哺乳动物毛囊黑素细胞中色素合成的研究进展

Progress in Research on Melanin Synthesis in Mammalian Hair Follicle Melanocytes

摘要

哺乳动物毛色的多样性及其环境适应性具有重要的生物学意义。毛发中不同色素的类型和含量决定了毛发的颜色及深浅，真黑素含量较高的毛发呈黑色或深棕色，含量较低的毛发则呈浅褐色、棕褐色或灰色； 褐色素含量高的产生其他颜色的毛发，如棕色、红色和黄色。毛发中的色素由多巴胺分子产生。多巴胺通过一系列的反应最终转化为真黑素和褐色素，赋予毛发不同的颜色。毛囊色素在黑素细胞内黑素小体中合成，黑素小体的结构和功能由一组驻留及跨膜蛋白决定，其中许多仅在色素细胞中表达，并特异性定位于黑素小体。编码黑素小体的特异性蛋白质或运输进出黑素小体所需的蛋白基因变异或缺陷，会导致各种形式的毛色变异以及人体眼部或皮肤的白化病。黑素小体的主要成分包括催化酪氨酸前体合成黑色素的酶TYR、TYRP1和TYRP2（DCT），使这些酶发挥作用需要多种转运蛋白，黑素小体维持形状和黑色素沉积的结构蛋白。通过对哺乳动物毛色色素合成调控的总结，以期为哺乳动物色素研究提供参考。

Abstract

The diversity of mammalian coat colors is of important significance for their environmental adaptability. The type and content of different pigments in hair determine its color and depth. Hair with higher content of eumelanin appears black or dark brown， while hair with lower content of eumelanin appears light brown， brown， or gray. Those with high level of pheomelanin produce other colors， such as brown， red， and yellow. The pigments in hair are produced by a molecule called dopamine. Dopamine is ultimately converted into eumelanin and pheomelanin through a series of reactions， giving hair different colors. Hair melanin is synthesized in melanosomes of melanocyte. The structure and function of melanosomes are determined by a set of resident and transmembrane proteins， many of which are only expressed in melanocytes and specifically localized to melanosomes. It is the genetic variations and defects in the genes encoding melanosome-specific proteins or encoding components required for transport in or out of the melanosomes that lead to various forms of coat color variation and ocular or skin albinism in people. The main components of melanosomes include the enzymes TYR， TYRP1， and TYRP2（DCT）， which catalyze the synthesis of melanin by tyrosine precursors， as well as many structural proteins and transporters for maintaining the melanosome shape， melanin deposition and transportation. In the paper， we summarized the regulation of mammalian coat pigment synthesis， in order to provide reference for understanding the mechanism of mammalian pigments formation.

Graphical abstract

关键词

哺乳动物 / 毛发色素 / TYR / TYRP1 / DCT

Key words

mammal / hair pigments / TYR / TYRP1 / DCT

毛发是哺乳动物最基本的特征之一，哺乳动物被毛具有重要的生物学意义。它覆盖于体表，将身体和外部环境隔绝，避免皮肤和外部环境直接接触，为其提供了缓冲区。体表毛不仅能为哺乳动物提供保护层、保暖隔热、调节体温以及感知外部环境变化，还具有复杂多变的颜色及图案，为其提供保护色，便于追捕猎物和躲避天敌，是适应环境的产物。同时毛被颜色在哺乳动物之间的交流、求偶等社会活动也发挥着重要作用。哺乳动物毛被颜色由体内色素的数量、质量和分布决定。黑素细胞内的色素形成是一个复杂的过程，包括黑素细胞的分化和成熟、黑素细胞的形态发生、色素的生物合成以及色素在黑素细胞内的运输等^［1］。黑素细胞内色素形成过程中的每一个阶段或时期都涉及一些重要功能基因的参与^［2⁃5］。通过这些基因之间相互作用所形成的调控网络从而产生不同的毛色。哺乳动物毛色多态性使其可以适应各种环境^［6］。

1 哺乳动物毛发及色素

毛发具有周期性的生长模式，在特定季节会进入休止期，随后在另一季节自然脱落，被新生毛发替代。毛发中的色素具有重要功能，首先能够提供保护色，使动物融入所处环境，达到伪装的目的；此外，毛发色素还可以吸收阳光中的紫外线，保护皮肤免受损害^［7］。如家牛有黑色、棕色和虎斑纹，大熊猫黑白相间的毛色，白色的毛发有助于在积雪的栖息地中隐藏，而黑色则有助于在森林中隐藏^［7⁃8］。不同猫科动物类群所具有的特殊毛色特征与其捕食行为密切相关。鹿和羊因其仅具有二色视觉而无法有效区分猫科动物皮毛橙黄色与黑色条纹，具有橙黄色与黑色相间条纹皮毛的老虎在捕食鹿和羊的过程中，能够与所处的环境融为一体，是一种非常有效的伪装，有利于捕捉和躲避猎物^［9］。

哺乳动物毛发中的色素由黑素细胞产生。树突状黑素细胞位于皮肤毛囊毛球角质化基底层细胞外的 毛母质中，产生色素。在表皮中，黑素细胞呈星形，位于表皮基底层。色素合成后被转移到角质化细胞中。在正常情况下，黑素细胞排列在表皮基底层，并通过其树突与角质化细胞接触^［10］。

黑素细胞产生的色素分为真黑素（eumelanin）、褐色素（pheomelanin）和神经黑色素（neuromelanin）。尽管黑素细胞色素的研究历史悠久，但其确切的化学组成仍不清楚，而且它固有化学结构的多样性和复杂性可能包括许多尚待确定的功能和特性^［11］。黑素细胞色素最常见的类型是真黑素，其中有两种类型——棕色真黑素和黑色真黑素。真黑素通过多阶段化学过程产生，是酪氨酸氧化之后形成的聚合物。褐色素在黑素细胞由于基因衍生为隐性形式而出现功能障碍时产生，它是一种半胱氨酸衍生物，含有聚苯并噻嗪成分，这些成分在决定某些皮肤或头发的红色或黄色色调方面起关键作用。神经黑色素存在于大脑中，和神经退行性疾病（如帕金森氏症）有关^［12］。

毛发中真黑素和褐色素的含量决定了毛发的颜色深浅，真黑素含量较高的毛发呈现出黑色或深棕色，而褐色素含量较高的毛发则呈现出浅褐色、红色、金色和淡黄色。酪氨酸酶是一种位于黑素小体（melanosome）膜上的糖蛋白，具有内区、跨膜区和胞浆区。它是一种铜依赖的酶，催化酪氨酸转化为L⁃多巴，是色素合成的限速阶段^{［13⁃14］}，该酶突变失活会导致严重的白化病，即1型眼皮肤白化病（OCA1）。内部结构域包含具有组氨酸残基的催化区（约90%的蛋白质），铜离子在此结合。铜离子转运载体基因（ATP7A）的突变导致门克斯病（menkes disease）。如果铜被氧化，酶失活，可被电子供体如L⁃多巴、抗坏血酸、超氧阴离子，以及一氧化氮（NO）激活。由于该酶可使用超氧阴离子作为色素合成的底物，蛋白激酶C⁃β（PKC⁃β）对胞质区域两个丝氨酸残基的磷酸化对酪氨酸酶的激活也是非常重要的^{［15⁃16］}。

2 苯丙氨酸和酪氨酸的获取

黑素细胞色素合成从有条件的非必需氨基酸酪氨酸开始，酪氨酸可以从饮食中获得，也可以由必需 氨基酸苯丙氨酸产生。苯丙氨酸芳香族侧链的羟基化反应产生酪氨酸是通过苯丙氨酸羟化酶（PAH）完成的。除人类肝脏外，在黑素细胞的胞质溶胶中也发现了PAH^［17］，表明黑素细胞可以利用苯丙氨酸产生自己的酪氨酸池。在一项体外研究中，与酪氨酸的被动扩散相比，黑素细胞表现出对苯丙氨酸的优先摄取，其中65%的真黑素来源于［¹⁴C］L⁃苯丙氨酸，35%来源于［³H］L⁃酪氨酸^{［17⁃18］}。紫外线照射后PAH被H₂O₂激活，在角质化细胞释放，开启了色素合成步骤。

黑素小体摄取酪氨酸的机制尚未明确，但通过α⁃黑素细胞刺激素（α⁃MSH）刺激色素生成途径会增加 酪氨酸进入色素小体^［18］。SLC7A5是MITF的靶标和L型氨基酸转运蛋白，因其在体外被抑制活性会导致B16F10细胞和重建的人表皮中的色素沉着丢失，因此已被提出是酪氨酸的转运蛋白之一。然而，SLC7A5在黑素小体的定位尚未得到验证^［19］。

3 酪氨酸酶（TYR）的产生和成熟

酪氨酸酶（TYR）以酪氨酸为底物，催化黑素小体中色素合成的第一步。TYR突变引起蛋白质产生缺陷或酶活性降低，从而导致1型眼皮肤白化病（OCA1），患者皮肤、眼睛和头发完全（OCA1A）或部分（OCA1B）缺乏色素沉着^［20］。多种环境刺激、信号通路和转录因子诱导TYR表达。然而，有活性的TYR 蛋白生产高度依赖于适当的翻译后修饰和辅助因子。它的大部分翻译后调控发生在内质网和高尔基体中，并受到关键代谢修饰的影响。

TYR是一种Ⅰ型膜糖蛋白，具有七个N⁃连接的糖基化位点，这些位点在人和小鼠酪氨酸酶中高度保守^［21］。翻译后糖基化在TYR从内质网（ER）到高尔基体的成熟和运输中起着关键作用。TYR成熟是在 内质网中通过α⁃葡萄糖苷酶Ⅰ和Ⅱ到单葡萄糖基化N⁃糖（G1M9）修剪多个N⁃连接聚糖（G3M9）^［22］；然后凝集素伴侣钙联蛋白和钙网蛋白与G1M9聚糖结合，以确保TYR的正确折叠^{［23⁃25］}。一旦TYR获得正确的构象，它就会从伴侣中释放出来并包装成囊泡，运输到内质网⁃高尔基体中间室^［26］。在TYR易位到顺式高尔基体后，甘露糖苷酶Ⅰ和Ⅱ去除多余的甘露糖残基，使其最终加工和包装并运输到黑素小体中。

多项研究已经测试了使用α⁃葡萄糖苷酶和α⁃甘露糖苷酶抑制剂对TYR进行异常糖基化的影响。抑制α⁃葡萄糖苷酶活性导致在B16小鼠黑色素瘤细胞中合成非活性形式的TYR。通过抑制HM3KO黑色素瘤细胞中的α⁃甘露糖苷酶，破坏晚期聚糖加工导致TYR活性降低并转运到黑素小体，从而减少色素的产生和色素沉着^［27］。

除了适当的糖基化外，铜是TYR活性和色素沉着的重要辅助因子。铜首先由反式高尔基体网络中的ATP7A（铜转运ATP酶1）转运蛋白引入，它与TYR的铜A和B结构域结合以促进活化^{［25⁃27］}。然而，跨 高尔基体网络中的铜结合是短暂的，当TYR和ATP7A易位进入到黑素小体时，铜重新结合以使TYR完全激活。ATP7A转运蛋白的基因突变可导致Menkes综合征，其特征是皮肤和头发色素减退，这是由于ATP7A转运蛋白的数量和/或功能急剧减少，导致铜转运减少和TYR活性抑制。

4 色素生成的生化过程

黑素细胞中色素合成途径如图1所示，TYR在高尔基体中成功加工后，被转运到黑素小体膜上发挥作用。黑素小体起源于内质网多囊泡，是色素合成、储存和运输的场所。黑素小体主要经过四个发育阶段^{［26⁃27］}。在Ⅰ阶段黑素小体的黑素细胞蛋白PMEL（一种1型跨膜蛋白）经历蛋白水解裂解成Mα和Mβ片段，在Ⅱ阶段由Mα片段形成PMEL原纤维；在Ⅲ阶段，真色素生成酶TYR，TYRP1和TYRP2（DCT）以及离子转运蛋白ATP7A，OCA2和SLC45A2从高尔基体反向脱离的囊泡转移到黑素小体膜；Ⅲ期和Ⅳ期黑素小体是色素合成的地方，色素沉积发生在黑素小体纤维基质上^［27］。

在黑素小体中，色素合成由TYR启动，TYR将L⁃酪氨酸羟基化为L⁃二羟基苯丙氨酸（L⁃DOPA），并进一步转化为L⁃多巴醌（DQ）。DQ是形成真黑素或褐黑素的共同前体和分支点，取决于半胱氨酸的可利用水平。当多巴醌产生与半胱氨酸可用性的比率高时，棕色和黑色真黑素主要通过DQ的自发分子内环化和氧化合成以形成多巴色素（DC）。DC作为真黑素分支点，形成DHICA（5，6⁃二羟基吲哚⁃2⁃羧酸）或DHI（5，6⁃二羟基吲哚）单体。在存在多巴色素互变异构酶（DCT/TYRP2）活性的情况下，DC转化为DHICA。DHICA通过TYR（人）或TYRP1（小鼠）进行氧化聚合。人类中的TYRP1似乎仅在稳定酪氨酸酶和帮助其易位到黑素小体中起作用，但没有DHICA氧化酶活性^［27］。在没有DCT活性的情况下，DC将自发脱羧为DHI并在氧化成醌形式后聚合物。DHICA和DHI单体可以很容易地二聚化形成异二聚体 或同源二聚体聚合物。真黑素在黑素小体中合成，直到PMEL原纤维在Ⅵ期完全覆盖^［27］。

具有较高水平可用半胱氨酸的黑素小体产生黄色至红棕色褐色素。黑素细胞通过SLC7A11转运蛋白导入胱氨酸^［27］，然后胱氨酸通过胱氨酸还原酶还原为半胱氨酸。胱氨酸进入细胞的这种输入是有影响力的，因为SLC7A11转运蛋白的上调足以增加褐色素与真黑素产生的比例。胱氨酸转化为半胱氨酸后，半胱氨酸通过MFDS12转运蛋白转运到黑素小体中，并被掺入DQ中形成半胱氨酰多巴异构体（5⁃S⁃CD和2⁃S⁃CD），这些异构体进一步氧化为半胱氨酰DQ。半胱氨酰⁃DQ环化并重新排列以形成苯并噻嗪（BT）和苯并噻唑（BZ）中间体，它们再聚合时形成褐色素。或者，谷胱甘肽（GSH）可以通过作为硫醇基团供体，在褐色素形成中用作半胱氨酸的替代品^［27］。

5 黑素小体pH值的控制

在成熟的早期阶段（Ⅰ和Ⅱ），黑素小体pH值较低（pH值约为4），这似乎有利于PMEL原纤维的形成。然而，在后期阶段，酪氨酸酶活性的增强需要提高pH值。在弱酸性环境下（pH值为5.8~6.3），优先会产生褐色素。因此黑素小体pH值的调节对色素的形成至关重要。虽然TYR介导的多巴羟基化已被证明在酸性pH值下起作用^{［28⁃31］}，但6.8~7.4的中性pH值有利于将L⁃DOPA氧化为DQ和整体色素。黑素小体pH值部分通过可溶性腺苷酸环化酶（sAC）控制，pH值的改变可以影响体外和体内的褐变情况。在酸性条件下，来自白皮肤个体的黑素小体具有较低的TYR活性，而来自深色皮肤个体的黑素小体偏中性且具有较高的TYR活性^［28］。pH值也会影响人黑素细胞中真黑素与褐色素的比例。DQ不太可能在偏酸性的pH下经历DC形成所需的分子内环化，因此在生物拥有可利用的半胱氨酸条件下，更多的游离DQ可用于褐色素生成。可以通过添加黑素小体钠氢交换剂（NHE）抑制剂来证明，这些抑制剂增加了黑素小体酸度（pH值为5.8~6.3），导致整体TYR活性降低，真黑素形成和色素沉着减少，褐色素增加^［28］。鉴于这些体外和体内结果，黑素小体中pH调节剂的表达、调控和活性对色素生成很重要^{［28⁃31］}。

已在人黑素细胞中鉴定出各种离子转运蛋白和交换剂，这些离子转运蛋白和交换剂可维持黑素小体pH值，包括SLC9A3、SLC9A7、TPC2、OCA2、SLC24A5、CTSN、V⁃ATP酶、SLC45A2、CLC7和MCOLN3。NHEs SLC9A3和SLC9A7已被证明与TYRP1共定位以调节黑素小体pH值^［28］。双孔通道2（TPC2）是一种钙质子交换剂，可中和黑素小体pH值，Ambrosio等^［32］记录了MNT⁃1黑素细胞中TPC2表达和色素含量的负相关。眼皮肤白化病Ⅱ（OCA2）是一种黑素小体特异性跨膜蛋白，参与pH中和和氯化物输入。OCA2基因突变的个体具有酸性更强的黑素小体，并经历小的黑素细胞，未成熟的黑素小体，皮肤和头发的色素沉着减退，以及很少或没有色素产生。V⁃ATP酶是质子转运蛋白，通过黑素小体的酸化负调节色素生成。用巴弗洛霉素抑制V⁃ATP酶将黑素小体pH值调节至中性导致真黑素合成增强^［28］。SLC9A3和SLC9A7等NHE通过将质子从黑素小体中泵出以增加pH值和真黑素产生来抵消V⁃ATP酶活性^［28］。氯化物/质子交换剂CLC7已被证明定位于黑素小体并有助于酸化。CLCN7（又名CLC7）突变的个体表现出皮肤和毛发色素减退。钙通道MCOLN3已被证明可以中和MGRN1细胞中黑素小体的pH值。MCOLN3基因的突变与以色素沉着异常为特征的varitint⁃waddler表型有关^{［28⁃31］}。

黑素小体pH值的一些调节因子与其他关键代谢底物的转运密切相关。例如，胱氨酸素（CTSN）是溶酶体膜中的胱氨酸/H⁺同向转运蛋白，并在黑素小体中起着pH调节剂的作用^［33］。此外，SLC45A2基因编码膜相关转运蛋白（MATP），通过促进H⁺的外排中和黑素小体pH值，输出葡萄糖。SLC45A2敲除的黑素细胞增强了糖酵解，增加了乳酸的产生并降低了黑素小体的pH值。还有研究表明，黑素小体中和是由OCA2启动的，并在黑素小体成熟的后期由SLC45A2进一步维持。SLC45A2基因的突变导致OCA4型 眼皮肤白化病，患者会表现出皮肤和头发的色素减退，如OCA2型眼皮肤白化病患者^［33］。

6 黑素小体的运输和转移

为确保毛干的色素沉着，黑素细胞通过树突膜将成熟的黑素小体转移到邻近的角质形成细胞中。然而，在转移到角质形成细胞之前，黑素小体需要从核周区域的起源位点运输到黑素细胞外周。黑素细胞中黑素小体的运动沿着微管（由α：β⁃微管蛋白二聚体组成）和肌动蛋白丝（由肌动蛋白单体组成）发生，微管充当将黑素小体运输到外围区域的轨道。沿微管的运动受两类微管相关运动蛋白的影响，即驱动蛋白和动力蛋白。由RAB1A （RAB家族的一员，一种小GTP酶）、骨骼肌和肾脏富集肌醇磷酸酶（SKIP）、含有pleckstrin的同源结构域、M家族成员2（PLEKHM2）和驱动蛋白⁃1马达（由两条KIF5B重链和两条KLC2驱动蛋白轻链组成）组成的复合物参与了黑素小体的顺行转运。据报道，RAB、溶酶体蛋白（RILP）、动力 蛋白⁃动力蛋白运动复合物的p150Glued亚基（也称为动力蛋白亚基1或DCTN1）、黑素调节蛋白和RAB36参与黑素小体的逆行运动^［34］。

尽管色素转移的确切机制尚不清楚，但吞噬作用（直径超过0.5 μm的颗粒的细胞吞噬过程）是最必要的步骤，据报道，它主要由蛋白酶激活受体2（PAR2，也称为凝血因子Ⅱ受体样1或F2RL1）调节^［34］。PAR2是一种七跨膜G蛋白偶联受体，与凝血酶受体相关。细胞外N末端部分的蛋白水解裂解暴露了一个新的N末端，该末端充当配体并结合受体导致其被激活。这种激活诱导角质形成细胞分泌丝氨酸蛋白酶，角质形成细胞首先负责PAR2的切割，从而形成正反馈回路。尽管PAR2在与色素转移相关的吞噬作用中起主导作用，但预计它不会是唯一调节该过程的受体，正如丝氨酸蛋白酶抑制剂不完全抑制治疗后色素的转移。值得一提的是，PAR2对色素沉着的调节不仅是直接激活角质形成细胞中吞噬途径，同时PAR2的激活还增加了黑素细胞树突（刺激角质形成细胞释放的前列腺素PGE2和PGF2α）和SCF（是色素生成的旁分泌调节因子）的表达。瞬时受体电位阳离子通道亚家族A成员1（TRPA1）是一种钙渗透性、非选择性的阳离子通道，与细胞对物理和化学刺激的感知有关，例如紫外线辐射、热休克和氧化应激等。最近，有研究发现TRPA1是PAR2表达和角质形成细胞激活的诱导剂。重要的是，对表皮色素单位中色素转移的认知也适用于毛囊色素单位中色素的转移^［35］。在黑素细胞的外围，树突肌动蛋白网络聚合中黑素小体的捕获和移动受RAB27A⁃嗜黑素（MLPH）⁃MYO5A复合物的调节。RAB27A负责将突触结合素样2（synaptotagmin⁃like 2，SYTL2）与磷脂酰丝氨酸连接，将黑素小体对接在质膜上。MLPH以前称为SLAC2⁃A，是RAB27A的效应子，它作为RAB27A和MYO5A之间的连接子，PHB（prohibitin）是MLPH和RAB27A相互作用所必需的。MYO5A是一种ATP依赖性运动蛋白，可捕获树突外围皮质下束中的黑素小体，并将黑素小体移向肌动蛋白丝的正端^［34］。

7 展望

大多数哺乳动物和其他脊椎动物色素沉着强度的变化取决于地理和气候特征。参与色素合成主要是酪氨酸酶（TYR）、酪氨酸酶相关蛋白1（TYRP1）和2（TYRP2/DCT）。这些蛋白质形成一个复合体，在 黑素生成途径中催化不同的步骤。此外，TYRP1和DCT还调节酪氨酸酶的活性。除了这些酪氨酸酶家族的基因外，许多生长因子也参与了色素沉着的生物学过程。然而，要全面了解色素沉着的全过程，需要阐明 黑素小体转移过程（即将黑素小体从黑素细胞转移到角质形成细胞或毛发基质细胞的过程）和角质形成细胞中色素代谢所涉及的机制，目前这两者都不完全清楚。虽然在合成色素方面已经取得了很大的进展，但还需要进一步明确其细节及调控机制。希望本文能为研究动物色素合成与调控提供一定的帮助。

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基金资助

国家自然科学基金国际合作与交流资助项目“彩色绒山羊光控增绒技术分子机理的研究”(32161143026)

国家自然科学基金资助项目“红腹锦鸡羽毛沉积类胡萝卜素遗传与进化机理的研究”(31960126)

内蒙古自治区科技计划资助项目“敏盖绒山羊种质资源创新及新品种选育”(2023YFHH0001)