床试验中，若新药在使用便利性、副作用控制或成本优势等方面表现突出，即使在疗效上稍有损失，也可能具有临床价值，此时界值可适当放宽。

伦理审查时需要注意界值确定的三种极端情况。

第一，非劣效性界值越小，说明与阳性对照组的疗效差距越小，越能够说明研究药物非劣于阳性对照组，但是，所需样本量越大、研究费用越高、研究时间越长，也可能导致本应非劣效的药物被错误排除，最后研究失败。第二，非劣效性界值越大，表明与阳性对照组的疗效差距越大，最后导致无效药物被误判为“非劣效”，伦理审查时要格外谨慎。另外，实际操作中可能因申办方利益驱动而选择过宽界值，有研究^［1］显示，申办方申请的非劣效性临床试验成功率达97%，因此，伦理审查除了参考既往文献和临床试验指南把握界值设定的科学性以外，还要关注利益冲突，谨慎判断申办方有无介入的迹象。第三，标准治疗的绝对疗效较弱，譬如只有10%，若界值设为5%，则新治疗的疗效可能只有5%，临床意义不大，因此标准治疗或阳性对照的疗效较低，界值的控制就越严格。

对于针对严重感染（如医院获得性细菌性肺炎/呼吸机相关细菌性肺炎、社区获得性细菌性肺炎和急性细菌性皮肤感染等）NITs进行审批时，美国FDA建议可根据活性治疗（C）与安慰剂（P）疗效比较的现有试验数据确定一个可靠且一致的估值，假如今后以C为阳性对照的非劣效性试验需要确定一个新的非劣效界值，则该估值可作为参考依据^［9］。

4.3　样本量估算

NITs的样本量由界值、预期疗效变异、α值和β值等关键参数决定，是统计学设计的重要环节。因为界值属于事先确定，为临床上可接受的最大损失量，不能因为试验规模的大小而随意更改，界值越小，样本量越大，反之亦然。预期疗效变异是根据早期临床研究公开发表的数据进行估计，所以也是相对固定，数值越大，样本量也越大。这样，样本量估算与α值和β值直接相关。

不同于优效性设计，非劣效性检验通常为单尾检验，α值一般设定为0.025，α数值越小则需要的样本量越大；若试验药物存在较大的潜在安全风险，设定可更严格，譬如α为0.01，以减少假阳性风险。β值设定一般设定为0.1，β值设定不能过宽，否则统计效力不足，不易得出非劣效的结论，增加研究失败的风险。针对进展期癌症的治疗，样本量受限，还要考虑到研究参与者依从性或不断死亡导致的失访、减小试验周期来保护研究参与者，这种情况下可接受较低效能，将β设定为0.2，以满足临床试验的成功，但必须在研究方案中充分披露研究风险，让研究参与者和相关利益方充分了解试验的潜在风险和不确定性^{［1，11-12］}。

总之，伦理委员会需邀请临床研究方法学专家或临床流行病学家，以及同一研究方向的临床医学科学家共同把握审查，最大限度地保证临床试验的科学性与伦理合规性。

5　研究结果解读

5.1　试验质量的总体判断

NITs报告需遵循CONSORT格式，提高试验报告的透明性和完整性，减少偏倚；详细记录流程图和所有必需的清单内容。

5.1.1　试验灵敏度的判断

因为不设空白或安慰剂对照，NITs缺乏试验灵敏度的内部监测，容易导致假阳性结果而得出“非劣效”结论。NITs就是模拟阳性对照的历史优效性试验，根据试验特点，阳性对照的主要临床结局应当与历史试验相似，假如下降明显，即使经过统计分析得出“非劣效”的结论也不能认为本次临床试验是成功的。有研究^［13］调查了发表于高影响医学期刊的162项NITs，发现101项没有提供阳性对照疗效达到预期的证据、有些研究的证据不充分、有些界值过宽，总体上试验质量较低。

5.1.2　恒定假说的判断

非严格执行的NITs可能使结果向第二种假设偏倚，导致错误的非劣效结论。应当从多个方面对比当前NITs与历史研究的相似性，譬如，纳入标准、研究参与者的依从性、使用与研究治疗作用可能重叠的伴随治疗、主要临床结局的检测方法是否严谨、随机分配的正确实施、患者脱落率或随访质量等情况，这些因素均可能影响试验治疗与标准治疗之间的差异，最后影响非劣效结论的可靠性^［13-14］。

如本次NITs的总体质量判断符合预期，则接下去就可以分析主要临床结局是否非劣效。

5.2　主要临床结局的统计分析

ITT将所有随机分配的研究参与者纳入分析范畴，无论研究参与者是否违反试验方案或中途退出或失访或组间交换，均按照方案规定的分组进行分析，这种分析方法能够有效避免因研究参与者违反方案或大量失访而产生的偏倚，最大程度保留试验的随机性和完整性，但可能会缩小试验组和对照组之间的差异，对于NITs来说容易得出“非劣效”的结论。PPS则仅纳入已完成试验方案规定的全部干预、主要评价指标的数据可及并完整、没有重大违背方案的研究参与者，即依从性较好的研究参与者子集产生的数据，但由于排除了部分不依从的研究参与者，可能会高估试验的疗效，扩大试验组和对照组之间的差异。因此，在非劣效性临床试验中两种统计方法同等重要，应同时进行分析，并一起呈现在研究报告中，当两种方法分析的结论相似时，说明该研究质量控制良好，研究参与者脱落较小、依从性高，研究结果可靠，可以得出非劣效结论；若两个分析集得出的结论不一致，表明试验出现了偏倚，需要进一步分析^{［1，12-14］}。

5.3　次要临床结局是否预期

NITs验证试验药物的主要临床结局是否不劣于标准治疗。但是，基于本次临床试验科学价值的判断，试验药物的次要临床结局或次要获益在试验中应当得到充分体现。然而，这些获益的验证并不会同时开展，有些可能无法验证，评判试验结果时应仔细评估所宣称的次要指标获益的现实情况，以及是否在可能的情况下对其进行了验证。例如，若研究声称新疗法副作用更少，试验报告中应当提供这一获益的证据；譬如毒副作用确实降低、研究参与者的服药依从性得到明显改善。假如次要获益并没有如期，即使得出主要临床结局“非劣效”的结论，也不能认定本次试验是成功的。

6　特殊场景下非劣效临床试验的审查依据

6.1　生物类似药NITs的监管规定

生物类似药的审批是一个以详尽的药学研究为基石，并在此基础上逐步、有针对性地开展非临床研究和头对头临床比试研究，以证明与参照药高度相似的过程。

中国NMPA颁布的《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》规定，临床有效性比对试验通常采用等效性设计，应慎重选择非劣效性设计，并设定合理的界值。对采用非劣效设计的，需考虑比对试验中参照药的临床疗效变异程度以评价候选药和参照药的相似性。

欧洲EMA颁布的《生物类似药（含生物技术蛋白）的非临床与临床研究指南（第1版）》要求进行非劣效性试验有一个重要的前提条件——必须能科学地证明新药几乎不可能比阳性对照药在疗效上“好太多”（a non-inferiority trial may only be accepted where the possibility of a significant and clinically relevant increase in efficacy can be excluded on scientific and mechanistic grounds）。

美国FDA的《证明与参照药具有生物相似性的科学考虑要点》默认首选等效性设计，但在存在充分科学依据且前期药学/非临床/PK-PD已显著降低不确定性的前提下，FDA并不禁止采用非劣效设计来完成临床疗效比对。非劣效设计多用于以下三个考量：参比药在某些适应症的剂量－反应曲线接近平台期，继续做等效性试验可能需要的样本量过大或不伦理；以替代研究终点（如肿瘤领域的pCR）进行敏感模型比对，且与金标准的研究终点（如OS）具有已验证的相关性；需要控制免疫原性与安全性差异且等效界值难以合理设定的场景。

6.2　化学仿制药NITs的监管规定

国内外监管部门均要求仿制药与原研药的AUC（药时曲线下面积）和Cmax（峰浓度）几何均值比的90%置信区间必须落在80.00%~125.00%之间，这是经过广泛科学验证的监管要求，是化学仿制药生物等效性试验的坚实基础。因此，对于化学仿制药，科学的设计方法应当采用生物等效性试验来外推，完全没有必要进行非劣效临床试验去验证仿制药与原研药疗效的差别，否则，在试验设计阶段临床均势原则即被打破；但是，在药品上市后可以通过真实世界的观察性研究来监测在实际临床应用中的长期效果和安全性，这是对生物等效性试验的重要补充。

7　知情同意的审查

7.1　临床试验的目的

伦理委员会和知情同意是保护研究参与者权益的重要保障，NITs的知情同意书必须明确、清晰地表明该临床试验的目的是证明新疗法或新药不劣于而非优于现有的标准治疗，且直白告知试验药物或疗法在主要疗效上存在部分损失，研究参与者可能被随机分配到试验组，接受比标准疗效还要差的治疗方法，但是研究药物存在使用方便、副作用更小的潜在优势，而且该潜在获益是研究参与者认可并可享受的^［7］。另外，需用通俗易懂的语言解释 “非劣效性界值”的概念，即预先设定的可接受疗效差异的范围，避免研究参与者误认为新疗法一定与标准疗法等效或更优。由于部分研究参与者存在治疗性误解，认为参加临床试验就是为了获得更好的治疗，因此，伦理审查时须密切关注临床试验的目的是否表述清晰，是否存在含糊不清、诱导研究参与者的成分^［15］。

7.2　风险-受益比

跟优效性设计临床试验不同，NITs的受益可能在于价格更低、副作用更小或使用更方便等较为“微小”的利益，而其最大风险则在于随机分配到试验组的研究参与者接受了主要疗效并不优于标准药物的治疗，还有点小小差距，属于“部分损失”，甚至还可能暴露于一些未知的潜在风险，如内脏毒性反应、过敏反应等，风险-受益比并不突出，因此，为了进一步阐述风险-受益比的特殊之处，需同时清晰地说明“非劣效”的临床意义，跟标准治疗的疗效相比有一定的损失，但对研究参与者的风险是可控的，且“微小的获益”可以弥补常规治疗疗效的部分损失，而且这个获益是研究参与者自身理解并真正受益的，是符合伦理道德的^［7］。只有这样才能确保将研究参与者的风险-受益描述得足够透明，使研究参与者能够在充分了解信息的基础上作出理性的选择。

7.3　诱导入组的审查

试验组（主要疗效的部分损失叠加次要指标的潜在获益）、阳性对照组（主要疗效）两者之间形成了NITs的临床均势，符合研究伦理的基本要求。对于新发病例的招募，临床均势不容易打破，可以随机入组。但是，对于招募已接受标准治疗的既发病例应特别注意是否存在次要指标潜在获益的冲突，譬如，阳性对照组为短效口服药物，每天需要多次口服，而试验组为缓释片或控释片，每天只要口服一次，属于使用方便、依从性更好的潜在获益；假如既发病例的服药依从性一直很好，潜在获益对这类病例实质上不存在，因此，假如这些患者被招募入组，那么试验组和对照组的临床均势就被打破，不符合研究伦理学的要求。另外，因为界值一般偏小，NITs样本量一般较大，研究持续时间较长，为了加速招募研究参与者、保证试验顺利完成，研究者或医药企业可能会诱导入组。

7.4　弱势群体的保护

对于终末期癌症患者，生命质量不佳、情绪低落，若现有疗法已具备一定的疗效，非劣效性设计可能被视为牺牲疗效而追求如减少呕吐、减轻疲惫乏力等躯体症状的次要获益，容易引发伦理争议^［10］。因此，在开展针对此类弱势群体的非劣效性试验时，需充分评估试验是否符合该弱势群体的伦理共识，并优先考虑采取额外的保护措施，如提供心理支持、跟家属和患者的有效沟通等。另外，对经济条件较差的研究参与者参加以“价格低廉”为次要获益的临床试验，需仔细甄别是否存在诱导成分，特别是药械公司发起的非劣效性临床试验，从而最大程度保障弱势群体的权益和安全^［7］。

8　利益冲突

国际上有研究报道，在申办方支持的非劣效性药械临床试验中得出非劣效结论的比例高达97%，伦理审查过程中应特别注意以上市为目的的此类试验^［1］。要特别强调次要指标的潜在获益是站在研究参与者的角度来理解的，并非申办方的利益，不然就会将研究参与者置于不利位置，违背了伦理学的要求^［7］。

9　结论

非劣效性设计临床试验对创新药物和治疗方法的研究和推广发挥了重要作用，促进了临床医学的发展，但是设计较复杂、知情同意有其特殊之处，伦理委员会审查面临更大的挑战。因此，需要加强伦理委员会的能力建设，不断完善审查流程和制度，加强伦理培训和临床研究方法学的继续教育，提高主审委员的审查能力^［1，15］。只有充分认识非劣效性试验的各个关键环节，如次要指标潜在获益的合理性、阳性对照组的选择、样本量的估算、界值选定和研究结果的统计分析和临床解释，才能保障整个临床试验的科学性和伦理合规性，最终保护研究参与者的权益、安全，增进人类福祉^{［7-8，11-12］}。

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