基于“肠道菌群-免疫轴”探讨从脾论治自身免疫性甲状腺炎

Treatment of autoimmune thyroiditis from the perspective of "gut microbiota-immunity axis" based on the spleen theory

摘要

自身免疫性甲状腺炎是内分泌系统的常见疾病，发病率逐年升高，且伴随症状严重影响了患者及其家属的生活质量。研究发现，肠道菌群与“脾”关系密切，肠道菌群的平衡与脾主运化功能正常与否存在一定的联系。紊乱的肠道菌群作为一种危险因素，可以通过其代谢产物和免疫机制直接或间接地导致自身免疫性甲状腺炎。“脾”对自身免疫性甲状腺炎、肠道菌群以及免疫反应存在一定调节作用。故本文基于“肠道菌群-免疫轴”探讨从脾论治自身免疫性甲状腺炎。补气健脾法可以通过改善肠道菌群紊乱，降低免疫炎性反应，治疗自身免疫性甲状腺炎。

Abstract

Autoimmune thyroiditis is a common disease of the endocrine system, with its incidence rate increasing year by year, and its accompanying symptoms seriously affecting the quality of life of patients and their families. It has been found that the gut microbiota has a close relationship with the spleen, and the balance of the gut microbiota is related to the normalization of the spleen's function. Disordered gut microbiota as a risk factor can directly or indirectly cause autoimmune thyroiditis through its metabolites and immune mechanism. The spleen plays a regulatory role in autoimmune thyroiditis, gut microbiota and immune response. Therefore, this article discusses the treatment of autoimmune thyroiditis from the perspective of "gut microbiota-immunity axis" based on the spleen theory. It is argued that the method of tonifying qi and strengthening the spleen can improve the disorder of gut microbiota, reduce the immune-inflammatory reaction, and treat autoimmune thyroiditis.

关键词

自身免疫性甲状腺炎 / 肠道菌群 / 免疫 / 从脾论治

Key words

autoimmune thyroiditis / gut microbiota / immunity / spleen-based treatment

自身免疫性甲状腺炎（autoimmune thyroiditis，AIT）是内分泌系统的常见疾病，以甲状腺自身抗体水平升高、甲状腺淋巴细胞浸润和滤泡结构破坏为主要特征。近年来我国AIT的发病率呈逐渐上升趋势，调查显示我国AIT的患病率为14.19%，严重影响居民的生活质量^[1]。AIT的发生与遗传、环境、免疫失衡等诸多因素有关，但具体机制尚不明确。肠道菌群紊乱作为该病的重要危险因素，可以通过其代谢产物影响机体对抗原的耐受性，破坏免疫平衡^[2]，通过调节肠道菌群来干预AIT引发学者重视^[3]。中医学认为：“脾为后天之本，气血生化之源”，“四季脾旺不受邪”，脾与肠道菌群功能相似，均涉及物质代谢、免疫调节等方面。中医药治疗AIT具有较好的临床疗效^[4]，本文基于“肠道菌群-免疫轴”，探讨从脾论治AIT，为治疗AIT提供新思路。

1 肠道菌群对免疫系统的作用

1.1 肠道菌群影响免疫系统的发育

肠道菌群与肠道免疫系统的发育息息相关，典型的早期肠道菌群包括乳酸杆菌、双歧杆菌等，乳酸杆菌参与调节肠上皮细胞的增殖分化与紧密连接，促进肠道功能成熟^[5]；双歧杆菌的代谢产物通过影响肠道免疫细胞炎症因子的表达，激活芳香烃受体（AhR）/核因子E2相关因子2（Nrf2）信号通路，保护肠上皮细胞^[6]。

肠道菌群诱导肠黏膜淋巴组织成熟、刺激免疫细胞上受体表达，在先天和适应性免疫系统的发育、成熟和功能调节中起关键作用。肠道菌群参与肠道黏液层的形成，黏液层对病原体形成了强大的屏障，抵御病原体的入侵。与无菌动物相比，常规动物的黏液层更厚，充分说明了肠道菌群参与黏液层的形成，对免疫系统的成熟具有促进作用^[7]。肠道菌群紊乱会导致免疫系统不同程度的损伤。胃肠道是微生物与宿主免疫系统相互作用的主要场所^[8]，与常规动物相比，无菌动物肠腔内免疫球蛋白A（IgA）浓度更低，肠道相关淋巴组织发育不成熟，具有严重的免疫缺陷，对感染的易感性更高^[9]。

1.2 肠道菌群及其代谢产物参与免疫调节

肠道菌群可以通过诱导T细胞向特定亚群分化，维持免疫系统稳态。IVANON I I等^[10]研究发现，Th17细胞缺陷的小鼠中分段丝状菌明显低于Th17细胞大量存在的小鼠，分段丝状菌可通过降低肠道抗原呈递细胞和上皮细胞的自噬水平提高IL-1β表达，促进Th17细胞分化^[11]。ATARASHI K等^[12-13]发现，在无菌小鼠结肠中定植梭状芽孢杆菌，结肠中Treg细胞数量增加；健康人体生长的梭状芽孢杆菌可诱导结肠中原始CD4⁺ T细胞向Treg细胞分化，使Treg细胞数量增加。

肠道菌群代谢产物短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）可通过调节肠上皮细胞及肠黏膜组织内不同免疫细胞的功能，参与肠黏膜免疫应答过程。首先，SCAFs为肠上皮细胞提供能量，加强肠上皮紧密连接，调节相关基因表达影响肠黏膜屏障与防御功能^[14]。其次，SCFAs调节免疫细胞的功能，参与免疫应答调节。SCFAs（丁酸盐为主）可降低单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的表达和血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）的释放，从而参与调节巨噬细胞向肠道的募集与迁移^[15-17]。最后，SCFAs可调控T细胞的分化，参与特异性细胞免疫。研究^[18]发现，SCFAs刺激胸腺分泌Treg细胞，且SCFAs的浓度与正常小鼠外周血中Treg细胞数量成正比。

2 “肠道菌群-免疫轴”失衡与AIT的相关性

近年来，“肠道菌群-免疫轴”逐渐引起学者们的关注，“肠道菌群-免疫轴”失衡与AIT密切相关，相关研究表明，肠道菌群主要通过调节Th17/Treg细胞平衡、影响肠道通透性、改变菌群结构、控制维生素D的摄取等四个方面介导免疫炎性反应参与AIT的发生发展。

Th17/Treg细胞失衡与AIT的严重程度密切相关，AIT小鼠中存在Th17/Treg细胞失衡，且Th17表达明显升高，Treg的表达明显下降^[19]。Th17为免疫促进细胞，通过分泌IL-17、IL-21、TNF-ɑ等细胞因子介导炎症反应，与机体TPO-Ab、TG-Ab抗体水平紧密相关。Treg为免疫抑制细胞，通过分泌IL-10、TGF-β因子参与了机体免疫应答调控与免疫耐受建立，从而有效预防过度的炎症反应和自身免疫。两者彼此制约，共同维持机体内环境稳定。肠道菌群可调节Th17/Treg细胞平衡^[20]，如分段丝状菌可促进Th17细胞分化，梭状芽孢杆菌可促进Treg细胞分化^[11-12]。研究^[21]发现，给予小鼠益生菌后，小鼠体内的Treg细胞表达增多，可明显改善小鼠肠道炎症程度。故肠道菌群紊乱可通过影响Th17/Treg细胞失衡参与AIT的发病过程。

肠道菌群失调会破坏肠上皮细胞的结构致使肠道屏障受损，导致肠道通透性增加，此时菌群发生移位，有害性的细菌进入血液循环后，循环中的抗体与细菌抗原特异性结合引发炎症反应。研究^[22-23]发现某些特定细菌例如奇异杆菌的移位会增强甲状腺炎症小体的异常激活，刺激下游炎症因子IL-1β的释放，并通过循环损伤甲状腺组织，进而导致AIT的发生。

肠道菌群失调时，有益菌群与致病菌群的比例失衡，肠道菌群的结构、数量和比例发生变化，致病菌及其代谢产物产生的内毒素与内毒素结合蛋白结合激活Toll样受体，促进免疫炎性反应。此过程会激活NF-κB信号通路，导致炎性因子如TNF⁃α、IL-6和IL-1β的释放，诱发免疫损伤与局部炎症反应，助长AIT的发展，并对疾病预后产生影响。研究^[24]指出，NF⁃κB信号通路是引发自身免疫性甲状腺炎的重要途径之一，该途径与TNF-ɑ形成正反馈环，导致NF⁃κB通路持续激活，从而促进炎症细胞增殖并浸润至甲状腺组织。

此外，维生素D缺乏与AIT的发生发展密不可分。维生素D作为膳食维生素在小肠被吸收，在先天和适应性免疫系统中发挥免疫调节作用，促进免疫耐受。当肠道菌群紊乱时，肠道功能受损，机体对维生素D的摄取受到阻碍，可引发维生素D缺乏。维生素D缺乏引起大量免疫细胞增殖分化致大量免疫球蛋白释放，最终对甲状腺细胞造成损害，进而诱发AIT。研究^[25-26]结果表明，当血清中1,25-（OH）₂D₃水平每增加5 nmol/L时，AIT风险将降低。AIT的个体血清1,25-（OH）₂D₃水平明显低于正常人，且1,25-（OH）₂D₃的缺乏程度与AIT持续时间和甲状腺抗体水平密切相关。这提示肠道菌群紊乱可通过影响维生素D的摄取，引起免疫失衡，最终导致AIT。

3 脾与“肠道菌群-免疫轴”的相关性

3.1 脾与肠道菌群的关系

中医藏象学说认为“脾”并不仅是西医形脏的功能，而是一系列具有相似功能的器官集合体，是一个完整的功能系统，中医“脾”的功能包含了肠道菌群的功能。

肠道菌群协助“脾主运化”参与机体的消化系统。《医述》记载“饮食入胃，有气有质……得脾气一吸，则胃气有助，食物之精气得以尽留，至其有质无气，乃纵之使去，幽门开而糟粕弃矣。”人体营养物质的消化吸收代谢皆归于脾土，脾为后天之本，运化水谷精微充养五脏六腑、四肢百骸。肠道菌群定植于肠道，参与机体营养物质的消化吸收代谢，协助“脾主运化”参与机体的消化系统。

肠道菌群协助“脾为之卫”参与机体的免疫系统。《灵枢·五癃津液别》提到“脾为之卫”，卫气生于水谷，源于脾胃，性属剽悍滑疾，游走透窜。肠道是人体最大的免疫器官，其主要通过肠道黏膜免疫系统参与机体的免疫应答。二者启动时间早、反应迅速的特点高度相似。《灵枢·本藏》记载：“卫气者，所以温分肉，充皮肤，肥腠理，司开合者也。”卫气的生成有赖于脾的滋养，调理肌表腠理的开合，抵御六淫邪气，同时脾旺则正气充，筋骨肌肉因水谷精微的滋养而充实强盛，腠理紧密，使脏腑免受邪气侵扰。生理状态下，肠道菌群通过直接或间接机制抑制或杀死病原体，防止病原体扩张，同时肠道菌群改善肠道吸收、增强肠上皮屏障、刺激免疫功能、参与免疫应答等，协助“脾为之卫”参与机体的免疫系统。

在病理变化方面，饮食不节可致脾胃功能失调，进而使五脏功能失衡，伴随腹泻、便秘、免疫力低下等一系列症状^[27]；现代医学表明，饮食失宜可致肠道菌群失衡，肠道屏障受损，机体防御能力下降^[28]。这表明中医脾失运化与现代医学中肠道菌群紊乱在病理变化上具有高度一致性。相关研究发现在脾虚模型中，肠道菌群的物种丰度与数量皆发生变化，尤以双歧杆菌与乳酸杆菌的数值下降最为显著，佐证了二者的相关性^[29]。

3.2 脾与免疫的关系

中医“脾”不仅为免疫系统的发育成熟奠定了物质基础，同时卫气与免疫系统共同发挥免疫防御功能。《黄帝内经·灵枢篇》记载：“脾坚则脏安难伤，脾脆则善病消瘅而易伤也。”脾胃运化功能正常，气血生化有源，五脏得以充养不为病。卫气调控皮毛腠理的开合，在外抵御六淫邪气侵袭人体，在内可与邪气搏结。免疫是人体的一种生理功能，中医卫气功能与现代免疫系统共同发挥免疫防御功能，同时免疫系统功能的完善有赖于营养物质的支持，脾化生之气血为后天免疫系统的发育与成熟奠定了物质基础。

卫气与免疫系统共同维护机体内环境稳态。肌肉之所以能温，水谷之所以能化者，均有赖于卫气之功，脏腑肌表的生理活动离不开卫气的温煦功能，内至脏腑，外达肌肉皮毛受卫气温养，卫气充足，温养机体，则可维持人体体温的相对恒定。现代医学认为，血液系统是免疫力的主要来源，与免疫相关的细胞均可追溯于血液系统。血浆和组织液作为免疫细胞的生存环境，在维持机体内环境的稳定和体温恒定方面起着重要作用，与卫气的温煦、司汗液开合功能密切相关。

在病理变化方面，脾虚证患者机体免疫功能异常，表现为免疫平衡失调、免疫细胞数量减少、免疫器官受损、细胞因子分泌紊乱。研究^[30]发现，脾虚证患者普遍有非特异性免疫功能异常，细胞免疫功能降低，调节机制紊乱，体液免疫也受到不同程度的影响，常见的有溶酶体活性降低，白细胞吞噬功能下降，淋巴细胞减少及活性降低，中枢和周围免疫器官萎缩。脾虚导致机体损伤与“百病皆由脾胃衰而生”两相呼应。

4 基于“肠道菌群-免疫轴”从脾论治AIT

AIT在中医学中属于“瘿病”“虚劳”范畴，与饮食、情志、水土及体质等因素密切相关。王英娜等^[31]认为，脾气不足是AIT发病的基础与前提。AIT的发生与人体正气密切相关，正如《素问·刺法论》记载：“正气存内，邪不可干。”中医学认为“脾”具有预防疾病与抵御外邪的功能，正如《金匮要略》记载：“四季脾旺不受邪。”现代医学认为，脾脏为免疫器官，与自身免疫性疾病紧密相关。脾气虚弱则正不敌邪，机体免疫功能失常，气血生化乏源，水谷精微不化，水液代谢失常，肠道菌群对肠道免疫系统的发育至关重要，易凝结成痰，血行不畅，瘀血内生，最终导致痰、瘀互结于甲状腺，形成本虚标实之证。

脾为后天之本，气血生化之源，是维持机体正常生活的基础，脾的功能对于维持肠道菌群稳态与免疫系统功能完备至关重要，故立足于“脾”，调节肠道菌群，恢复机体免疫平衡，是防治AIT的关键。补气健脾中药可通过调节肠道内优势菌群与致病菌群的比例，恢复菌群平衡，进而改善肠道通透性、修复肠黏膜屏障损伤，有效地调节机体免疫反应^[32]，防止AIT发生发展^[33]。研究^[19，34]表明，补中益气汤可改善肠道免疫代谢功能，维护肠道菌群的稳态，并调节Th17/Treg细胞水平，改善甲状腺自身免疫功能，降低甲状腺抗体水平，减轻甲状腺组织淋巴细胞的浸润，治疗AIT。益气化痰活血方可以调节肠道菌群的结构与组成，减少促炎因子的释放，降低甲状腺自身抗体水平，减轻甲状腺淋巴细胞浸润程度^[35-36]。人参皂苷、党参多糖等具有补气健脾功效的单味中药可调节肠道菌群比例使优势菌群生长，改善肠道通透性，修复肠黏膜屏障，恢复Th17/Treg平衡，减少促炎因子释放，对治疗AIT有良好的治疗效果^[37]。白芍总苷可通过调节肠道菌群有益菌与致病菌的比例，修复肠黏膜屏障损伤，减少炎性因子表达，降低TG-Ab、TPO-Ab水平，减轻甲状腺滤泡损伤来治疗AIT^[38]。

5 小结

“肠道菌群-免疫轴”失衡是影响AIT的重要因素，肠道菌群及其代谢产物介导的免疫系统稳态失衡可加重甲状腺滤泡细胞的损伤，但其准确机制尚未被阐明。中医藏象学说认为“脾”的功能内涵与现代医学肠道菌群及免疫系统的功能高度契合，“脾”对维持肠道菌群与免疫系统的生理功能具有重要意义。因此，笔者认为从脾论治可通过纠正肠道菌群失衡，降低免疫炎性反应，减轻甲状腺滤泡细胞的损伤，达到治疗AIT的目的。

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基金资助

国家自然科学基金青年项目(82104805)

辽宁省科技计划联合计划项目(2023-MSLH-177)

辽宁省科技计划联合计划项目(2023-MSLH-197)

辽宁省教育厅面上项目(LJKZ0881)

辽宁省教育厅高校基本科研项目储备项目(2024-JYTCB-067)