扶元和中膏单味药改善功能性消化不良的研究进展及网络药理学分析

Progress on the role of individual Chinese medicine from Fuyuan Hezhong Ointment in improving functional dyspepsiaeach and network pharmacological analysis

摘要

目的 联合网络药理学和分子对接技术，挖掘扶元和中膏君药党参、麸炒白术等各单味药物及复方改善功能性消化不良（Functional dyspepsia，FD）的潜在靶点和分子机制。 方法 对扶元和中膏中各单味药物改善功能性消化不良的研究进展进行综述；构建“FD-靶点-有效成分-扶元和中膏”网络，筛选出的交集基因进行GO分析和KEGG相关通路富集，分子对接分析。 结果 扶元和中膏14味药中有10味药具有改善FD的作用，其机制是通过调节胃肠激素水平发挥作用；网络药理学共获得扶元和中膏有效成分149个，与FD相关靶点2 641个，扶元和中膏与FD的交集靶点281个，PPI网络筛选获得前5个核心靶点，从构建的“FD-作用靶点-有效成分-扶元和中膏”网络筛选获得扶元和中膏前25个有效成分，对281个交集靶点的GO分析和KEGG分析表明，扶元和中膏可能通过癌症通路、PI3K-Akt、MAPK等途径发挥治疗作用；分子对接结果表明2个主要成分（槲皮素和山奈酚）和3个关键靶点（AKT1、TNF、IL-6）均具有较好的亲和力。 结论 扶元和中膏的主要活性成分槲皮素和山奈酚可能通过癌症通路、PI3K-Akt、MAPK等信号通路，作用于AKT1、TNF、IL-6等关键靶点改善功能性消化不良。

Abstract

Objective The study aimed to explore the potential targets and molecular mechanism by which each individual Chinese medicine such as Codonopsis Radix and Atractylodis Macrocephalae Rhizoma in Fuyuan Hezhong Ointment plays a role in improving functional dyspepsia (FD)，with network pharmacology and molecular docking technology. Method The progress on the researches of individual Chinese medicine in Fuyuan Hezhong Ointment improving FD were reviewed.The network of “FD- target-active compound- Fuyuan Hezhong Ointment” was established.The related pathways of core targets were analyzed by GO，KEGG and molecular docking. Result There are 10 out of 14 individual Chinese medicines from Fuyuan Hezhong Ointment，which have an effect in improving FD，and the main mechanism was to regulate the level of gastrointestinal hormone.Network pharmacology analysis indicated that there were 149 active components and 2 641 targets related to FD in Fuyuan Hezhong Ointment.There were 281 intersecting targets between Fuyuan Hezhong Ointment and FD.The top 5 core targets were obtained by PPI network screening.The top 25 active components in Fuyuan Hezhong Ointment were screened by performed the internet of “FD- target-active compound- Fuyuan Hezhong Ointment”.The analysis on 281 intersection targets by GO and KEGG showed that Fuyuan Hezhong Ointment might improve FD by means of cancer pathway，PI3K-Akt，MAPK and so on.The results of molecular docking showed that the 2 main active components (i.e.，quercetin and kaempferol) had good affinity with the top 3 core targets (i.e.，AKT1，TNF and IL-6). Conclusion The main active components (quercetin and kaempferol) in Fuyuan Hezhong ointment may act to improve FD through cancer pathway and PI3K-Akt，MAPK signaling pathways and through the targets of AKT1，TNF and IL-6.

Graphical abstract

关键词

扶元和中膏 / 党参 / 麸炒白术 / 功能性消化不良 / 网络药理学 / 分子对接 / 分子机制

Key words

Fuyuan Hezhong Ointment / Codonopsis radix / Atractylodis macrocephalae rhizoma processed by stir-frying with bran / functional dyspepsia / network pharmacology / molecular docking / molecular mechanism

Author summay

魏家艳，硕士研究生。E-mail：[e-mail]

功能性消化不良（functional dyspepsia，FD）为一类排除器质性病变后临床表现为上腹部疼痛、上腹部烧灼感、餐后饱胀、早饱以及餐后不适等症状的综合征^［1］。FD全球的发病率为8%~30%，具有慢性、长期反复发作的特点，严重影响患者的生活质量及工作效率^［2］。近年来，寻找改善功能性消化不良的中药仍然是研究的重点，中药具有多成分、多靶点、安全性高、毒副作用小等特点，是治疗许多慢性疾病的良好候选药物^［3］，且在治疗的过程中，针对不同证型选用不同的方药，可以达到标本兼治的效果，目前临床上治疗该病已经取得了长久的发展^［4］。扶元和中膏选自《慈禧光绪医方选议》，由党参、麸炒白术、茯苓等14味中药组成，具有扶元和中，补益脾肾的功效，主治久病脾虚食少，胸闷干哕，倒饱嘈杂，食物不消，文献研究显示，本方中党参、白术、茯苓、黄芪、半夏、香附、炒谷芽、鸡内金、砂仁均是治疗FD中药复方中高频使用的中药^［5-6］，具有调节胃肠运动的作用，但复方改善功能性消化不良的作用及机制尚不明确。网络药理学作为一种研究药物活性成分和作用靶点之间相互联系的手段，可以预测药物-疾病的机制。因此，笔者通过梳理国内外文献，对扶元和中膏单味药改善功能性消化不良的研究进展展开综述，并采用网络药理学和分子对接方法探讨扶元和中膏改善功能性消化不良的作用机制，以期为进一步开发利用扶元和中膏提供理论依据。

1 扶元和中膏各单味药改善功能性消化不良作用研究

1.1 党参

桔梗科植物党参，能补益脾肺之气、养血生津，可作药食两用物质。党参主要含有生物碱类、聚炔类、木脂素类、黄酮类化合物^［7］和多糖^［8］等成分，并且具有增强机体免疫力、保护胃肠道粘膜及抗氧化等药理作用。宋丹等^［9］研究发现，党参炔苷通过降低大鼠溃疡指数和胃泌素含量，提高前列腺素含量，从而发挥对大鼠胃粘膜的保护作用。刘佳等^［9］通过观察党参煎液对脾虚家兔模型的影响，发现其能够极显著的升高胃动素的含量和cAMP/cGMP比值，从而提高家兔的脾虚胃肠动力。孟静一等^［11］研究发现党参多糖对番泻叶所致的脾虚模型小鼠具有改善作用，其作用机制可能与调节其胃肠激素分泌、增强免疫有关。党参多糖可能通过调节小鼠肠道微生物群和能量相关代谢来改善消化能力^［12］。

1.2 麸炒白术

菊科植物白术，誉为“脾脏补气健脾第一要药”，能健脾益气，燥湿利水，止汗，安胎。白术主要含倍半萜类、三萜类、多糖类等化学成分，现代药理研究表明，白术具有调节胃肠运动、调节肠道微生态和修复胃肠道粘膜损伤等药理作用^［13］。白术内酯Ⅰ通过提高小肠推进率和大鼠结肠组织中的5-HT含量，发挥改善便秘的作用^［14］。李尧等^［15］通过建立脾虚湿困大鼠模型，发现麸炒白术混悬液和麸炒白术内酯组均可以显著提高大鼠血清中的胃泌素和生长抑素含量，显著降低血管活性肠肽的含量，从而改善脾虚大鼠的胃肠动力。白术多糖是发挥健脾作用的物质基础，可以调节肠道正常菌群平衡，促进胃肠运动的效果显著^［16］。白术内酯Ⅰ和白术内酯Ⅲ具有一定的抗焦虑和抑郁的作用^［17］。

1.3 茯苓

多孔菌科真菌茯苓，为“补利兼优之品”，使脾虚得补、水湿得行、痰饮得化，主要用于水肿尿少，脾虚食少等^［18］。茯苓主要含有三萜类^［19］ 、多糖类、甾醇类及挥发油类^［20］等化学成分。现代药理研究发现茯苓具有利尿、免疫调节等作用。茯苓中的三萜类、多糖类、甾醇类和挥发油等物质可通过调节胃肠蠕动和调节肠道微生态等多个方面改善胃肠道症状^［21-22］。茯苓三萜、茯苓水溶性多糖和茯苓酸性多糖可明显减轻FD的症状，促进胃肠黏膜修复，茯苓多糖可增强免疫功能，其中水溶性多糖能更有效地调节脑肠肽^［23］。

1.4 砂仁

姜科植物砂仁，为“醒脾调胃要药”，既能芳化中焦之湿浊，又能温行脾胃之滞气，砂仁传统用于治疗中焦湿积，食欲不振，脾胃虚寒等症。砂仁主要含有挥发油类、黄酮类、酚酸类和多糖类等化学成分，现代药理学研究已经证实，砂仁具有胃肠道保护、抗菌等作用。砂仁酸性多糖AVLP-2通过提高SOD活性和GSH水平，发挥对胃粘膜损伤的保护作用^［24］。现代临床研究已经证明，口服砂仁水提液能够改善胃肠激素紊乱，促进胃肠功能的恢复^［25］。

1.5 土炒当归

伞形科植物当归，誉为“妇科圣药”，具有补血活血，调经止痛等功效。当归主要有苯酞类、酚酸类、多糖类、苯丙素类等多种成分。具有抗炎、抗抑郁等药理作用。阿魏酸、藁本内酯是抗抑郁药效的物质基础，也是补血活血的物质基础^［26］。本方采用的是土炒当归身，既能补血，但润肠通便能力减弱，缓和药性，适合血虚便溏，脾胃虚寒腹痛等证的治疗。杜丽东等^［27］通过建立血虚便秘型小鼠模型，研究发现当归水煎液具有治疗小鼠血虚便秘的作用，其机制可能与显著提高小鼠血清中的胃动素、胃泌素含量，降低血管活性肠肽的含量有关。

1.6 盐杜仲

杜仲科植物杜仲，具有补肝肾、强筋骨、安胎等功效。本方采用盐杜仲，大部分古籍认为，杜仲经盐制后可直走下焦，增强补益肝肾作用^［29］。近些年来，随着国内外学者对杜仲不断深入研究发现，杜仲富含有环烯醚萜类、黄酮类、苯丙素类等多种活性成分，在预防骨质疏松、抗氧化、免疫调节等方面具有显著优势^［30-31］。Zhang等^［32］研究发现杜仲叶提取物增强了斑点叉尾鱼的肠道抗氧化能力，改善了肠道微生物区系结构。

1.7 醋香附

莎草科植物香附，被历代医家誉为“气病之总司，妇科之主帅”，临床常用于肝郁气滞、脾胃气滞等，香附主要含有萜类、黄酮类和生物碱等化学成分，现代药理研究表明具有抑菌和抗炎、抗氧化、调节胃肠等药理作用^［33］。周莉江等^［34］研究发现醋香附的提取部位（水、正丁醇部位）对肝郁型胃肠紊乱模型大鼠的胃肠功能有较好的改善作用，主要体现在胃残留率显著降低，小肠推进率、血浆中胃动素、胃泌素显著升高（P<0.05）。

1.8 黄芪

豆科植物黄芪，被誉为“补药之长”，中医常用其治疗因虚所致病症，如气虚所致乏力、脾虚所致食少便溏、表虚自汗、疮疡溃后久不收口等。黄芪主要含有多糖、黄酮类，三萜类化合物等成分^［35］，具有增强免疫功能，保护心脑血管系统等作用^［36］。郑俊等^［37］研究发现黄芪多糖可通过肠道菌群途径有效改善脾虚水湿不化大鼠的胃肠功能，表现为血清中胆固醇、低密度脂蛋白显著降低，胃泌素水平明显升高（P<0.05）。舒迎霜等^［38］研究发现黄芪多糖在一定时间内可使犬肠道内菌群数量增多，从而保护胃肠道屏障，提高机体免疫力。郭军鹏等^［39］建立小鼠脾虚胃肠动力障碍模型，经过黄芪治疗后，血清中P物质（SP）升高、血管活性肠肽（VIP）降低，这可能是其作用机制之一。

1.9 炒谷芽

禾本科植物谷芽，具有消食和中，健脾开胃的功效。用于食积不消，脾胃虚弱，不饥食少^［40］。本方采用炒谷芽，着重于消食，用于不思饮食。Singh D等^［41］研究发现，谷芽中富含槲皮素和山奈酚。刘岩波^［42］基于数据挖掘任顺平教授治疗餐后不适综合征的用药规律，排名前十位的就有炒谷芽，并且在一首核心处方中。

1.10 砂烫鸡内金

雉科动物鸡内金，具有健胃消食，涩精止遗等功效。现代研究表明，鸡内金含有蛋白质、多糖和金属元素，临床上常用于治疗口腔溃疡、石淋、妇科疾病和小儿厌食或腹泻。本方采用砂烫鸡内金，炮制后，增强了健脾消食的功效，促进胃肠蠕动作用强于生品^［43］。鸡内金中富含蛋白质、多糖和金属元素，临床上常用于治疗小儿厌食或腹泻^［44］。沈明等^［45］通过给大鼠灌胃冰稀盐酸建立功能性消化不良模型，鸡内金水提物给药一周后，通过显著提高血清中胃动素、胃泌素水平，上调胃组织中AQP4蛋白表达和降低胃组织中eNOS表达水平，有效地改善大鼠的胃肠功能。

1.11 姜半夏

天南星科植物半夏，具有燥湿化痰、降逆止呕、消痞散结的功效。半夏含有生物碱、有机酸、多糖等多种化学成分，具有止呕、镇咳平喘、祛痰、抗炎等药理作用^［46］。生半夏毒性较大，姜制后毒性降低，并增强了降逆止呕作用，胃肠粘膜保护作用增强^［47］。

1.12 佩兰

菊科植物佩兰，具有芳香化湿，醒脾开胃等功效。用于湿浊中阻，胸闷不舒等。佩兰主要含有挥发油类成分^［48］，有促消化、增强免疫力、兴奋胃平滑肌等药理作用，临床上常用于治疗暑湿感冒、肠炎、腹泻等^［49］。

1.13 生姜

姜科植物生姜，被誉为“呕家圣药”，尤善和胃降逆，具有解表散寒，温中止呕等功效。生姜主要含有挥发油、姜辣素、二苯基庚烷等成分，具有止呕、抗氧化等药理作用^［50］。张瑞欣等^［51］研究发现生姜水煎液通过显著升高胃寒证SD大鼠模型的胃排空率、小肠推进率和胃组织中5-HT、MTL、GAS的含量，显著降低SS、VIP含量，有效地改善胃肠功能^［51］。在功能性消化不良患者中进行的双盲研究也表明，与接受安慰剂的患者相比，食用生姜的患者胃排空的速度更快^［52］。

1.14 大枣

鼠李科植物大枣，民间誉为“益寿果”，具有补中益气，养血安神的功效。大枣的主要成分有大枣多糖、大枣蛋白、氨基酸维生素和Ca、Fe、K等多种微量元素，且具有延缓衰老、抗氧化、提高免疫等作用^［52］。李瑶^［54］从大鼠体质量增长率、血清淀粉酶、D-木糖、胃泌素水平等方面评价大枣对番泻叶所致脾虚模型大鼠的保护作用。大枣可能是通过调节消化系统、免疫系统以及能量代谢来实现其补脾益胃功效。综上所述，扶元和中膏单味药改善功能性消化不良作用见表1。

2 网络药理学分析

2.1 扶元和中膏药物成分、靶点获取

参照文献中的方法^［55］，将扶元和中膏方中党参、麸炒白术和茯苓等14味药物作为关键词进行检索，筛选出除鸡内金和谷芽以外的活性成分共149种，通过检索知网、万方、PubMed等数据库，查阅通过TCMSP数据库检索不到的佐药：谷芽和鸡内金，共6种。再结合文献中所用的数据库筛选靶点^［56］，加以补充，共得到潜在靶点573个。最后用Cytoscape 3.9.1 软件构建“扶元和中膏药物-成分-靶点”网络，见图1。根据度值筛选出的该网络中25味化合物分别是槲皮素（quercetin）、豆甾醇（Stigmasterol）、ß-谷甾醇（beta-sitosterol）、山奈酚（kaempferol）、木犀草素（luteolin）等，这些可能是FYHZG发挥作用的主要成分，其基本信息见表 2。

2.2 疾病靶点的获取及药物-疾病交集靶点的分析

在GeneCards（https：//www.genecards.org）和OMIM （https：//www.omim.org）数据库中以functional dyspepsia为关键词检索，共得到2 641个靶点。利用 Venny 2.1.0在线绘图软件绘制韦恩图，并得到交集靶点281个，见图2。

2.3 PPI 网络及网络拓扑分析

将“2.2”项下获得的共同靶点导入 STRING 数据库，利用 Cytoscape 3.9.1 软件对所得数据进行处理，对该网络进行分析，其中颜色越深，图形越大，degree值越大，重要性越大，选取degree>77（中位数）的节点，得到FYHZG治疗FD的核心靶点，包含AKT1、TNF、IL-6、MAPK1、MAPK14，说明这些靶点可能是FYHZG治疗FD的关键靶点，见图3。

2.4 药物-疾病共同靶点的生物过程和通路富集分析

采用 Metascape 在线网站（http：//www.metascape.org）对疾病-药物的共同靶点进行基因本体（gene ontology，GO）功能富集分析和京都基因与基因组百科全书（kyoto encyclopedia of genes and genomes，KEGG）的通路富集分析。

GO 富集分析得到 GO 条目（P<0.05）共3 211个，包括生物过程（biological process，BP）2 723个、细胞组成（cellular component，CC）180个和分子功能（molecular function，MF）308个，并依据P值排序选取每个模块排名前 10 位的条目，见图4-A。生物学过程的相关条目与细胞对氮化合物的反应（cellular response to nitrogen compound）、蛋白质磷酸化（protein phosphorylation）等有关；细胞成分的相关条目主要包括膜筏（membrane raft）、膜微区（membrane microdomain）等；分子功能的相关条目主要包括蛋白激酶活性（protein kinase activity）、激酶活性（kinase activity）等。KEGG 通路富集分析共得到226条通路，根据P值排序，选取前20位的条目，见图4-B。主要涉及癌症信号通路（pathways in cancer）、PI3K-Akt信号通路（PI3K-Akt signaling pathway）、MAPK信号通路（MAPK signaling pathway）等。

2.5 成分-靶点-通路网络的构建

将核心靶点及关键化合物（“2.1”项筛选表2） ，并结合“2.4”项下的20条重要通路使用Cytoscape 3.9.1 绘制扶元和中膏有效成分-靶点-通路网络，见图5。该网络25个三角形节点代表扶元和中膏的关键化合物，62个倒三角形代表了核心靶点，20个菱形代表重要通路，通过网络分析可知，槲皮素、AKT1、PI3K-Akt信号通路分别是扶元和中膏治疗FD的主要活性成分、靶点和信号通路。

3 分子对接验证

参照文献中的方法^［57］，若组合结合能<-5 kCal/mol，则认为具有较强的结合活性。如表3所示，扶元和中膏的核心成分槲皮素和山奈酚与功能性消化不良的核心靶点基因之间的关联性较强。采用PyMOL软件对药物与靶点进行可视化处理，见图6。

4 讨论与结论

本研究对扶元和中膏的各单味药改善功能性消化不良的作用进行综述，发现扶元和中膏中党参、麸炒白术、茯苓、黄芪、醋香附等药具有健脾和胃的功效，都有调节胃肠运动的药理作用。基于网络药理学和分子对接理论验证之后，黄芪、香附等药中的槲皮素、山奈酚是其改善功能性消化不良的活性成分。现代研究表明槲皮素对幽门螺旋杆菌感染相关的胃炎和细胞凋亡具有保护作用^［58］，且能减缓小鼠胃排空和小肠推进^［59］。山奈酚可能通过调节hedgehog信号通路，降低IL-6和IL-1ß水平，从而在FD的治疗中发挥作用^［60］。槲皮素、山奈酚属于黄酮类化合物，因此，我们推测黄酮类化合物可能是扶元和中膏发挥作用的主要物质基础，来改善胃肠道功能及减少炎症反应。

扶元和中膏治疗功能性消化不良的关键靶点为AKT1、TNF、IL-6、MAPK1、MAPK14等，AKT1是一种已知的癌基因，在大多数癌症中过度活跃，位于 PI3K-AKT信号通路中的重要调节分子，其调节许多过程，包括代谢，细胞存活，生长和血管生成^［61］。近年来研究发现凋亡与胃肠运动相关，胃肠道肌间神经丛中的Cajal间质细胞（ICC）直接影响胃肠道平滑肌的蠕动，直接影响胃肠动力的变化^［62］。本研究筛选出来的关键靶点有一些与炎症相关靶点如TNF、IL-6等，有研究表明胃肠功能障碍往往伴随着炎症反应，TNF-α和IL-6是导致胃肠功能障碍的主要炎症因子^［63］。MAPK是丝裂原活化蛋白激酶，在基因表达调控和细胞质功能活动中发挥关键作用。MAPK可以激活下游NF-κB，进而调控FD大鼠十二指肠低度炎症的发生^［64］。PI3K-Akt和MAPK信号通路与上述分析的核心靶点相对应，进一步证明上述靶点通过此信号通路发挥改善FD的作用。柴胡疏肝散可能通过P13K/PDK1/Akt信号通路减少胃Cajal间质细胞凋亡，有效改善胃肠功能^［65］。脾虚气滞证主方香砂六君子汤通过下调p-P38MAPK、p-ERK及下游p-NF-κBP65的水平调控十二指肠低度炎症，促炎因子IL-6含量下降，进而改善FD症状^［66］。

本研究通过论述扶元和中膏各单味改善功能性消化不良的作用，虽然发现各单味药具有改善FD的药效物质，但单味药的简单加和绝不等于复方功效，复方是通过多靶点，多成分发挥作用，因此，从网络药理学和分子对接角度阐释了扶元和中膏发挥改善功能性消化不良的作用及其机制。目前扶元和中膏各单味药从胃肠动力方面治疗功能性消化不良的研究较多，关于复方研究的文章较少，后续应当深入研究，从靶点和药效物质等层面阐明其作用机制，为进一步开发利用扶元和中膏提供参考。

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基金资助

甘肃省重点研发计划项目(20YF2FA019)

中央引导地方科技发展资金项目(22ZY1QA012)

甘肃中医药大学研究生创新创业基金资助项目(2022CX84)