PRRSV通过代谢重编程逃避宿主免疫应答研究进展

Research Advances in PRRSV Evasion of Host Immune Response through Metabolic Reprogramming

摘要

猪繁殖与呼吸综合征病毒（PRRSV）感染可导致母猪繁殖障碍、仔猪呼吸道疾病以及公猪精液质量下降，对全球养猪业造成重大经济损失。该病毒具有高度变异性和免疫抑制特性，能够通过多种机制逃避宿主天然免疫应答，从而在猪群中建立持续性感染。这种持续感染状态不仅加大了临床防控的难度，也使得传统疫苗免疫策略面临效果不稳定的挑战。作为一种严格依赖宿主细胞完成复制过程的病毒，PRRSV本身缺乏独立的生物合成系统，其基因组的复制、转录及病毒颗粒的组装、释放等各个环节，均高度依赖宿主细胞提供的代谢资源和能量支持。近年来研究表明，病毒通过重编程宿主细胞的代谢通路，包括糖类、脂质及氨基酸代谢，以满足其复制所需能量和生物前体，这种病毒诱导的代谢重编程不仅为病毒复制营造了有利的胞内环境，同时也能调控免疫应答，实现免疫逃逸。这为理解PRRSV的致病机制提供了新视角，也为抗病毒策略的开发指明了新方向。文章系统综述了PRRSV调控宿主细胞代谢重编程的机制，重点探讨其如何通过干预糖酵解、脂质代谢及氨基酸利用，影响宿主的免疫应答，并对靶向代谢通路作为抗PRRSV策略的潜力进行展望。

Abstract

Porcine reproductive and respiratory syndrome virus(PRRSV) infection leads to reproductive disorders in sows, respiratory diseases in piglets, and reduced semen quality in boars, causing substantial economic losses to the global swine industry. PRRSV is characterized by high genetic variability and strong immunosuppressive properties, enabling it to evade the host's innate immune responses through multiple mechanisms and establish persistent infection within pig populations. This persistent infection not only complicates clinical prevention and control but also results in inconsistent efficacy of conventional vaccination strategies. As a virus that lacks an autonomous biosynthetic system, PRRSV relies heavily on host cell to accomplish its replication process. Its all stages of the replication and transcription of genomy, and assembly and release of viral particles are all dependent on the host's metabolic resources and energetic support. Recent studies have revealed that PRRSV reprograms host cell metabolism-including carbohydrate, lipid, and amino acid pathways-to fulfill its energetic and biological precursor demands for replication. This virus-induced metabolic reprogramming not only creates a favorable intracellular environment for viral replication but also modulates immune responses, facilitating immune evasion.Such findings provide new insights into the pathogenic mechanisms of PRRSV and highlight potential directions for antiviral strategy development. In this review, the mechanisms by which PRRSV regulates host cell metabolic reprogramming was systematically reviewed, with a focus on how the virus interferes with glycolysis, lipid metabolism, and amino acid utilization to influence host immune responses, and the potential of targeting metabolic pathways as a novel antiviral approach against PRRSV was discussed.

Graphical abstract

关键词

猪繁殖与呼吸综合征病毒（PRRSV） / 代谢重编程 / 免疫逃逸 / 糖酵解 / 脂质代谢 / 氨基酸代谢

Key words

porcine reproductive and respiratory syndrome virus(PRRSV) / metabolic reprogramming / immune evasion / glycolysis / lipid metabolism / amino acid metabolism

猪繁殖与呼吸综合征（Porcine reproductive and respiratory syndrome，PRRS）是由猪繁殖与呼吸综合征病毒（Porcine reproductive and respiratory syndrome virus，PRRSV）引起的一种高度传染性疾病，主要会导致各年龄段猪只出现呼吸困难、妊娠母猪发生繁殖障碍（包括流产、死胎和木乃伊胎）以及公猪精液质量下降^[1-2]。PRRSV属于套式病毒目（Nidovirales）动脉炎病毒科（Arteriviridae）动脉炎病毒属（Porartevirus），为有囊膜的单股正链RNA病毒，其基因组全长约15 kb，包含5'和3'非编码区以及至少11个开放阅读框（Open reading frames，ORFs）^[3]。其中，ORF1a和ORF1b编码2个大型多聚蛋白pp1a和pp1ab，后者经蛋白酶切割可产生至少16种非结构蛋白（Nonstructural proteins，Nsps）^[4]；ORF2a、ORF2b、ORF3~ORF7及ORF5a则分别编码GP2、E、GP3、GP4、GP5、M、N、GP5a等8种结构蛋白^[5]。根据国际病毒分类委员会的最新分类，PRRSV可分为欧洲型（PRRSV-1）和北美型（PRRSV-2），二者所诱导的宿主免疫应答存在显著差异^[6]。该病自1987年在美国首次报道以来，已在全球范围内广泛传播，对养猪业造成巨大的经济损失。2006年，我国出现高致病性PRRSV（Highly pathogenic PRRSV，HP-PRRSV）毒株的暴发流行，引发严重的临床症状和高死亡率，使该病的防控面临愈发严峻的挑战^[7-8]。目前，尚无针对PRRSV的特效抗病毒药物，现有商业疫苗的保护效果亦有限，加之病毒持续变异与重组，使得深入研究PRRSV的感染机制及防治策略成为当前迫切的任务。

天然免疫是宿主抵抗病毒入侵的第1道防线。通过模式识别受体（Pattern recognition receptors，PRRs）识别病原体相关分子模式（Pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）或危险相关分子模式（Damage-associated molecular patterns，DAMPs），天然免疫系统可诱导I型、III型干扰素（Interferons，IFNs）和促炎细胞因子的产生、调控细胞程序性死亡、促进树突状细胞成熟与共刺激分子表达，从而增强抗原呈递效率。这一系列应答对于有效启动和调控适应性免疫至关重要^[9]。研究表明，PRRSV采用多层面、多机制的协同策略以逃逸宿主免疫清除：一是逃避适应性免疫，PRRSV不仅损害树突状细胞功能^[10]，还可干扰猪白细胞抗原I类介导的抗原呈递途径^[11]；二是抑制IFN应答，多种非结构蛋白（如nsp1α、nsp1β、nsp2、nsp11）通过切割宿主mRNA、抑制IRF3/7核转位、阻断NF-κB活化等机制，在多个层面拮抗I型、III型IFN的产生与信号转导，从而削弱宿主的抗病毒天然免疫^[12-13]；三是调控细胞凋亡，PRRSV可诱导感染巨噬细胞（其主要靶细胞）发生凋亡，这种非炎症性的死亡方式有利于病毒释放与传播，同时避免强烈的免疫激活^[14]。然而，尽管上述机制已得到广泛研究，仍不足以完全解释PRRSV所呈现出的系统性、持久性免疫抑制特征。传统研究多集中于信号通路的调控，而忽视了病毒重塑宿主细胞内代谢环境后所产生的关键代谢物，这些代谢物很可能构成连接病毒复制与免疫逃逸的“隐形桥梁”。

病毒与宿主细胞之间的相互作用远不止于经典的信号通路调控和免疫应答对抗。近年来，随着代谢组学等技术的飞速发展，病毒代谢重编程已成为病毒学领域的研究前沿。大量研究表明，多种病毒（如流感病毒、丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）、疱疹病毒等）感染宿主后，会主动劫持并重塑宿主细胞的代谢网络，将其导向有利于病毒复制和传播的状态。这一重编程并非被动的宿主反应，而是病毒为满足其高速复制对能量、大分子合成前体（核苷酸、氨基酸、脂质）及还原力需求的主动策略。例如，GONG等^[15]使用液相色谱-质谱联用技术（Liquid Chromatography-Mass Spectrometry，LC-MS）研究发现，新城疫病毒感染后其宿主代谢模式明显向糖酵解代谢方向转变；MUNGER等^[16]采用LC-MS/MS检测了人巨细胞病毒感染人类成纤维细胞后多个时间点内63种代谢物的水平，研究发现，随着感染的进展，参与糖酵解、柠檬酸循环和嘧啶核苷酸合成的代谢物水平显著升高且与相关代谢酶转录上调一致；MENG等^[17]利用模型小鼠研究发现，HCV非结构蛋白5A通过固醇调节元件结合蛋白（Sterol regulatory element binding protein，SREBPs）途径诱导肝脏脂质积累。YANG等^[18]通过基于质谱的蛋白质组学方法，从含有HCV的细胞培养上清液中分离出了175种蛋白质，其中，脂肪酸合酶（Fatty acid synthetase，FASN）含量较高；CHOI等^[19]通过代谢组学分析发现，卡波西肉瘤相关疱疹病毒可升高多种氨基酸的水平。由此可见，宿主细胞的代谢状态不再被视为静态背景，而是病毒成功复制的重要决定因素。

基于对PRRSV免疫逃逸与持续感染复杂性的深入认识，以及病毒代谢重编程研究的前沿进展，文章提出以下核心观点：PRRSV对宿主细胞代谢的重编程并非孤立事件，而是一种协同性病毒策略，它同时满足病毒生物合成需求并塑造免疫抑制微环境，从而共同促进免疫逃逸和持续感染。传统研究中，病毒复制与免疫逃逸多被视作相对独立的范畴，而本文旨在阐明代谢重编程是连接这2大过程的枢纽，将系统总结PRRSV通过调控宿主糖类、脂质及氨基酸代谢，一方面为病毒颗粒组装提供能量和物质基础，另一方面通过改变关键代谢物水平直接或间接抑制天然免疫功能的最新机制。通过构建这一整合性框架，期望为全面理解PRRSV的致病机制提供新视角，并揭示靶向宿主代谢作为克服现有防控策略瓶颈的新方向。

1 PRRSV感染对宿主细胞代谢途径的重编程作用

1.1 糖酵解代谢的重编程

病毒感染宿主细胞后，一项显著的代谢改变是对中心碳代谢尤其是糖酵解途径的重编程。病毒倾向于将宿主细胞的能量代谢方式从高效的氧化磷酸化转变为效率较低但速率更高的有氧糖酵解（即Warburg效应），从而为其快速复制创造更有利的细胞内环境。多种病毒已被证实通过调控宿主细胞的葡萄糖代谢以促进自身复制。例如，RAMIÈRE等^[20]利用免疫共沉淀发现，HCV的NS5A蛋白通过与己糖激酶2（Hexokinase 2，HK2）结合，显著增强细胞的葡萄糖摄取与糖酵解活性；XIAO等^[21]利用代谢组学方法发现，EB病毒的潜伏膜蛋白1通过上调糖酵解关键酶的表达以驱动该代谢进程；THAKER等^[22]研究发现，寨卡病毒感染通过重塑宿主葡萄糖代谢，增强三羧酸循环中的葡萄糖通量；ICARD等^[23]研究表明，新型冠状病毒的复制也严格依赖宿主细胞葡萄糖代谢的重编程。

PANG等^[24]研究证明了PRRSV感染可显著增强细胞对葡萄糖的摄取能力，而剥夺葡萄糖则明显抑制病毒复制。同时，段滇宁等^[25]研究发现，PRRSV感染后，糖酵解通路中的多个关键限速酶表达显著上调，包括HK2、6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2，6-二磷酸酶3和丙酮酸激酶M2型。抑制糖酵解可显著降低PRRSV的蛋白表达及病毒滴度。此外，毛健等^[26]证明了PRRSV感染以剂量依赖方式上调糖酵解关键酶乳酸脱氢酶A的表达，并促进乳酸生成。ZHANG等^[27]使用针对HK2和乳酸脱氢酶A的抑制剂可有效抑制PRRSV复制。值得注意的是，LIU等^[28]研究发现，PRRSV的GP5蛋白在胞质内与甘油醛-3-磷酸脱氢酶发生相互作用，不仅阻碍甘油醛-3-磷酸脱氢酶的核转位，还增强其糖酵解活性，从而显著促进病毒复制（图1）。

PRRSV诱导有氧糖酵解具有重要的生物学意义。首先，尽管糖酵解单位葡萄糖产生的ATP较少，但其速率极高，可满足病毒复制早期急剧增加的能量需求。其次，活跃的糖酵解过程能够生成大量生物合成前体物质，例如中间产物6-磷酸葡萄糖可进入磷酸戊糖途径，为病毒RNA基因组的合成提供核糖核苷酸；另一中间产物3-磷酸甘油酸则可用于合成丝氨酸、甘氨酸等非必需氨基酸，作为病毒蛋白翻译的原料^[29-30]。因此，糖酵解重编程不仅满足病毒复制的能量需求，还为其提供必需生物合成前体，是PRRSV实现高效复制的关键代谢基础。

1.2 脂质代谢的重编程

除糖酵解途径外，病毒对宿主脂质代谢的重编程是其实现高效复制的另一关键策略。脂质作为生物膜、信号分子和能量物质的重要来源，在病毒生命周期的多个环节中发挥不可或缺的作用^[31-32]。具体而言，脂质是构成细胞膜及病毒囊膜的主要成分，为病毒进入细胞提供必要条件；通过脂修饰（如棕榈酰化）可调控病毒蛋白的成熟与功能，影响包膜病毒粒子的传染性。此外，脂肪酸β-氧化可为病毒复制提供能量支持。

多种病毒能够通过调控宿主脂质合成机制以促进自身复制。例如，MENG等^[17]研究发现，HCV感染可上调FASN的表达并激活SREBPs，从而显著增强脂质合成。登革热病毒同样依赖该通路，HEATON等^[33]和TONGLUAN等^[34]利用针对性的siRNA分析或药物抑制剂进行验证发现，抑制FASN可有效抑制病毒复制。RASHEED等^[35]利用质谱技术发现，人类免疫缺陷病毒感染也可引起脂肪酸合成途径中多种关键酶的表达上调，并同时促进脂质转运与代谢相关蛋白的表达，进一步重塑宿主脂质代谢环境以利于病毒增殖。

1.2.1 PRRSV与脂肪酸代谢

YU等^[36]通过实时荧光定量PCR发现，PRRSV感染可显著上调宿主细胞中多种脂肪酸合成关键酶（如乙酰辅酶A羧化酶、FASN及硬脂酰辅酶A去饱和酶1）的表达水平（图2）。这些酶的激活促进了细胞内新生脂肪酸的从头合成。研究表明，游离脂肪酸在PRRSV增殖过程中发挥重要作用，LONG等^[37]使用游离脂肪酸生物合成抑制剂可显著抑制病毒增殖。值得注意的是，病毒GP5与M蛋白的棕榈酰化修饰为病毒组装与出芽所必需，而脂肪酸的供应直接影响该修饰过程。因此，脂肪酸通过调控病毒蛋白棕榈酰化，在PRRSV的组装与释放中起到关键作用，ZHANG等^[38]研究进一步表明，脂肪酸对PRRSV成功增殖至关重要。此外，BROMM等^[39]研究发现，在PRRSV暴发前于饲料中添加脂肪酸可提高仔猪生长性能，并可降低死亡率。

前列腺素E₂（Prostaglandin E₂，PGE₂）是一种由花生四烯酸经限速酶环氧合酶1/2（Cyclooxygenase 1/2，COX-1/2）催化生成的关键脂质介质。BI等^[40]研究证明，HP-PRRSV能够通过ERK1/2-p-C/EBP-β信号通路上调COX-1表达，从而促进PGE2合成。此外，DU等^[41]研究发现，病毒编码的NSP2蛋白也可通过MEK1-ERK1/2-C/EBP-β通路诱导COX-2表达，增强小胶质细胞中PGE2的生成。

1.2.2 PRRSV与胆固醇代谢

YANG等^[42]证明了PRRSV的糖蛋白GP3与GP4在病毒侵入阶段与宿主细胞脂筏结构相关，破坏脂筏可有效抑制PRRSV侵入。胆固醇作为脂筏的关键结构成分，在此过程中发挥重要作用。SUN等^[43]研究表明，使用甲基-β-环糊精预处理非洲绿猴肾细胞（African green monkey embryonic kidney cell line，MARC-145）以去除细胞膜胆固醇，能够以剂量依赖方式显著抑制PRRSV感染，而外源性胆固醇补充可部分逆转该抑制效应，证实膜胆固醇缺失是病毒感染受阻的主要原因。进一步机制研究揭示，膜胆固醇减少主要影响病毒侵入早期阶段，特别是病毒的吸附与内化过程。HUANG等^[44]研究结果也支持细胞膜胆固醇对PRRSV进入的关键作用。这些结果共同表明，细胞膜胆固醇是PRRSV成功感染的重要宿主因子。

胆固醇25-羟化酶（Cholesterol-25-hydroxylase，CH25H）可将胆固醇氧化为25-羟基胆固醇（25-Hydroxycholesterol，25HC）。DONG等^[45]在体外试验中发现，25HC可通过阻碍病毒吸附与进入过程有效抑制PRRSV感染，但不影响病毒基因组复制与病毒粒子释放。SONG等^[46]研究发现，CH25H通过阻断病毒进入显著抑制PRRSV感染，即使其催化活性降低仍具备抗病毒功能。SONG等^[47]进一步证实，低剂量25HC即可显著抑制PRRSV在猪肺泡巨噬细胞（Porcine alveolar macrophages，PAMs）和MARC-145细胞中的复制，并同时促进PAMs中白细胞介素1β与白细胞介素8的产生。

另一方面，PRRSV也主动调控宿主胆固醇代谢以促进自身复制。KE等^[48]研究发现，病毒通过降低蛋白磷酸酶2的磷酸化水平激活3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase，HMGCR），从而增加细胞内胆固醇，该过程主要由非结构蛋白NSP4介导。NSP4还可通过调节胆固醇代谢抑制I型IFN产生。MA等^[49]最新研究还表明，PRRSV可通过1条依赖于活性氧的AKT/PCK1/INSIG/SREBP信号轴全面激活宿主细胞脂质合成（图2）。

1.2.3 PRRSV与脂滴代谢

YU等^[36]研究证明了PRRSV通过促进宿主细胞脂质积累以支持其自身复制。XIE等^[50]研究发现，病毒非结构蛋白Nsp4可通过降解脂肪甘油三酯脂肪酶诱导细胞内甘油三酯蓄积与脂滴形成，从而为病毒复制创造有利条件。YUAN等^[51]利用转录组学和代谢组学发现，PRRSV可通过下调金属还原酶家族成员STEAP3增强脂滴形成，进而促进病毒复制。YANG等^[52]利用药物抑制剂减少脂滴积累会显著抑制PRRSV复制。作为细胞内储存中性脂质的细胞器，脂滴可被PRRSV有效利用。WANG等^[53]研究表明，病毒可通过“噬脂”过程驱动脂滴脂肪分解，释放游离脂肪酸以促进病毒复制。LI等^[54]和韩莹倩^[55]近期研究进一步揭示，PRRSV-2感染可通过上调RAB18表达，促进脂滴向溶酶体转运及后续脂肪分解，从而有效推动病毒复制与组装（图2）。

1.2.4 PRRSV劫持宿主脂质代谢的意义

PRRSV对宿主脂代谢的重编程具有明确的病毒学目的，即利用宿主脂质资源满足自身复制需求。作为有囊膜病毒，PRRSV子代病毒颗粒的包膜组装需要大量胆固醇、磷脂与鞘脂等作为结构组分。病毒通过激活宿主细胞脂质合成通路并诱导脂滴形成，将细胞转化为高效的“脂质生产工厂”，为病毒囊膜生物发生及子代病毒的产生提供充足的原料储备。

1.3 氨基酸代谢与其他代谢途径的重编程

除对糖类与脂质代谢的显著调控外，病毒感染还可深刻重塑宿主细胞的氨基酸代谢稳态。氨基酸不仅作为碳源和氮源，还可作为电子传递载体参与细胞代谢过程^[56]。多项研究揭示，病毒通过重编程宿主氨基酸代谢以支持自身复制。例如，RODRíGUEZ-SáNCHEZ等^[57]在人巨细胞病毒感染的人胚肺成纤维细胞中发现，细胞对外源性氨基酸的摄取速率显著加快，表明病毒能够诱导氨基酸的主动摄取，以满足其高效复制的需求。CHOI等^[19]通过代谢组学分析发现，卡波齐肉瘤相关疱疹病毒感染不仅升高多种非必需氨基酸的水平，还全面增强氨基酸代谢通路的活性。CHENG等^[58]研究发现，肠道病毒71型表现出对特定氨基酸代谢谱的调控，例如促进色氨酸和苯丙氨酸的积累，同时抑制天冬氨酸和苏氨酸的水平。此外，MCGILVRAY等^[59]通过对猪注射PRRSV并对其血浆中的游离氨基酸进行检测，结果发现，PRRSV感染可导致赖氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、色氨酸、亮氨酸、谷氨酸等氨基酸库容的增加。庞宇^[60]还证明了PRRSV感染增强了细胞对谷氨酰胺的摄取，抑制谷氨酰胺代谢可显著降低病毒复制水平；而在营养充足条件下添加α-酮戊二酸则能够促进PRRSV的增殖。

在病毒感染背景下，氨基酸及其相关代谢途径发挥关键作用，主要体现在2个方面。一方面是回补三羧酸循环，谷氨酰胺通过谷氨酰胺分解过程生成α-酮戊二酸，后者进入三羧酸循环补充中间代谢物。该机制在病毒大量消耗三羧酸循环中间物（用于合成氨基酸和脂质前体）时维持循环稳态，保障能量持续生成。另一方面是提供生物合成前体，谷氨酰胺作为氮原子主要供体，参与嘌呤和嘧啶核苷酸的合成^[61-62]。鉴于PRRSV基因组RNA的快速复制需大量核苷酸原料，劫持氨基酸代谢成为病毒保障基因组复制所需资源的重要策略。

2 代谢重编程在PRRSV免疫逃逸中的作用

2.1 代谢重编程对天然免疫应答的抑制

PRRSV感染PAMs后，可显著提升糖酵解水平并同时抑制IFN表达。段滇宁等^[25]研究表明，抑制PAMs的糖酵解过程可显著增强PRRSV诱导的IFN产生，而增强糖酵解则进一步抑制IFN表达。此外，PRRSV感染可诱导乳酸生成，进而通过多种机制抑制IFN-β的产生，从而促进病毒复制。PANG等^[63]研究发现，PRRSV诱导产生的乳酸可促进蛋白质乳酰化修饰，进而上调病毒宿主因子热休克蛋白70家族成员HSPA6的mRNA及蛋白表达水平。HSPA6通过作用于IKBKE抑制因子，干扰TNF受体相关因子3对IKBKE抑制因子的招募，从而负向调控IFN-β的产生。ZHANG等^[27]研究还发现，乳酸可靶向线粒体抗病毒信号蛋白，抑制其介导的抗病毒信号通路，进而降低IFN-β表达并促进病毒复制。乳酸衍生的乳酸化修饰作为一种新型表观遗传修饰，其高水平积累可抑制与I型IFN基因表达相关的转录因子活性。

另一方面，PRRSV通过脂质代谢重编程实现免疫逃逸。KE等^[48]研究表明，PRRSV非结构蛋白Nsp4可通过上调HMGCR活性及细胞内胆固醇水平，进而抑制IFN-β的产生；使用HMGCR抑制剂洛伐他汀处理细胞以降低胆固醇水平，则可削弱该抑制作用。ZHANG等^[64]研究发现，溶血磷脂酸作为一种重要的生物活性脂质分子，可通过靶向抑制RIG-I介导的IFN-β应答通路，有效抑制宿主先天免疫反应，从而为病毒复制创造有利条件，促进免疫逃逸。

2.2 代谢重编程对适应性免疫应答的破坏

乳酸作为PRRSV代谢重编程的核心副产物，其功能已超越其作为能量代谢副产物的传统角色，成为一种重要的免疫调节分子，对T细胞、NK细胞功能具有显著抑制作用。具体机制上，乳酸可自由跨膜进入细胞，通过干扰细胞内钙离子信号转导，直接抑制关键转录因子NFAT的去磷酸化及其核转位过程。这一关键信号通路的阻断导致，即使存在充分抗原刺激细胞仍无法有效启动IFN-γ等效应基因的转录，从而显著削弱抗病毒免疫所需核心细胞因子的产生^[65]。

乳酸对T细胞亚群表现出差异化调控作用。在有效抑制效应T细胞功能的同时，还能在高糖酵解微环境中进一步增强调节性T细胞（Treg）的免疫抑制功能。最新研究揭示，其中一条关键机制为乳酸可促进Treg细胞表面免疫检查点分子PD-1的表达。PD-1与其配体PD-L1结合后可启动正向信号反馈，进而增强Treg细胞的稳定性与免疫抑制能力^[66]。因此，在PRRSV感染微环境中，乳酸可能一方面通过干扰NFAT/IFN-γ信号轴直接抑制效应T细胞与NK细胞的抗病毒应答；另一方面则通过诱导PD-1表达以增强Treg细胞功能，从而协同促进免疫逃逸。

3 靶向代谢通路作为PRRS防控的新策略

PRRSV通过劫持宿主代谢网络以驱动病毒复制并抑制免疫应答，这一过程同时揭示了其固有的代谢依赖性弱点。针对该弱点，靶向关键代谢通路的干预策略旨在通过切断病毒复制所需的物质与能量供应，直接抑制病毒复制，并重塑有利于宿主的免疫微环境，代表了一类具有广阔前景的新型抗病毒策略。

大量细胞水平研究表明，靶向PRRSV依赖的代谢环节可有效抑制其复制。在糖代谢方面，葡萄糖类似物2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG）可竞争性抑制HK2，从而阻断糖酵解的起始步骤。ZHANG等^[27]和LIU等^[28]在MARC-145细胞中的研究显示，2-DG处理能显著降低PRRSV的病毒滴度与病毒基因表达水平。这直接证明，切断能量及生物合成前体供应可有效抑制病毒增殖。姜平等^[67]通过口服乳酸脱氢酶抑制剂草氨酸钠或培黄素可显著抑制PRRSV在猪体内复制，药效成分明确，质量可控，安全无毒。在脂代谢方面，LONG等^[37]利用FASN抑制剂C75处理细胞后能够有效抑制PRRSV复制，并减轻病毒引起的脂质蓄积，从而破坏病毒复制所需的脂质微环境。谷氨酰胺作为三羧酸循环的重要回补底物，为核苷酸和氨基酸合成提供前体。PANG等^[24]利用谷氨酰胺酶1抑制剂Telaglenastat（CB-839）处理可显著抑制PRRSV复制。上述证据一致表明，PRRSV对其诱导的代谢重编程具有高度依赖性，靶向糖酵解、脂质合成或谷氨酰胺代谢是可行的抗病毒策略，为PRRS防控提供了新的方向。这类药物的干预在抑制病毒利用宿主代谢的同时，也可能影响免疫细胞（如T细胞、巨噬细胞）的正常代谢与功能，从而可能对机体免疫应答产生双重影响。未来研究需要更精准的靶向策略以平衡抗病毒效果与宿主代谢。尽管目前证据多数仍源于体外实验，其临床转化仍面临靶向性、毒性等挑战，但通过合理药物设计与深入机制研究，这些代谢靶点有望发展成为补充现有防控策略的有效工具，为PRRS的综合防控提供新突破口。

4 总结与展望

本文系统阐述了PRRSV通过系统性重编程宿主细胞代谢网络以实现高效感染与免疫逃逸的机制。该病毒通过精确调控葡萄糖、脂质和氨基酸等关键代谢物的通量，实现双重目标，一方面高效劫持宿主资源以满足其生物合成需求；另一方面主动塑造具有免疫抑制特性的微环境，包括抑制IFN-β等关键天然免疫通路。这种对宿主代谢的全面操纵在满足病毒复制需求的同时瓦解宿主防御体系，是PRRSV建立持续感染及导致免疫失败的核心机制。

基于以上认识，未来研究应重点关注以下方向，为开发新型抗PRRSV策略提供理论依据与潜在靶点。首先，应整合代谢组学、转录组学与脂质组学等多组学技术，动态解析不同的PRRSV毒株感染在不同阶段及不同细胞类型中引起的宿主代谢网络重塑，全面识别关键代谢通路及其时序性变化规律。其次，需深入阐明特定病毒蛋白调控关键代谢酶活性或表达的具体分子机制，包括其对代谢相关信号通路或表观遗传过程的干预方式，以揭示病毒精确操纵宿主代谢的深层机制。最后，应着力探索靶向关键代谢通路的新型抑制剂在抗PRRSV感染中的潜力，重点评价其在体内外的抗病毒效果与临床应用价值，并开发基于纳米靶向递送系统等新技术的干预手段，以提高靶向性并降低潜在毒副作用。通过对上述方向的持续探索，不仅有望深化对PRRSV致病机制的理解，还将为构建以代谢—免疫互作为核心的新型猪病防控体系奠定坚实基础。

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基金资助

国家自然科学基金(32573380)