基于“因瘀致毒，瘀毒致变”探讨心力衰竭合并利尿剂抵抗的辨治

Treatment of heart failure complicated with diuretic resistance based on the theory of toxins caused by blood stasis and lesions induced by blood stasis and toxins

摘要

心力衰竭合并利尿剂抵抗的发病属于“瘀毒致病”的范畴，其核心病机演变为“因瘀致毒，瘀毒致变”。中医药可通过抗炎、抗氧化、调节血管内皮功能等途径，发挥改善心力衰竭合并利尿剂抵抗的作用。基于瘀毒理论，结合现代医学研究，系统探讨瘀毒与水湿、气滞、阳虚等因素的交互作用及在疾病进展中的动态机制。瘀血痹阻心脉，日久化热生毒，毒瘀搏结，壅塞三焦，阻碍气血津液输布，致水液气化不利、水肿顽固难消则加重心力衰竭，致利尿剂抵抗。解毒活血是本病的治本之法，针对兼证的不同，提出了兼顾益气温阳、疏肝理气、健脾利水及虫类药通络解毒等的治法。强调了“化瘀解毒、扶正固本”的辨治原则，旨在通过调和气血、疏通经络、解毒利水改善心功能并提高利尿剂敏感性。

Abstract

Heart failure combined with diuretic resistance falls within the category of "diseases caused by blood stasis and toxins", and its core pathogenesis evolution features "toxins caused by blood stasis and lesions caused by blood stasis and toxins". Traditional Chinese medicine can play a role in improving heart failure complicated with diuretic resistance through anti-inflammation, antioxidant and vascular endothelial function regulation and other pathways. Based on the theory of blood stasis and toxins, combined with modern medical research, this paper systematically explores the interaction between blood stasis and toxins and factors such as water dampness, qi stagnation, and yang deficiency, as well as the dynamic pathogenesis in the progression of this disease. It states that blood stasis blocks the heart meridian, which over time transforms into heat and generates toxins. The toxins and blood stasis accumulate and block sanjiao, hindering the distribution of qi, blood and body fluids, which leads to a poor transformation of body fluids and persistent edema, thereby aggravating heart failure and causing a resistance to diuretics. While detoxification and promoting blood circulation count as the fundamental treatment methods for this disease, treatment methods are proposed in this paper that take into account benefiting qi and warming yang, dispersing the liver and regulating qi, strengthening the spleen and promoting diuresis, as well as using insect drugs to unblock meridians and detoxify based on different concurrent syndromes. This study underscores the therapeutic principle of "removing blood stasis and detoxifying, strengthening and consolidating the body's resistance", aiming to improve cardiac function and diuretic sensitivity by harmonizing qi and blood, unblocking meridians, detoxifying and promoting diuresis.

关键词

因瘀致毒 / 瘀毒致变 / 心力衰竭 / 利尿剂抵抗 / 活血解毒 / 疏肝理气 / 健脾利水

Key words

toxins caused by blood stasis / lesion induced by blood stasis and toxins / heart failure / diuretic resistance / promoting blood circulation and detoxication / dispersing the liver and regulating qi / invigorating the spleen for diuresis

心力衰竭是心血管疾病的终末阶段，由心力衰竭引起的心源性猝死是多数心血管疾病患者死亡的主要原因之一。近年来，我国心血管疾病的患病率不断升高，与心力衰竭相关的死亡率也不断增加，这给社会发展和人民生活造成了极大的负担^[1]。利尿剂是治疗心衰的一线药物，能够明显改善患者的体液潴留，缓解病情。但是，随着利尿剂的频繁使用，越来越多的患者对同类、同剂量的利尿剂敏感性降低，出现利尿剂使用效率降低的现象。由此，利尿剂抵抗的概念被提出和讨论。利尿剂抵抗被定义为：即使应用了足量的袢利尿剂，也不能充分增加液体和钠离子的排出，以缓解容量超负荷^[2]。利尿剂抵抗与急性心衰的不良结局密切相关，尽早发现并改善利尿剂抵抗对于提高心衰患者的远期预后大有裨益^[3]。目前，现代医学对于利尿剂抵抗的发病机制仍处于探索阶段，中医药在改善利尿剂抵抗方面具有一定的优势。导师吴敏传承创新陈可冀院士活血化瘀理论，根据心血管疾病的发病特点创新性地提出了“因瘀致毒，瘀毒致变”的理论，在治疗心力衰竭的临床应用中疗效显著。因此，本文总结导师临床经验，从“因瘀致毒，瘀毒致变”的角度探讨心力衰竭合并利尿剂抵抗的中医病因病机并提出相应的治法，以期为本病的治疗提供部分参考。

1 “瘀毒致变”的理论渊源

汉代许慎所著之《说文解字》将“瘀”定义为“积血也”，意为血液停聚。传统中医学理论对于瘀的论述颇为广泛，古代医家将瘀血论述为“干血”“留血”“蓄血”等。瘀血成因广泛，气虚不固可致瘀血，气郁气滞可致瘀血，痰湿内蕴、血行不畅可致瘀血，而外感六淫客于经脉亦可致瘀血。瘀血既是机体功能失调所形成的病理产物，又是阻滞经脉加重病情的病理因素。毒的定义由来已久，《金匮要略心典》将毒定义为“邪气蕴藉不解之谓”。由此提出了邪气久积则可化毒。毒邪致病力强，易损伤脏腑经络，耗伤脾肾之精，致瘀血加重、水饮内停。毒邪致病，壅塞经络，损伤脉道，阻碍气血运行，致瘀血加重。毒邪壅盛，充斥三焦，若毒瘀结聚心肺，则暴上气喘满，心衰加重，若毒瘀蕴藉脾胃，则心下痞满，运化失调，痰湿内生，若毒瘀搏结肾与膀胱，则水液气化不利，水饮内停，周身浮肿。瘀血久积则化热生毒，毒邪致病则加重血瘀，最终瘀毒合邪，乖戾迅猛，病变进展迅速。现代研究^[4]指出，瘀毒互结实质与血管内皮损伤、炎症反应、氧化应激和心肌纤维化等机制密切相关，炎症因子（如肿瘤坏死因子-α、白介素-6）的异常分泌符合中医“毒邪致病”的特点，炎症反应引起的线粒体损伤等则与“瘀毒致变”高度契合。

2 “因瘀致毒，瘀毒致变”是心力衰竭合并利尿剂抵抗发病的关键

2.1 “因瘀致毒，瘀毒致变”诱发心力衰竭

中医经典古籍中尚无心力衰竭、利尿剂抵抗等病名，《灵枢·天年》中有：“心气始衰，苦忧悲”等涉及心气衰弱病机的描述。张仲景在《金匮要略》中提出：“心水者，其身重而少气，不得卧，烦而燥”，则进一步描述了心力衰竭的临床表现。根据症状表现，现代医家多将心力衰竭归属于“心水”病的范畴^[5]。张仲景认为，瘀血致病与心力衰竭的发生紧密相关，并在《金匮要略》中提出：“血不利则为水”的理论，从而揭示了血瘀与水饮之间的联系。“血不利”即为瘀血，血行不畅，瘀血阻滞脉络，气血津液转输不利，水液停留发为水肿。正如《素问·逆调论》所载：“夫不得卧，卧则喘者，是水气之客也”。瘀血凝滞脉络，日久化热生毒，毒邪致病迅猛，病情变化迅速，水气客于心胸，则喘促加重。究其原因，实为瘀血久积，瘀久化毒，毒邪滞于经脉，进一步加重血瘀，日久瘀毒搏结，血行不利，水肿加剧，致心衰快速进展。此时，经脉内外，瘀血凝滞，毒邪充斥，瘀毒搏结则致气血运行失调，肾失所养，膀胱气化不利，津液输布失常，水液泛滥，但邪无所出，最终表现为心力衰竭合并利尿剂抵抗。

2.2 “因瘀致毒，瘀毒致变”加重水饮内停

《医碥·肿胀》有言：“有先病水肿而血随败者，有先病血结而水随蓄者”。水液致病可阻碍气血运行，瘀血致病亦可加重蓄水。唐容川在《血证论》中指出：“水病则累血，血病则累气”。此时，瘀血留滞经脉，毒邪随之结聚于内，气血津液转输不利，水液泛滥，水肿加重。尤在泾在《金匮要略心典》中指出：“血分者，谓虽病于水，而实于血也”。论述了瘀血为病和水饮的关系，即水液为病，实责之于血分。若瘀血阻滞脉络，致水液输布失调，水液积聚，最终会形成水肿^[6]。瘀久化毒，毒瘀搏结，痹阻经脉，下焦肾与膀胱失养，水液气化失调，加重水肿。瘀血痹阻日久，化热生毒，毒邪致变，病情进展，反加重血瘀，此时瘀、毒、水湿三者搏结，经脉阻滞加重，气血运行不畅，水饮气化不利，水湿泛滥。正如《素问·水热穴论》指出：“故水病下为跗肿大腹，上为喘呼，不得卧者，标本俱病。”提示瘀、毒、水三邪搏结于上焦心肺，则见喘呼短气，不得平卧。瘀、毒、水三邪搏结于下焦肾与膀胱则见跗肿，瘀、毒、水三邪搏结于中焦脾胃，则见腹肿等大腹之象。究其病机，实为瘀、毒、水三邪胶结脏腑经脉，五脏六腑失于濡养，肺脾不得转运和输布津液，肾与膀胱气化失司致水湿不得外出，水湿郁积于内，与瘀血相合，瘀久致变，化生毒邪，致机体对利尿剂敏感性下降，从而出现水肿加剧，表现为利尿剂抵抗和慢性心力衰竭的进展。

3 从“因瘀致毒，瘀毒致变”论治心力衰竭合并利尿剂抵抗

3.1 阳虚血瘀，虚瘀化毒——益气温阳，活血解毒

《黄帝内经·素问》云：“心气虚衰，可见喘息持续不已”。提示了心力衰竭出现喘息不已的病因责之于心阳虚衰。阳气虚衰是瘀血形成的主要原因之一。王清任在《医林改错》中指出：“元气既虚，不能达于血管，血管无气，必停留为瘀”。阳气虚衰，推动温煦失调，气血运行失常，血液停留为瘀。阳虚寒凝，虚寒阻滞经脉，气血运行失调亦致血瘀。瘀血内生，痹阻心脉，瘀久化热生毒，毒邪致病，则加重血瘀，毒瘀搏结心脉，致心衰病情快速进展。另外，肺脾肾阳气虚衰，功能失司，津液运化失调，致水饮内停，阻碍血行，化为瘀血。瘀水壅滞，日久化生瘀毒，瘀、毒、水三邪搏结心肾，则致心血痹阻，肾水不利，由此出现心力衰竭加重并伴有利尿剂抵抗。肾为先天之本，心主血脉，心阳虚则心脉生寒，血脉凝滞，心阳不足，日久则见肾阳虚衰，肾失所主，可见水液气化不利，水饮内停，发为水肿^[7]。阳虚日久，痰浊水饮阻碍血行，气血留滞为瘀，瘀久化毒，毒瘀搏结。正如《金匮要略·水气病脉证并治》指出：“少阴脉紧而沉，紧则为痛，沉则为水，小便即难。”此“小便即难”，当属于利尿剂抵抗的表现。水饮泛滥夹杂瘀血痹阻心脉，虚瘀化毒，毒瘀搏结心肾，则心衰加重，毒、瘀、水搏结则出现利尿剂抵抗。

本证的发病以阳气虚衰，水、瘀、毒互结为关键病机，在治疗上当注重温补心肾，化瘀解毒兼以利水。正如王肯堂在《证治准绳》中指出：“若心气不足，肾水凌之，逆上而停心者，必折逆气，泻其木，补其阳。”心气不足，水饮上犯停心致喘促咳唾。遣方用药以温阳活血，解毒利水为治则，临床多选用真武汤加用丹参、黄柏等解毒活血中药为主。该方中取附子补火助阳之功效，白术、茯苓健脾化湿利水，生姜温通阳气兼散水气，黄柏配丹参以解毒活血^[8]。基础研究^[9]发现，肿瘤坏死因子、白介素和多种蛋白酶等是真武汤治疗心力衰竭的重要靶点，真武汤的主要成分能够通过抗炎、抗氧化应激和调控细胞凋亡等途径产生抗心力衰竭的作用。临床研究^[10]发现，温阳活血、解毒利水的中药汤剂能够改善阳虚血瘀型慢性心力衰竭患者的临床症状、心功能和生活质量。

3.2 气滞血瘀，瘀久化毒——疏肝理气，活血解毒

心力衰竭合并利尿剂抵抗属本虚标实之证，气滞血瘀是其主要病机^[11]。《灵枢·邪客》云：“心者，五脏六腑之大主也，精神之所舍也”。《灵枢·邪气藏腑病形篇》云：“忧愁恐惧则伤心”。心系疾病与情志病关联紧密，相互影响。正如明代医家王纶在《明医杂著》中有言：“肝气通则心气和，肝气滞则心气乏，治心病先求于肝，清其源也”。肝心两脏，母子相生，经络相连，在生理上相互联系，病理上相互影响^[12]。肝气郁结，母病及子，则出现心血瘀滞，心脉痹阻，肝火与瘀血相合则化生瘀毒，致毒瘀搏结。若心血瘀滞，心气虚衰于前，则子病及母，致肝气郁滞，阻碍气血运行，致肝火与瘀血相合，致瘀热化毒，毒瘀搏结。素体肝郁气滞者，若出现心力衰竭则最易演变成瘀、毒、水邪胶结不解。此证以气机郁滞为肇始，气郁致三焦壅塞，水液通调失常，从而表现为水肿。气滞血瘀与气郁水停相合，毒、瘀、水三邪搏结三焦，心脉受阻，心气受抑，则加重心力衰竭和水液代谢失常，从而表现为心力衰竭合并利尿剂抵抗。

《景岳全书·水肿论治》中有言：“凡治肿者，必先治水；治水者，必先治气”。气与水相互影响，气的运行失调会引起水饮停滞加重水肿，反之亦会阻滞气机而加重水饮^[13]。有研究^[14]认为，肝郁气滞常见于心力衰竭初期，其病理机制则与交感神经系统兴奋和RAAS系统激活相关。因此，心力衰竭合并水肿的治疗中，梳理气机是首要前提，在活血解毒的同时应当兼顾通调水道。遣方用药中当以疏肝理气，解毒活血为主要治则，并辅以化湿利水之品。牛新萍等^[15]在临床中论治心衰时，常遵循疏肝解郁，活血解毒之法，方中选用柴胡、郁金疏肝解郁，桃仁、红花、川芎活血解毒，茯苓、白术健脾利水，并且临床研究结果表明，该组方能够显著改善慢性心力衰竭患者的心功能和抑郁程度。

3.3 脾虚痰瘀，毒瘀内生——健脾利水，活血解毒

《诸病源候论》指出：“诸痰者，此由血脉壅塞，饮水结聚而不消散，故成痰也。”心衰之病位在心，与脾关系密切。心脾两脏，母子相生，经络相连，气血互济，在生理上相互联系，病理上相互影响，心脾同调是论治心衰的关键治则^[16]。一者，脾虚失于运化，则气血生化乏源，气血亏虚，心失所养，发为心衰；二者，脾虚致心气亏虚，气虚无以帅血运行，致瘀血内生，心脉痹阻，发为心衰；三者，脾虚则痰湿内生，痰湿阻滞，气机失调，气血运行不畅，瘀血内生，痰瘀互结，痹阻心脉，则发为心衰。心衰日久，痰瘀蕴而化火，瘀热相结化生毒邪，瘀毒搏结，则促进疾病进展。瘀毒致病，心衰加重，痰湿与瘀毒相合，则出现心衰水肿加重并伴有利尿剂抵抗。《黄帝内经·素问》言：“诸湿肿满，皆属于脾”，脾脏能通过心肺将一身之津液输布全身。饮食入胃，脾胃运化其为津液，若脾胃失于运化则痰饮、水湿内生。脾胃亏虚，则水谷不化，精微不布，痰饮、瘀血内生，日久热郁毒蕴，瘀、毒、水互结，致水肿加重^[17]。脾虚是心衰和痰湿类疾病发病的关键环节，脾主肌肉影响心肌收缩，脾失健运则发心水。因此，健脾益气，活血利水是治疗心力衰竭合并水液泛滥的重要治法^[18]。

此证的临床治疗中，当以健补脾胃为要，方以当归芍药散合丹参、苦参等加减治疗。动物实验研究^[19]发现，当归芍药散能够减轻心力衰竭大鼠的心肌损伤，改善心衰大鼠的心功能和水液代谢障碍。丹参是活血化瘀之要药。现代研究^[20]发现，丹参的活性成分能通过改善心肌纤维化、延缓心脏重构以及抗炎和抗氧化应激等途径发挥防治心衰的作用。苦参能够改善慢性心力衰竭患者的心功能和射血分数，并能够改善心力衰竭小鼠的线粒体损伤减轻其心肌细胞的凋亡，从而发挥抗心力衰竭的作用^[21]。

3.4 瘀毒胶结——通络解毒

《医林改错》有言:“元气既虚必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀。”叶天士在《临证指南医案》也中指出：“络乃聚血之所，久病必瘀闭”。《医原》言：“夫人周身经络，皆根于心”。心衰病久，必致周身络脉瘀闭，瘀毒蕴络。血不利则为水，络脉瘀闭，气血运行不畅，则表现为水液泛滥，跗肿难消。瘀、毒、水互结，则水湿顽固难消，并进一步损伤心络，加重心衰的发病。叶天士认为：“久病邪正混处其间，草木不能见效，当以虫蚁疏通逐邪”。虫类药性善走窜，具有疏经通络、破瘀解毒的功效，长于治疗瘀毒互结之证候^[22]。因此，对于瘀毒久蕴，瘀水互结之心衰，可利用虫类药通络解毒的特性以疏通经络，化瘀利水^[23]。土鳖虫是活血化瘀的关键药物，能够改善血液流变学，具有抗凝和抑制血栓形成的作用，被广泛应用于心血管疾病中^[24]。研究^[25]指出，土鳖虫蛋白具有极强的纤溶活性，有效成分土鳖虫活性肽DP17能够有效改善血液黏度和血液的瘀滞状态。慢性心力衰竭主要引起微血管内皮受损，地龙蛋白具有抗凝和抑制血栓形成的作用，能够抑制血管紧张素转换酶的活性，发挥降压和改善血管内皮损伤的作用^[26-27]。

4 小结

心力衰竭的核心病机属本虚标实，瘀毒互结是其重要的标实因素，在疾病演进中呈现动态交互作用。瘀血内阻导致心失所养，毒邪内生则进一步损伤心体，二者互为因果形成恶性病理循环。《血证论》言：“血病不离乎水，水病不离乎血。”心力衰竭的发病与瘀毒互结紧密相关，瘀血痹阻诱发心衰，毒瘀搏结致心衰加重。若瘀毒搏结肾与膀胱，水液气化不利，则水肿加剧；若瘀毒痹阻三焦，水道通调不利，则水液泛滥。因此，在辨治瘀血上应把握“凡调血，必先治水，治水即以治血，治血即以治水”的准则。在治疗上当遵循“化瘀解毒、扶正固本”的原则，临床上应根据证候演变灵活化裁，重视阳虚血瘀、气滞血瘀、脾虚痰瘀和瘀毒久蕴的不同。

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基金资助

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